肿瘤免疫微环境与放射治疗
免疫微环境与肿瘤免疫治疗
免疫微环境与肿瘤免疫治疗随着科技的发展，肿瘤免疫治疗已经成为了一种非常重要的治疗肿瘤的方式。
而免疫微环境是肿瘤免疫治疗的一个非常重要的方面。
本文将会详细介绍免疫微环境与肿瘤免疫治疗的关系。
什么是免疫微环境？免疫微环境是指在机体内免疫细胞与肿瘤细胞、细胞外基质和血管内皮细胞之间相互作用的生态系统。
这个生态系统能够影响肿瘤的生长、转移和治疗效应。
目前关于免疫微环境的研究主要集中在细胞因子、化学物质、细胞外基质、免疫抑制因子等方面。
这些因素能够影响肿瘤细胞的生存、增殖和转移，同时也能够影响宿主的免疫应答。
肿瘤微环境对肿瘤免疫细胞的影响在肿瘤微环境中，免疫细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等。
这些细胞能够通过特定的受体与肿瘤细胞相互作用，并释放细胞因子来攻击和杀死肿瘤细胞。
然而，肿瘤细胞也能够通过一些机制来逃避免疫细胞的攻击，例如：1.肿瘤细胞通过表达免疫抑制因子来抑制免疫细胞的活性，例如PD-1和CTLA-4。
2.肿瘤细胞可以通过造成抗原表达水平的下降、抗原逃避变异、表面标志物变化、调节免疫效应等机制来逃避免疫细胞的攻击。
3.肿瘤细胞也可以通过改变免疫微环境来抑制免疫细胞的活性，例如在肿瘤微环境中，大量的免疫抑制细胞和免疫抑制因子被释放，从而抑制了免疫细胞的活性。
对于这些逃避机制，肿瘤免疫治疗的目的就是通过调节免疫微环境，恢复免疫系统的活性，从而增加治疗的效果。
肿瘤免疫治疗与免疫微环境的关系肿瘤免疫治疗是一种新兴的癌症治疗方式，通过激活肿瘤免疫应答系统来杀死肿瘤细胞。
但是，由于肿瘤细胞的逃避机制和免疫微环境的影响，很多患者并不能够从肿瘤免疫治疗中获得最大的治疗效果。
为了解决这个问题，一些新型的肿瘤免疫治疗方案也出现了。
这些方案主要包括免疫检查点抑制剂、T细胞工程疗法、癌症疫苗等。
这些治疗方法主要通过调节肿瘤免疫微环境，促进免疫系统的活性，并增强肿瘤细胞的抗击能力。
例如，免疫检查点抑制剂能够通过抑制PD-1和CTLA-4等免疫抑制因子的表达，从而恢复免疫系统的活性。
放疗对肿瘤微环境的重塑及增强免疫治疗疗效机制的研究进展
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2021.20.0836放疗对肿瘤微环境的重塑及增强免疫治疗疗效机制的研究进展张强1，吴邵雅2，张靖3New Insight on Tumor Microenvironment Remodelling and Augmented Therapeutic Efficacy of Immunotherapy by Radiotherapy ZHANG Qiang 1, WU Shaoya 2, ZHANG Jing 31. Department of Radiation Oncology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, USA;2. College of Life Science and Technology of Huazhong Agricultural University, Wuhan 430070, China;3. Department of 1st Thoracic Medical Oncology, Hubei Cancer Hospital, Wuhan 430079, China收稿日期：2020-07-17；修回日期：2020-10-08作者单位：1. 48109 安娜堡，美国密歇根大学放射肿瘤科；2. 430070 武汉，华中农业大学生命科学技术学院； 3. 430079 武汉，湖北省肿瘤医院胸内一科作者简介：张强（1980-），男，博士，研究助理教授，主要从事肿瘤放疗中DNA 损伤修复的分子机制研究·专家论坛·Abstract: Immune checkpoint inhibitors (ICIs)-based tumor immunotherapy has changed the traditional cancer treatment. However, ICI treatment benefits small percentage of patients in most types of cancer (10%-30%), and is basically ineffective in some cancers (such as pancreatic cancer and glioma). Combining ICIs with existing and potential therapies to overcome tumor innate and acquired resistance is of great significance for improving the treatment efficacy, increasing the durability of the therapeutic effect and prolonging patients’ survival. Radiotherapy can not only kill tumor cells, but also cause the release of pro-inflammatory molecules and immune cell infiltration in tumors. In addition, radiotherapy can induce micronuclei in tumor cells, thereby activating cytosolic DNA/RNA sensors, the most important of which is the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-STING pathway. Radiotherapy can also regulate immune surveillance through the expression of tumor neoantigens. In this review, we will discuss in depth the immunomodulatory effect of radiotherapy on the tumor microenvironment and its combination with ICI as a potential cancer treatment, and focus on the effects of radiotherapy on non-tumor cells in the tumor microenvironment, including dendritic cells, T cell infiltration, as well as myeloid-derived suppressor cells. Key words: Radiotherapy; Tumor microenvironment; ImmunotherapyCompeting interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要：以免疫检查点抑制剂（ICIs ）为主的免疫治疗改变了传统癌症治疗手段，但对于大多数类型的癌症，ICIs 治疗受益十分有限（10%~30%），并且在某些癌症类型中基本无效（如胰腺癌、脑胶质瘤）。
肿瘤微环境与肿瘤免疫治疗的研究进展
肿瘤微环境与肿瘤免疫治疗的研究进展研究目标：肿瘤微环境与肿瘤免疫治疗的研究进展引言：近年来，肿瘤微环境和肿瘤免疫治疗已成为肿瘤研究的热门话题。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞生长和发展所在的特殊微环境，包括肿瘤细胞周围的细胞、血管、细胞外基质等组成部分。
肿瘤微环境中存在着复杂的细胞和信号网络，对肿瘤生长、转移和耐药等起着重要作用。
肿瘤免疫治疗是通过激活患者体内的免疫系统来攻击和抑制肿瘤细胞的生长。
这种治疗方法已经在临床上取得了一定的成功，但仍面临许多挑战和限制。
深入研究肿瘤微环境和免疫治疗的相互作用，寻找新的治疗靶点和方法，对于提高肿瘤免疫治疗的效果具有重要意义。
为了达到上述研究目标，我们制定了以下的研究方案。
一、研究方法：1. 文献调查和回顾：通过系统搜索相关的文献和回顾现有研究成果，了解肿瘤微环境和肿瘤免疫治疗的最新进展和现状。
2. 组织标本采集：收集肿瘤和正常组织标本，并进行蛋白质和基因的提取。
3. 免疫组化和免疫荧光染色：使用合适的抗体标记肿瘤标本中的免疫细胞和相关信号分子，观察肿瘤微环境中免疫细胞的类型和分布。
4. 转录组测序：使用高通量测序技术，测定肿瘤组织中的基因表达水平，并进行差异基因的分析。
5. 细胞实验：通过体外细胞培养，模拟体内肿瘤微环境，研究肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用。
二、实验设计：1. 对肿瘤标本进行组织学和免疫组化分析，观察肿瘤微环境中免疫细胞的类型和密度，并与肿瘤转移和预后进行关联分析。
2. 对肿瘤组织进行转录组测序，分析差异表达基因，并进一步筛选与肿瘤免疫治疗相关的靶点和信号通路。
3. 设计体外细胞实验，将肿瘤细胞与不同类型的免疫细胞共培养，观察它们的相互作用，包括细胞凋亡、免疫细胞激活等。
4. 测试不同免疫治疗药物对肿瘤微环境和免疫细胞的影响，包括免疫检查点抑制剂、基因编辑等。
5. 设计小鼠模型验证实验，观察不同治疗方案对肿瘤生长和预后的影响。
三、数据采集和分析：1. 分析肿瘤标本中免疫细胞的类型和分布，并与临床病理特征进行统计分析。
肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究
肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、信号分子、基质以及微血管等多种因素组成的生态系统。
这一生态系统的形成对于肿瘤的奇异特性、进展和治疗响应具有决定性的作用。
研究显示，肿瘤微环境与肿瘤的免疫治疗反应密切相关。
本文旨在探讨肿瘤微环境对免疫治疗的影响及其意义。
一、肿瘤微环境与免疫治疗肿瘤微环境中存在多种免疫细胞，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK）、巨噬细胞（macrophages）和树突状细胞（DC）。
这些细胞表现出各自的功能，如T淋巴细胞和B淋巴细胞通过抗体的分泌和细胞介导作用来消除真正的肿瘤细胞。
而巨噬细胞则通过吞噬和消化肿瘤细胞，DC则通过递呈肿瘤抗原来获取T淋巴细胞的反应力。
NK细胞则可以杀死没有适当MHC表达的细胞如肿瘤细胞等。
在未经治疗的肿瘤微环境中，这些免疫细胞被肿瘤所解禁或抑制，由于某些免疫逃逸机制或介导免疫反应的免疫细胞的缺失，这些免疫细胞可能被肿瘤所调节或转化并且低下其抗肿瘤反应性。
此外，肿瘤还可以通过分泌多种它们自身分泌的信号分子（生长因子、化学信使等),这些分子可以抑制免疫应答程序或者启动放大炎症程序，或者直接攻击免疫细胞，从而帮助肿瘤逃避免疫识别和生长。
然而，新兴的免疫治疗（例如肿瘤免疫疗法和传统化学疗法等）被广泛认为为治疗癌症的重要方法之一。
但是近年来研究发现，从某种程度上讲，人体的肿瘤免疫学又遇到了难以解决的问题：在一种条件下，免疫治疗的疗效会好过在另外一些条件下。
其中最重要的就是肿瘤微环境。
因此，研究肿瘤微环境对免疫治疗的影响可以为我们提供一个更清晰、更全面的认识，推动进一步的治疗方法和战略发展。
二、肿瘤微环境与细胞因子浓度实验表明，肿瘤微环境中的细胞因子浓度，如tumor necrosis factor（TNF）、interleukin-1 (IL-1), 和interleukin-6 (IL-6) 等，对于肿瘤和免疫细胞的相互作用和免疫治疗的效果极为重要。
肿瘤微环境环境对肿瘤生长和治疗的影响
肿瘤微环境环境对肿瘤生长和治疗的影响肿瘤微环境是由肿瘤细胞及其周围的血管、免疫细胞、基质以及其他成分组成的复杂网络。
这个环境对于肿瘤细胞的生长、发展和转移至关重要。
由于肿瘤微环境是肿瘤生长的重要组成部分，所以对它的研究已经成为肿瘤学研究的一个重要方向。
一、肿瘤微环境的组成肿瘤微环境由肿瘤细胞、基质和周围的血管组成。
这些成分相互作用，形成类似于网络的结构，为肿瘤细胞提供了生长和扩散所需的条件。
1. 肿瘤细胞肿瘤细胞是肿瘤微环境的核心。
这些细胞分化水平低、增殖速度快、凋亡机制失调，因此在肿瘤微环境中的作用至关重要。
2. 基质基质包括胶原、弹性纤维、半透明基物、基质金属蛋白酶和外泌体等。
基质能够提供支持和保护，同时也能够调节肿瘤细胞的行为。
3. 血管生长在肿瘤微环境中的肿瘤细胞需要血液供应。
肿瘤细胞能够促进血管新生，形成血管网，这些血管将营养和氧气输送到肿瘤细胞，维持它们的生存和增殖。
二、肿瘤微环境对肿瘤发展的影响肿瘤微环境环境对肿瘤的生长、扩散、血管生成和免疫逃逸等方面有着深刻的影响。
下面我们将讨论它们的作用。
1. 生长和扩散肿瘤微环境提供了肿瘤细胞所需的物质和信号，因此是肿瘤生长的重要组成部分。
基质的存在与肿瘤细胞的交互作用将调节细胞的增殖、转移途径和迁移速率。
此外，血管是维持肿瘤生长的重要条件，通过血管的分泌和血管生成来提供细胞所需的氧气和营养物质。
2. 血管生成血管生成是肿瘤微环境的重要特征之一。
通过通常与克服缺血、缺氧反应的关键因子VEGF协同作用，肿瘤细胞具有促进血管生成的能力。
它通过促进血管增生进而导致血管分支，进一步增强肿瘤对宿主组织的侵袭性和扩散能力。
3. 免疫逃逸肿瘤微环境可以抑制肿瘤特异性T细胞的活化和出现，同时诱导免疫反应，增加T细胞的抑制剂，阻断T细胞的活化和出现，最终导致肿瘤免疫逃逸。
三、肿瘤微环境对肿瘤治疗的影响肿瘤微环境环境对肿瘤治疗的影响十分明显，例如放射治疗和化疗。
癌症肿瘤微环境对肿瘤治疗效果的影响
癌症肿瘤微环境对肿瘤治疗效果的影响肿瘤治疗是一个复杂而严峻的挑战，许多病人的治疗效果不尽如人意，这部分原因可以归结为肿瘤微环境的作用。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的周围组织、血管和免疫细胞等细胞组成的复杂生态系统。
这个微环境对肿瘤的生长、转移和治疗反应起着重要的调节作用。
本文将讨论癌症肿瘤微环境对肿瘤治疗效果的影响，并探索如何利用这些信息来改善肿瘤治疗效果。
一、肿瘤免疫环境对免疫治疗的影响肿瘤免疫环境在肿瘤治疗中起着重要作用。
肿瘤细胞可以通过不同的机制来逃避免疫系统的攻击，例如通过抑制T细胞的激活或通过表达免疫检查点分子来阻止免疫细胞的活化。
免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物的出现改变了肿瘤治疗的格局，然而，并非所有患者对免疫治疗都有良好的反应。
肿瘤免疫环境的特征，如免疫细胞浸润程度、免疫细胞类型及其功能状态等对免疫治疗的有效性起着重要的影响。
因此，了解肿瘤免疫环境的特点，有助于我们预测患者对免疫治疗的反应，并制定个体化的治疗策略。
二、肿瘤血管环境对肿瘤治疗的影响肿瘤血管被认为是一种重要的治疗靶点。
在肿瘤生长过程中，肿瘤血管的形成和稳定与肿瘤细胞的生长和转移密切相关。
肿瘤血管内皮细胞的异常功能导致了肿瘤血管的不稳定，这在一定程度上影响了肿瘤的治疗效果。
抗血管生成药物的使用已经成为肿瘤治疗的重要手段之一。
然而，由于肿瘤血管环境的异质性，某些肿瘤可能对抗血管生成药物具有抗性。
因此，了解肿瘤血管环境的特点，有助于我们选择合适的治疗方法，并开发新的治疗策略。
三、肿瘤细胞外基质对肿瘤治疗的影响肿瘤细胞外基质（ECM）是一种复杂的网络结构，由许多细胞外分子组成，如胶原蛋白、纤维连接蛋白等。
ECM对肿瘤细胞的生长、迁移和转移起着重要的调节作用。
许多肿瘤细胞侵袭和转移的能力受到ECM的制约。
肿瘤细胞和ECM之间的相互作用对肿瘤治疗的效果至关重要。
近年来，阻断肿瘤细胞与ECM之间的相互作用已成为肿瘤治疗的新方向。
因此，了解肿瘤细胞与ECM之间的相互作用机制，有助于我们开发新的治疗策略，提高肿瘤治疗的疗效。
恶性肿瘤研究肿瘤微环境和免疫治疗
恶性肿瘤研究肿瘤微环境和免疫治疗恶性肿瘤一直以来都是全球公共卫生问题的重中之重，而肿瘤微环境及免疫治疗则被认为是当前研究的重点领域之一。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的复杂环境，包括浸润肿瘤细胞的免疫细胞、血管和细胞外基质等各种成分。
而免疫治疗是指利用激活患者自身免疫系统来抑制肿瘤生长和扩散的治疗方法。
一、肿瘤微环境的重要性肿瘤微环境在肿瘤发展过程中起到了至关重要的作用。
研究表明，肿瘤微环境能够促进肿瘤细胞的增殖、转移和逃避免疫攻击等恶性特征的形成。
同时，肿瘤微环境还可以通过改变细胞外基质的成分和结构，提供肿瘤生长所需的营养和氧气。
二、肿瘤微环境的免疫抑制机制肿瘤微环境通过多种机制来抑制免疫系统的攻击。
一方面，肿瘤细胞能够产生免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，抑制免疫细胞的活性。
另一方面，肿瘤微环境还能够吸引免疫抑制性细胞的浸润，如调节性T细胞（Treg）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），破坏免疫细胞的正常功能。
三、肿瘤微环境与免疫治疗的关系近年来，人们逐渐认识到肿瘤微环境与免疫治疗之间的密切联系。
肿瘤微环境中充满了抑制性因子，使得肿瘤细胞免疫逃逸能力强。
因此，要想实现有效的免疫治疗，就必须针对肿瘤微环境中的免疫抑制机制进行干预。
一种常见的方法是通过抑制免疫抑制因子的作用来增强免疫细胞的杀伤能力，如使用PD-1/PD-L1抗体来阻断肿瘤细胞与T细胞之间的相互作用。
另外，还可以通过改善肿瘤细胞周围的血管和细胞外基质，增加免疫细胞的浸润和活性，提高免疫治疗的疗效。
四、肿瘤微环境与免疫治疗的挑战和前景尽管肿瘤微环境与免疫治疗之间存在密切关系，但实际应用中仍然存在着一些挑战。
首先，肿瘤微环境的复杂性使得针对其中一个因子进行治疗可能会引发其他不良反应。
其次，免疫治疗在某些患者中并不一定有效，可能会存在耐药性。
然而，随着科技的进步和对肿瘤微环境的深入认识，人们对肿瘤微环境和免疫治疗的研究也在不断进展。
未来，我们可以预期通过进一步研究肿瘤微环境和免疫治疗的相互作用，发展出更加有效的肿瘤治疗策略，为恶性肿瘤的治疗带来新的希望。
放射治疗与免疫治疗联合应用的原理
放射治疗与免疫治疗联合应用的原理随着医学技术的不断进步，放射治疗和免疫治疗作为两种重要的肿瘤治疗手段，近年来在临床实践中被越来越多地应用到一起。
放射治疗以其对肿瘤细胞的直接杀伤作用，而免疫治疗则通过激活机体自身的免疫系统来抑制肿瘤的生长和扩散。
联合应用这两种治疗方式，可能会产生协同效应，进一步提高治疗效果。
本文将就放射治疗与免疫治疗联合应用的原理进行探讨。
一、放射治疗与免疫治疗的基本原理放射治疗利用高能射线照射肿瘤组织，直接损伤肿瘤细胞的DNA，导致细胞分裂和增殖受到抑制，甚至导致肿瘤细胞的凋亡。
免疫治疗则通过激活机体的免疫系统，使免疫细胞能够识别和攻击肿瘤细胞，从而达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
二、放射治疗与免疫治疗的协同效应放射治疗可以通过多种途径影响肿瘤微环境，包括诱导肿瘤细胞的凋亡、增强肿瘤抗原的释放和呈递、促进免疫原性和调节性细胞的活化等。
这些变化有助于增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击。
免疫治疗也可以通过激活机体的免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，从而提高放射治疗的疗效。
三、放射治疗对肿瘤微环境的影响放射治疗会改变肿瘤微环境，包括调节炎症反应、促进抗原的释放和呈递、增强免疫细胞的浸润等。
这些变化有助于增强肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易被机体的免疫系统识别和攻击。
四、免疫治疗的调节作用免疫治疗可以调节肿瘤微环境，包括抑制肿瘤相关的免疫抑制因子、促进免疫细胞的活化和增殖等。
这些变化有助于修复受损的免疫功能，增强对肿瘤的免疫杀伤作用。
五、放射治疗和免疫治疗的联合应用联合应用放射治疗和免疫治疗，可以发挥两种治疗方式的协同效应，提高对肿瘤的治疗效果。
放射治疗通过改变肿瘤微环境，增强肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易被免疫系统识别和攻击。
而免疫治疗则可以调节肿瘤微环境，增强免疫系统对肿瘤的杀伤作用，从而加强放射治疗的疗效。
六、放射治疗与免疫治疗联合应用的临床意义放射治疗与免疫治疗联合应用已经在多种肿瘤的治疗中取得了良好的临床效果。
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联合疗法中，不同分割剂量放疗对抗肿 瘤免疫的作用，有待进一步探索 局部放疗能触发针对特异性肿瘤抗原的
T细胞免疫反应
Vaccine, 2015,16;33(51):7415-22
程序性细胞死因子PD-1 ,PD-L1为PD-1的配体，两者被称为检 查点分子，主要维持免疫系统对自身抗原耐受 PD-1主要在效应阶段，通过与其配体PD-L1和PD-L2作用在肿瘤 微环境中抑制T细胞功能。
抑制负性调节： — 抑制免疫系统负性调节，如TGFβ 免疫检查点抑制剂，anti-CLTA-4 antiPD-1
Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY
2015，8
放疗协同免疫治疗的机制
射线致细 胞死亡 激活炎症信号 释放特异性Ag
激活固有免疫
激活特异免疫答
DC/NK/M1
T细胞为主
分泌免疫抑制因子
募集免疫抑制细胞
Pennock GK. et al. The Oncologist ，2015;20:812–822.
肿瘤抑制免疫系统的机制－－代谢改变
糖代谢
谷氨酰胺 代谢
脂质代谢
Warburg 效应：即使供氧充足，肿瘤细胞不依赖线粒体 脂质代谢增强：肿瘤细胞高表达单酰基甘油脂肪酶 最终引起包括T 细胞在内的所有免疫细胞的代谢 内的氧化磷酸化（ OXPHOS ）供能，而选择糖酵解途径 （MAGL ），促进脂肪分解成甘油和脂肪酸的水解酶，调 谷氨酰胺代谢增强：肿瘤的“必需氨基酸” 发生重塑 节脂肪酸代谢网络促进癌症的发生 作为主要产能方式
放疗诱导形成原位疫苗，促进抗CTLA-4治疗效果
--放射治疗诱导急性炎症反应及 免疫原性细胞死亡， --形成促进抗肿瘤免疫微环境--肿瘤原位疫苗
Vaccine, 2015,16;33(51):7415-22
抗CTLA-4治疗＋RT，两者具有协同效应
抗CTLA-4可通过ADCC作用清除肿瘤内 Tregs，增强抗肿瘤免疫 多项基础及临床研究表明，抗CTLA-4＋ RT，疗效明显优于单一治疗，优势互补
除图中给出的免疫分子外，目前发现补体片段如C3a、C5a 等也介入了放疗引起的免疫反应
Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425 Immunity , 2015，42, 767–777
肿瘤逃避和抑制免疫系统的机制
抑制肿瘤抗原的递呈 免疫细胞活性异常调节
TME中T细胞的代谢重塑
Biswas SK, Immunity, 2015,43:435-449
效应T细胞是抗肿瘤免疫的“特种兵”
肿瘤抗原递呈给 T细胞 T细胞被激活， 并增殖分化成 效应T细胞和 记忆T细胞
肿瘤细胞释放 肿瘤抗原
效应T细胞识 别肿瘤Ag T细胞杀 灭肿瘤
Pennock GK. The Oncologist, 2015,20:812-822
Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，8
免疫检查点抑制剂：抗CTLA-4
局部放疗联合抗CTLA-4
肿瘤抗原提呈↑ 趋化因子上调↑ 抗原清除能力↑
放疗远位效应↑
伊匹单抗可封闭CTLA-4，解除其对T细胞的抑制，致肿瘤缓解
Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY 2015，8
放疗诱导DAMPs等 释放，活化DCs
放疗使CRT转移到细胞 表面，增强肿瘤抗原 MHC-1交叉提成作用
为初始T细胞提供共 刺激信号，交叉激活 CTLs
被交叉激活的CTLs， 诱导肿瘤细胞发生 免疫细胞死亡
Kalbasi A, et al. J Clin Inv, 2015,123:2756-2763
放疗引起肿瘤免疫抑制的可能机制
此外，还可通过TGF-β, ROS ,RNI等消耗L-精氨 酸抑制CTLs
MDSCs 和TAMs分泌细 胞因子，抑制DCs，共 刺激下调，同时激活 Tregs，抑制CTLs
肿瘤新生血管异常，乏 氧诱导HIF-1，生成SDF-1， 后者趋化MDSCs 和TAMs， 释放大量炎症因子 MHC-1表达下调
射线致细胞死亡
DC提呈抗原 T细胞识别肿瘤Ag
产生抗肿瘤T细胞
2015，8
Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY
放疗可改善T细胞抑制/阻遏状态
正向： ---重组肿瘤相关的巨噬细胞, 使 血管正常化 ---趋化因子↑，效应T细胞募集 ---提高肿瘤细胞MHC1、FAS受 体表达
肿瘤与免疫
Kalbasi A, et al. J Clin Invet, 2015,123:2756-2763
对肿瘤生长具有调控功能的免疫细胞
Native NK ceii
与肿瘤相关的免疫细胞有T细胞（T效应、T辅助、T调节）、NK细胞、 巨噬细胞（M1、M2）、髓源性抑制细胞（MDSC）、DC细胞等
死亡
免 疫 耐受
Treg通过释放CTLA4抑制 CD8+细胞激活
Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425
放疗诱导免疫原性细胞死亡的可能机制
免疫原性细胞死亡（ICD）：特定化学药物或放射治疗时，肿瘤细胞释放 DAMPs，由非免疫原性细胞转变为免疫原性细胞，在体内激发CTLs介导 的肿瘤细胞杀伤效应
免疫检查点
例如CTLA-4 、PD-1
Demaria S et al. JAMA ONCOLOGY
2015，8
免疫阻斥型: T细胞浸润作用受阻，
致肿瘤组织中参与免疫调节的T细胞减少集↓ 放疗影响：血管正常化、趋化因子↑ 等使肿瘤中效应T细胞聚集 免疫靶点：促肿瘤抗原提呈回输效应 细胞、共刺激分子
肿瘤微环境中的免疫细胞－－代谢重塑
▷ 细胞外氨基酸↓ ，乳酸 堆积，饥饿→AMPK ↑ →TCR 表达↓，糖酵解↓ →效应T细胞↓ ▷ AMPK ↑ → 糖酵解↓ ， OXPHOSP ↑，FAO ↑，肿 瘤微环境中因子（TGF-β ， IL-10） ↑ →Treg细胞↑
代谢改变影响T细胞的 分化类型→免疫抑制， 肿瘤生长
RT+PD-L1增加肿瘤细胞对ICD的敏感性
单独应用抗PD-L1没有 明显的细胞毒效应
RT+PD-L1阻断剂可上调肿瘤细胞 MHC、FAS，增强其对T细胞介导 的细胞毒作用的敏感性
Facilitating T Cell Infiltration in Tumor Microenvironment Overcomes Resistance to PD-L1 Blockade
---实验发现：大量T细胞浸 润对于PD-L1阻断疗法治疗 肿瘤有着很重要的作用 ---对于PD-L1阻断疗法阳性 的EGFR+肿瘤，使用LIGHT 与抗EGFR抗体的融合蛋白 可以增加肿瘤中T细胞浸润， 从而改善检查点阻断疗法耐 药性
前期和早期肿瘤病灶中功能异常的 T细胞类似于人类肿瘤后期肿瘤激 活的T细胞
持续的抗原接触导致了T细胞功 能异常，与微环境因素无关
Schietinger A et al., Immunity, 2016, 45:389-401
放疗对肿瘤微环境（TME）产生的影响
肿瘤 血管 免疫 系统 致血管内皮细胞损伤 诱导肿瘤血管新生
肿瘤细胞表达PD-L1 和 PD-L2，通过PD-1受体 抑制CTLs功能
CTLs—细胞毒性T淋巴细胞
Kalbasi A, et al. J Clin Inv, 2015,123:2756-2763
对策：利用正性调节，抑制负性调节
体外扩增T细胞回输
免疫系统负性调节
肿瘤抑制 —
抗肿瘤T细胞再活化 运用正性调节 ： 过继细胞疗法ACT 再次激活T细胞抗肿瘤效应 免疫检查点
Haidong Tang,et al. Cancer Cell ,2016, 29:285–296
肿瘤组织中T细胞浸润贫乏的机制
B-链蛋白信号的激活和TH1 型细胞因子CXCL9、CXCL10 的沉默，致肿瘤CD8+T细胞 浸润贫乏，反之则T细胞浸 润增加
Weiping Zou, et al. Science Translation Medicine, 2016,8:328
3.策略：放疗联合免疫治疗的潜在靶点
免疫抑制型: T细胞活化功能受到抑制
TLR7激动剂+放疗：NCT01421017 TGF-β阻滞剂+放疗：NCT01401062
免疫抑制
原因： －－DC耐受、抗原性减弱、负向调 节因子高表达致T细胞活化↓ 放疗影响： －－抗原提呈、清除↑ －－肿瘤原位疫苗 免疫疗法： －－杀伤位点激动剂 －－回输效应细胞和共刺激分子 －－抑制/拮抗负性调节位点
抑瘤效应：T效应、T辅助、NK、DC、M1细胞 促瘤效应：T调节、M2、MDSC
Kalbasi A, et al. J Clin Invet, 2015,123:2756-2763 Van de Burg SH,et al. Nature Rev Cancer,2016,16:219-233
对肿瘤生长具调控作用的免疫分子
放疗联合免疫治疗的策略因瘤而异
潜在靶点：根据肿瘤免疫表型分为
－－免疫阻斥型（immune
exclusion）增加T细胞募
T细胞浸润作用受阻，致肿瘤组织中参与免疫调节的T细胞减
－－免疫抑制型（immune suppression）增强T细胞活化
T细胞活化功能受到抑制 －－免疫检查点 抑制免疫功能 免疫应答不足/T细胞耗竭，抑 制
肿瘤免疫微环境与放射治疗
华中科技大学协和医院肿瘤中心 伍 钢 2016年8月27日－－长春
免疫与肿瘤的关系
免疫逃逸：肿瘤细 胞发生更多的突变 导致不可控性生长、 侵袭、转移 免疫平衡：免疫表 型发生转化的肿瘤 细胞能逃避CTLs的 杀伤 免疫清除：肿瘤细胞 被CD8+CTLs特异性识 别，通过细胞毒性机 制对其杀伤