肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用_宋启斌
肿瘤免疫治疗中的免疫耐受机制
肿瘤免疫治疗中的免疫耐受机制肿瘤免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域重要的突破，它通过激发患者自身免疫系统，实现对肿瘤的抗击。
然而，尽管这一方法已经取得了一定的成果，但仍然存在一些挑战，其中之一就是免疫耐受机制的影响。
本文将重点讨论肿瘤免疫治疗中的免疫耐受机制及其挑战。
一、免疫耐受机制的定义和作用免疫耐受机制是机体为了维持免疫系统的自身平衡而发展出的一种机制。
它可以有效抑制对自身组织的攻击，并避免过度的免疫反应，从而减少自身免疫性疾病的发生。
然而，在肿瘤免疫治疗中，免疫耐受机制的存在却会抑制免疫系统对肿瘤细胞的攻击，限制了治疗效果的发挥。
二、T细胞免疫耐受机制的影响在肿瘤免疫治疗中，T细胞是起着关键作用的细胞类型。
然而，由于免疫耐受机制的存在，肿瘤细胞往往可以逃避T细胞的攻击。
一种免疫耐受机制是通过PD-1/PD-L1信号通路来抑制T细胞的活性。
PD-1是一种表达在T细胞表面的抑制性受体，PD-L1则是一种表达在肿瘤细胞表面的抑制性配体。
通过这种机制，肿瘤细胞可以减弱T细胞杀伤作用，使得肿瘤能够逃逸免疫监视。
三、肿瘤微环境对免疫耐受的影响除了T细胞的免疫耐受机制外，肿瘤微环境也对肿瘤免疫治疗的效果产生影响。
肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的免疫细胞、间质组织和细胞外基质等。
这些因素可以通过释放免疫抑制分子、抑制免疫细胞的功能或直接对免疫细胞进行攻击，从而降低免疫治疗的效果。
此外，肿瘤微环境中的酸化、低氧和营养匮乏等因素也会影响免疫细胞的功能，导致免疫治疗的失败。
四、克服免疫耐受的策略为了克服肿瘤免疫治疗中的免疫耐受机制，研究人员提出了一系列的策略。
一种策略是在肿瘤免疫治疗中联合使用其他治疗手段，例如化疗、放疗或靶向治疗。
通过联合治疗，可以增强免疫细胞对肿瘤的攻击力，并减弱免疫耐受的影响。
另外，研究人员还试图通过抑制免疫抑制分子的表达或通过激活其他免疫细胞来增强免疫治疗的效果。
五、展望尽管肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了重要的突破，但免疫耐受机制的存在仍然是一个挑战。
肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究
肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究随着医学技术的不断发展，越来越多的治疗方法被用于治疗肿瘤，免疫治疗就是其中的一种。
不过肿瘤微环境对免疫治疗的影响也变得越来越受关注。
本文将探讨肿瘤微环境对免疫治疗的影响，以及可能的解决方案。
1. 肿瘤微环境对免疫治疗的影响免疫治疗通过提高免疫系统的免疫力来攻击癌细胞，因此对于肿瘤微环境的影响非常重要。
一些研究表明，一些不利的微环境因素可能会抑制免疫治疗的效果。
首先，肿瘤细胞常常有一种能力，即在免疫监视下“隐藏”自己的信号，使得免疫系统难以检测到肿瘤细胞，从而提高了癌细胞逃避免疫攻击的能力。
其次是肿瘤细胞分泌的一些因子，如血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子β（TGF-β），它们可以抑制免疫细胞的生长和增殖，通过削弱免疫系统来协助癌细胞逃避免疫攻击。
此外，调节性T细胞（Tregs）也可以通过压制免疫系统来减少免疫细胞对癌细胞的攻击，而与此相反的是激活性T细胞（Teffs），它们可以增加免疫攻击的效力。
这些微环境因素可以影响免疫治疗的效果，降低免疫治疗的成功率，甚至让免疫治疗变得无效。
2. 解决方案然而，一些研究也表明，肿瘤微环境可以通过某些方法来增加免疫治疗的效果，甚至可能增加肿瘤细胞对免疫攻击的敏感性。
以下是一些可能的解决方案。
首先是通过靶向肿瘤神经分化因子（NGF）来提高免疫细胞的活性。
NGF是一种在肿瘤组织中过度表达的因子，它可以协助癌细胞增加其生长和扩散的能力。
研究表明，抑制NGF可以提高免疫细胞的活性，减少癌细胞的扩散和转移，同时提高免疫治疗的效力。
其次是通过靶向肿瘤细胞表面的免疫检查点来增加免疫攻击的效力。
这些免疫检查点能够使免疫细胞失去对肿瘤细胞的攻击能力，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
最近的研究表明，通过使用抗PD-1/抗PD-L1抑制剂来抑制免疫检查点可以增加肿瘤细胞对免疫攻击的敏感性，从而提高免疫治疗的效果。
第三，可以通过使用添加剂来增强调节性T细胞的免疫功能。
肝癌的肿瘤微环境与免疫治疗耐药
肝癌的肿瘤微环境与免疫治疗耐药肝癌作为一种常见且具有较高致死率的恶性肿瘤，常常给患者和医生带来巨大的挑战。
传统的化疗和放疗方法在肝癌治疗中存在一定的局限性，不仅毒副作用大，而且治疗效果不甚理想。
近年来，免疫治疗作为一种创新的治疗方法，引起了广泛的关注。
然而，免疫治疗在肝癌患者中的响应率相对较低，且容易出现耐药问题。
其中一个原因就是肝癌的肿瘤微环境对免疫治疗产生了一定的影响。
肝癌的肿瘤微环境是指肝癌细胞周围的组织环境，包括肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞等多种细胞类型，以及细胞外基质和细胞因子等。
肝癌的肿瘤微环境对免疫治疗的效果有着重要的影响。
首先，肝癌细胞可以通过改变肿瘤微环境来抑制宿主免疫系统的应答。
例如，肝癌细胞可以通过释放抑制性细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、白介素-10（IL-10）等，来抑制自身免疫应答。
此外，肝癌细胞还可以通过调节免疫细胞的功能来逃避免疫监视，如抑制天然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞的活性。
除了肿瘤细胞自身的影响外，肝癌的肿瘤微环境中存在着多种免疫细胞，如抗原呈递细胞（dendritic cell，DC）、巨噬细胞（macrophage）、T细胞和B细胞等。
这些免疫细胞在肝癌的发生发展中发挥着复杂的作用。
例如，DC细胞在免疫监视中扮演着重要的角色，它们能够识别和呈递抗原给T细胞，并激活T细胞的免疫应答。
然而，肝癌微环境中的DC细胞往往处于一种免疫抑制的状态，导致其功能下降，从而影响肝癌患者对于免疫治疗的反应。
此外，巨噬细胞在肝癌的发展中也起着重要的作用，它们可以通过清除坏死肿瘤细胞和调节炎症反应等方式来抑制肿瘤的发展。
然而，肝癌的微环境往往会使得巨噬细胞发生极化，从而失去抗肿瘤的能力。
肝癌的肿瘤微环境还包括一些间质细胞，如网状内皮系统细胞（sinusoidal endothelial cells，SEC）和肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）。
肿瘤微环境在肿瘤发生与发展中的作用
肿瘤微环境在肿瘤发生与发展中的作用肿瘤一直以来都是医学领域的重点研究对象，虽然治疗方法和手段不断更新换代，但是肿瘤仍是人类医学面临的重大挑战之一。
在肿瘤的发生与发展中，肿瘤微环境扮演着重要的角色。
本文将聚焦于探讨肿瘤微环境在肿瘤发生与发展中的作用。
1、肿瘤微环境对肿瘤细胞的生长和扩散的影响肿瘤微环境是由不同种类的细胞和分子组成的微小环境，其中包括肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管生成因子、细胞外基质等。
这些组成部分相互作用，促进或者抑制着肿瘤的生成和发展。
肿瘤微环境的变化会影响肿瘤细胞的生长和扩散，促进其恶性转化。
免疫细胞是肿瘤微环境中关键的成分之一。
在肿瘤初期，免疫细胞可以抑制肿瘤细胞生长，但是随着时间的推移，免疫细胞反应逐渐失去效果，最终肿瘤可以避免免疫系统的清除而持续生长。
血管生成因子是另一个非常重要的组成部分，它在肿瘤发展中有着非常重要的作用。
肿瘤细胞产生血管生成因子，促进新血管的生成，这样可以为肿瘤提供充足的氧和养分，帮助肿瘤细胞生长和扩散。
2、肿瘤微环境对肿瘤治疗的影响肿瘤治疗的方法包括放疗、化疗、手术等。
然而，由于肿瘤微环境的存在，这些治疗方法其实并不尽如人意。
比如化疗药物可以通过血液循环到达人体各处，但是它们很难穿过血管壁进入肿瘤微环境，导致肿瘤细胞无法完全被杀灭。
肿瘤微环境还可以通过改变细胞外基质的结构和组成，降低药物的渗透性和疗效。
针对肿瘤微环境，科学家们也不断在探索新的治疗方法。
近年来，免疫治疗被认为是一种具有极高潜力的治疗方法，它可以激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
此外，一些新型的智能纳米粒子治疗也得到了很大的关注。
这些纳米粒子可以定向地到达肿瘤微环境，释放药物并减少伤害健康细胞的风险。
3、肿瘤微环境研究的挑战和前景肿瘤微环境是一个非常复杂的系统，它包含多种细胞和因素，且相互作用复杂。
因此，研究肿瘤微环境需要整合生物学、物理学、结构生物学等多方面的知识，至今仍然存在许多难题。
肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究
肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、信号分子、基质以及微血管等多种因素组成的生态系统。
这一生态系统的形成对于肿瘤的奇异特性、进展和治疗响应具有决定性的作用。
研究显示，肿瘤微环境与肿瘤的免疫治疗反应密切相关。
本文旨在探讨肿瘤微环境对免疫治疗的影响及其意义。
一、肿瘤微环境与免疫治疗肿瘤微环境中存在多种免疫细胞，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK）、巨噬细胞（macrophages）和树突状细胞（DC）。
这些细胞表现出各自的功能，如T淋巴细胞和B淋巴细胞通过抗体的分泌和细胞介导作用来消除真正的肿瘤细胞。
而巨噬细胞则通过吞噬和消化肿瘤细胞，DC则通过递呈肿瘤抗原来获取T淋巴细胞的反应力。
NK细胞则可以杀死没有适当MHC表达的细胞如肿瘤细胞等。
在未经治疗的肿瘤微环境中，这些免疫细胞被肿瘤所解禁或抑制，由于某些免疫逃逸机制或介导免疫反应的免疫细胞的缺失，这些免疫细胞可能被肿瘤所调节或转化并且低下其抗肿瘤反应性。
此外，肿瘤还可以通过分泌多种它们自身分泌的信号分子（生长因子、化学信使等),这些分子可以抑制免疫应答程序或者启动放大炎症程序，或者直接攻击免疫细胞，从而帮助肿瘤逃避免疫识别和生长。
然而，新兴的免疫治疗（例如肿瘤免疫疗法和传统化学疗法等）被广泛认为为治疗癌症的重要方法之一。
但是近年来研究发现，从某种程度上讲，人体的肿瘤免疫学又遇到了难以解决的问题：在一种条件下，免疫治疗的疗效会好过在另外一些条件下。
其中最重要的就是肿瘤微环境。
因此，研究肿瘤微环境对免疫治疗的影响可以为我们提供一个更清晰、更全面的认识，推动进一步的治疗方法和战略发展。
二、肿瘤微环境与细胞因子浓度实验表明，肿瘤微环境中的细胞因子浓度，如tumor necrosis factor（TNF）、interleukin-1 (IL-1), 和interleukin-6 (IL-6) 等，对于肿瘤和免疫细胞的相互作用和免疫治疗的效果极为重要。
肿瘤微环境和肿瘤免疫逃逸的关系
肿瘤微环境和肿瘤免疫逃逸的关系肿瘤是一种非常复杂的疾病，它能够在机体内快速增生并侵入周围正常组织。
在肿瘤组织内，存在着众多的细胞和分子，这些细胞和分子被称作肿瘤微环境。
肿瘤微环境包括肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞和基质细胞。
这些不同类型的细胞之间存在着密切的相互作用，这些作用对于肿瘤的生长和治疗非常重要。
肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的攻击而生长扩散。
肿瘤免疫逃逸是肿瘤治疗研究的重要领域之一。
目前，通过调节肿瘤微环境来改善肿瘤免疫逃逸已经成为一种重要的治疗策略。
肿瘤微环境中的免疫细胞肿瘤微环境中的免疫细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DC）等。
这些免疫细胞发挥着重要的作用，可以通过识别和破坏肿瘤细胞来发挥免疫监视作用。
肿瘤细胞对免疫细胞的影响肿瘤细胞通过多种方式影响免疫细胞的功能。
例如，肿瘤细胞能够通过分泌化学因子抑制免疫细胞的功能。
此外，肿瘤细胞还能够通过改变肿瘤微环境的氧分压、PH值等因素来影响免疫细胞的功能。
肿瘤微环境对肿瘤免疫逃逸的影响肿瘤微环境是非常复杂的，其中存在着一系列的分子和细胞，这些分子和细胞在肿瘤发生和发展过程中发挥着重要的作用。
肿瘤微环境对肿瘤免疫逃逸的影响主要有以下几个方面：一、抑制肿瘤免疫细胞的功能肿瘤微环境能够通过多种方式抑制免疫细胞的功能，例如，肿瘤细胞能够释放一些抑制性因子，例如TGF-β和IL-10等，这些因子能够抑制肿瘤免疫细胞的活性。
二、改变肿瘤免疫细胞的分布肿瘤微环境能够改变肿瘤免疫细胞的分布。
例如，肿瘤微环境中的化学因子能够吸引肿瘤免疫细胞进入肿瘤微环境，这些肿瘤免疫细胞可能被肿瘤细胞抑制，从而导致肿瘤免疫逃逸。
三、改变肿瘤细胞表面抗原的表达肿瘤微环境能够通过改变肿瘤细胞表面抗原的表达来影响肿瘤免疫逃逸。
例如，肿瘤细胞可以通过减少MHC分子的表达来逃避肿瘤免疫细胞的攻击。
四、促进肿瘤免疫逃逸的免疫抑制性细胞肿瘤微环境中存在着一类特殊的免疫细胞，它们被称作免疫抑制性细胞。
肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究
肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究肿瘤微环境是指肿瘤细胞与其周围的细胞、基质、血管等因素组成的局部环境。
它对于肿瘤的发展和治疗反应起着至关重要的作用。
免疫治疗作为一种新兴的抗癌疗法，通过激活机体免疫系统来攻击肿瘤细胞，具有较好的治疗效果。
然而，肿瘤微环境可以通过多种途径影响免疫治疗的效果，限制其疗效。
本文将探讨肿瘤微环境对免疫治疗的影响及其机制。
肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓系抑制细胞等，是免疫治疗的主要抵抗因素之一。
这些细胞可以抑制免疫细胞的活性，从而限制对肿瘤细胞的攻击。
研究发现，肿瘤微环境促进了这些免疫抑制细胞的产生和功能增强。
例如，肿瘤细胞可以分泌化学因子，刺激Treg的生成和活化，抑制免疫细胞的活性。
此外，肿瘤微环境中的TAM也可以通过分泌相关信号分子，抑制免疫细胞的功能，并促进肿瘤的生长和扩散。
因此，抑制肿瘤微环境中免疫抑制细胞的产生和功能，可以提高免疫治疗的疗效。
肿瘤微环境中的炎症反应是另一个影响免疫治疗效果的因素。
炎症反应是机体对于外界刺激的一种生理反应，可以激活免疫细胞，并释放多种免疫活性物质，如细胞因子和趋化因子。
然而，在肿瘤微环境中，炎症反应常常被抑制或逆转，从而限制了免疫细胞的活性和效应。
这主要是由于肿瘤细胞和肿瘤相关细胞释放的免疫抑制因子的存在。
这些因子可以抑制炎症反应的发生，降低免疫细胞的活性，减弱免疫治疗的效果。
因此，抑制肿瘤微环境中的免疫抑制因子的产生和功能，可以提高免疫治疗的疗效。
此外，肿瘤微环境中的缺氧和营养不足也会影响免疫治疗的效果。
肿瘤细胞的快速增殖和肿瘤血管的异常结构导致肿瘤组织中存在着缺氧和营养不足的情况。
缺氧可以降低免疫细胞的活性和效应，从而限制免疫治疗的效果。
此外，营养不足也会降低免疫细胞的功能，并减弱免疫治疗的效果。
因此，改善肿瘤微环境中的缺氧和营养不足，可以提高免疫治疗的疗效。
总结来说，肿瘤微环境对于免疫治疗的效果具有重要的影响。
肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展
肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、分子、物质和局部生态系统等因素组成的复杂环境。
它对肿瘤生长、进展和治疗的影响十分重要。
免疫治疗是一种利用患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞的治疗方法，近年来受到了广泛关注。
本文将介绍肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展。
肿瘤微环境中存在一种被称为免疫耐受的状态，即肿瘤细胞通过改变肿瘤微环境中的免疫细胞的功能来逃避身体的免疫攻击。
这种免疫耐受状态主要是由肿瘤相关免疫抑制性细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、抗炎型细胞因子和免疫检查点等因素造成的。
因此，通过干预肿瘤微环境中的免疫耐受状态，可以增强人体对肿瘤的免疫应答。
近年来，研究人员通过抑制肿瘤相关免疫抑制性细胞的功能，以增强人体对肿瘤的免疫攻击。
例如，研究发现通过抑制Tregs细胞的数量和功能，可以增强效应T细胞对肿瘤的杀伤作用。
通过使用特异性的Treg细胞抑制剂或抗体，可以显著增强肿瘤患者对免疫疗法的反应。
此外，研究还发现通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的活性，可以增强效应T细胞和自然杀伤细胞的功能，从而增强免疫攻击肿瘤的能力。
除了抑制免疫耐受状态，研究人员还尝试通过增强免疫细胞的功能来治疗肿瘤。
例如，通过使用活化效应T细胞的细胞因子，如白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-α（IFN-α），可以增强效应T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
此外，一些研究还发现通过使用刺激效应T细胞的共刺激分子，如CD28和CD137，可以增强效应T细胞的活性，从而提高肿瘤治疗效果。
除了上述方法，研究人员还在探索其他改善肿瘤微环境中免疫治疗效果的方法。
例如，一些研究发现通过使用靶向肿瘤细胞的抗体药物联合免疫疗法，可以显著提高肿瘤治疗的效果。
此外，一些研究还在研发针对肿瘤相关免疫抑制性细胞和分子的新型免疫治疗方法。
总结起来，肿瘤微环境中免疫治疗的研究进展如下：抑制肿瘤相关免疫抑制性细胞的功能、增强免疫细胞的功能、联合使用抗体药物和免疫疗法以及研发靶向肿瘤相关免疫抑制性细胞和分子的新型治疗方法。
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肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用收稿日期：2015-10-11；修回日期：2016-02-05基金项目：国家自然科学基金资助（81372407）通讯作者：褚玉新，E -mail ：347952582@宋启斌，褚玉新，胡钦勇（武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉430060）摘要：肿瘤微环境是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近细胞、血管、周边多种免疫细胞和免疫分子组成。
肿瘤微环境中这些重要组分的变化在肿瘤生长、侵袭、转移和免疫耐受中扮演着关键的角色。
深入研究肿瘤微环境变化有可能阐明肿瘤免疫耐受的产生机制，并探索更加有效的免疫治疗方法。
关键词：肿瘤微环境；免疫耐受；肿瘤细胞中图分类号：R730.3文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2016）10-0794-05doi ：10.11735/j.issn.1004-0242.2016.10.A010Tumor Microenvironmental Change in Cancer Im -mune ToleranceSONG Qi -bin ，CHU Yu -xin ，HU Qin -yong（Cancer Center ，Renmin Hospital of Wuhan University ，Wuhan 430060，China ）Abstract ：Tumor microenvironment is the special environment of cancer cells ，which com -prises tumor stromal ，adjacent cells ，vessel ，surrounding immune cells and molecules.Tu -mor microenvironmental change plays a vital role in cancer progress ，invasion ，metastasis ，and immune tolerance.Further investigation of tumor microenvironment change may clarify the mechanism of tumor immune tolerance ，and investigate more effective immunotherapy.Key words ：tumor microenvironment ；immune tolerance ；cancer cell肿瘤微环境(tumor microenvironment ，TME)是肿瘤细胞生活的特殊环境，由肿瘤间质、邻近的各种组织细胞、微血管、多种免疫细胞和免疫分子组成［1］。
肿瘤间质主要包括细胞外基质和间质细胞［2］。
微血管主要是肿瘤微血管和淋巴管。
邻近的细胞主要是肿瘤相关成纤维细胞(cancer -associated fibroblast ，CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage ，TAM)、骨髓来源细胞(bone marrow de -rived cell ，BMDC)、淋巴细胞、血管内皮细胞、周细胞等［1］。
免疫分子主要有细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM1)、整合素(integrin)、乏氧诱导因子1α(hypoxia induced factor1α，HIF1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ，VEGF)、趋化因子配体12(chemokine (CXC motif)ligand 12，CXCL12)、TGF β、IL -1β、IL -6、IL -8、IL -10和GM -CSF 等［3，4］。
肿瘤微环境与肿瘤的发生发展、侵袭转移有密切关系，而且在以干扰肿瘤微环境为基础的过继细胞免疫治疗中发挥了重要作用。
如果改变肿瘤的微环境，肿瘤生长则可受到抑制［4］。
因此，对肿瘤微环境充分认识，控制肿瘤生长的微环境，将会对肿瘤的治疗开辟更加宽广的道路。
1肿瘤间质1.1细胞外基质细胞外基质(extracellular matrix ，ECM)由肿瘤微环境中的多种细胞产生，主要成分包括蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖、黏多糖等，编织了一个错综复杂的纤维网络，不仅为肿瘤细胞提供支持结构，还调节各种细胞的活动［5］。
ECM在肿瘤的发生发展中起重要作用，尤其在癌症晚期，ECM往往调节失控，结构紊乱。
癌细胞与ECM相互作用是动态变化的，异常的ECM也会使间质细胞的行为失控，促进肿瘤血管形成和炎症反应［6］。
肿瘤细胞外基质通过趋化作用为癌细胞浸润提供支持，与正常ECM有本质区别［7］。
在乳腺癌中，癌细胞与ECM粘附后极性改变，使依托泊苷诱导的凋亡产生耐受［8］。
不同细胞间粘附后，通过整合素与ECM成分相互作用介导癌细胞耐药，发挥耐药作用的ECM成分有纤维连接蛋白、胶原和层黏连蛋白［9］。
细胞外基质合成增多，并与间质交织，通过整合素信号促进癌细胞扩散［10］。
ECM中的肿瘤高表达蛋白酶抑制剂提示预后较好，但是，高表达整合素和基质金属蛋白酶(matrix metallopeptidas-es，MMP)则提示预后较差，容易复发［11］。
因此，针对肿瘤邻近的ECM靶向治疗可能是一种新的治疗策略。
1.2间质细胞1.2.1肿瘤相关成纤维细胞肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibrob-last，CAF)是肿瘤微环境的主要基质细胞，不仅是肿瘤生长的“土壤”，更能通过旁分泌的方式分泌多种可溶性因子，与肿瘤细胞及肿瘤间质中的其他细胞发生相互作用，促进肿瘤的发生、生长、侵袭及转移［12］。
在实体组织中，成纤维细胞提供支持结构，维持内环境稳态，作为主要的间质成分。
然而，CAF在功能上不同于正常细胞，往往表现出病理特征。
在肿瘤微环境中，一旦受到局部组织来源蛋白的刺激，正常成纤维细胞可以转变为CAF［13，14］。
此外，miR-27a/b转染的正常成纤维细胞高表达TGF-β和α-SMA，这种变化与食管癌细胞对顺铂化疗不敏感有关［15］。
CAF表现出很强的增殖能力，促进细胞外基质沉积，增强细胞因子合成与分泌，例如肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、白介素6(interleukin6，IL-6)、血小板衍生因子（PDGF）、间质细胞衍生因子(stromal cell-derived factor1，SDF-1)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)［16］。
肿瘤微环境活化之后，CAF产生前炎症因子，以NF-κB依赖的方式促进肿瘤进展，驱动淋巴细胞浸润，刺激血管形成和血管通透性增加［17］。
CAF源性的SDF-1在肿瘤的生长和转移上发挥作用。
SDF-1α是CXCR4的配体，SDF-1/CXCR4生物轴在肿瘤的发病机制中起着重要的作用，它能增加肿瘤生长能力及恶性程度，并且能够促进肿瘤血管生成，细胞膜高表达CXCR4的肿瘤比低表达的肿瘤更容易发生转移［18］。
在他莫昔芬耐受的乳腺癌中，G蛋白偶联受体/ EGFR/ERK信号增加β1-整合素表达，活化下游激酶，促进CAF迁移。
β1-integrin的下游激酶包括黏附激酶，Src和AKT在耐受细胞中活化，参与癌细胞与CAF相互作用，这与动态变化的肿瘤微环境中肿瘤-间质相互作用有关。
更为重要的是，CAF与癌细胞协同作用，促进放化疗抵抗［19］。
1.2.2肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage，TAM)是肿瘤微环境中白细胞浸润后最为重要的一种，这群细胞参与了肿瘤发生、肿瘤血管生成、侵袭转移的各个方面。
TAM主要由外周血的单核细胞产生，在M-CSF、VEGF、CCL-2、CCL-5等肿瘤来源的趋化因子的诱导下迁徙至肿瘤间质，通过COX-2/PGE-2/TGF-β/VEGF信号通路促进肿瘤淋巴结转移［20］。
TAM的浸润程度与肿瘤生长呈正相关，它具有很弱的呈递肿瘤抗原的能力，能够通过高表IL-10低表达IL-12介导Th2型免疫反应，同时分泌VEGF、PDGF、MMP、TGF-β等细胞因子促肿瘤生长，并且参与了机体适应性免疫应答［21］。
TAM在许多实体肿瘤，特别是乳腺癌中已有深入的研究，通常认为肿瘤微环境中浸润的TAM，在多种免疫调节因子的作用下发生了极化，形成M2表型巨噬细胞［22］。
在恶性胶质瘤中，TAM的浸润往往提示肿瘤患者预后的不良［23］。
TAM分泌多种与肿瘤的生长、增殖、转移和预后密切相关的细胞因子，如表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)以及趋化因子CXCL和CCL家族等［24］。
研究发现，TAM可以产生TGF-β和IL-10，抑制肿瘤微环境的免疫应答［25］。
TAMs产生的免疫抑制因子还可以抑制自然杀伤细胞(natural killer，NK)的迁移，降低NK细胞的功能［26］。
1.2.3髓源抑制性细胞髓源抑制性细胞(myeloid-derived suppressorcell，MDSC)来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞，是DC、巨噬细胞和粒细胞的前体。
这些前体细胞被肿瘤来源的因子(tumor derived factor，TDF)由骨髓募集到外周，并进一步诱导活化，活化后的MDSC通过各种机制抑制机体抗肿瘤免疫，使肿瘤逃避机体的免疫监视和攻击，促进肿瘤发展［27］。
肿瘤微环境诱导MDSC募集不仅会抑制继发性免疫应答，还会通过基质纤维母细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、TGF-β、VEGFA促进肿瘤血管形成［28］。
MDSC不仅会抑制效应T细胞增殖，活化和迁移，也会促进免疫抑制的调节性T细胞扩增［29］。
MDSC也可通过抑制巨噬细胞(Mφ)和NK细胞的活性抑制天然免疫应答。
例如在肝癌小鼠模型中，脾脏、外周血、淋巴结和肿瘤组织中的髓系抑制性细胞通过分泌大量IL-10，抑制巨噬细胞的功能，促使髓系抑制性细胞向具有免疫抑制功能的2型Mφ(M2)分化，促进炎症及肿瘤的发展［30］。