IL-33及其受体ST2的研究进展
综述：IL-33及其受体ST2与心力衰竭的研究进展
IL-33及其受体ST2与心力衰竭的研究进展摘要：心力衰竭( HF) 的发生发展涉及复杂的病理生理学机制间的相互作用，包括炎症，组织重构，神经激素和内分泌，以及肾脏和交感神经等。
随着对HF机制探索的不断深入，人们对HF的生物标记物的认识也更趋全面。
近年来的研究已经报道证实了白细胞介素-33 ( IL-33)及其受体ST2可以保护心衰病人因机械应力过度牵拉所导致的心肌细胞肥大、心肌纤维化的发生以及可溶性ST2受体可作为潜在的心脏机械超负荷生物标志物。
本文主要对ST2、IL-33的生物学特性，转导路径及其与心力衰竭的关系进行综述。
关键词：心力衰竭；ST2；IL-33；动脉粥样硬化1.ST2的生物学特性ST2 的研究首先始于小鼠，继而人们开始关心人类的同源物。
人类的ST2同源物被国际人类基因组织（HUGO）命名为IL-1受体（IL1-R），由于它具有Toll/IL-1（TIR）结构域而成为IL1-R/Toll 样超家族成员。
他们的共同点是均通过信号刺激激活核因子（NF）-κB，和Map激酶[1]。
目前已知的ST2蛋白存在4种亚型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。
sST2为可溶型ST2，其无跨膜序列，可分泌到细胞外，主要在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达，亦可在皮肤、视网膜、乳房及成骨中诱发表达；ST2L为跨膜型ST2具有跨膜序列，表达于调节性T细胞（Th）2细胞和肥大细胞表面，是IL1-R的反向调控位点；ST2V和ST2LV是ST2的两个剪切变体，ST2去掉第3个免疫球蛋白模序，并在C端选择性剪接1个疏水尾即称为ST2V，ST2V主要表达于肺脏、胃、小肠、结肠、脾脏、胎盘和睾丸；ST2L的跨膜结构域选择性剪切掉即为ST2LV。
2.ST2/IL-33信号通路IL-33是于2005年时被Schmitz[2]等发现的新白细胞介素，因其与IL-1β和IL-18类似均含有一连串12个β-三叶草型折叠而没有典型的分泌N端肽序列，而被归类于IL-1家族中的一员，它具有很强的免疫调节能力。
血清中 IL－33、sST2的检测及其在支气管哮喘炎症反应中的作用研究
血清中 IL－33、sST2的检测及其在支气管哮喘炎症反应中的作用研究闫卫彬;卢立国;孙婷婷;戴举响;陈桃;严明月【期刊名称】《齐齐哈尔医学院学报》【年(卷),期】2015(0)1【摘要】目的：检测支气管哮喘急性发作者血清中白介素（IL）－33、可溶性ST2（sST2）的水平，研究他们在支气管哮喘炎症反应中的作用。
方法收集41例支气管哮喘急性发作者和33例健康对照者，按严重程度将支气管哮喘患者分为轻度、中度、重度发作，采用酶联免疫吸附法（ ELISA ）检测41例支气管哮喘急性发作者和33例健康对照者血清中的IL－33、sST2、免疫球蛋白E（IgE）的水平，血细胞分析仪检测嗜酸性粒细胞（ Eos）的水平。
比较支气管哮喘急性发作者和健康对照者外周血中上述各指标的水平以及它们之间的相互关系，并研究它们与支气管哮喘急性发作期严重程度之间的关系。
结果（1）支气管哮喘急性发作者血清中IL－33、sST2、IgE、Eos（％）的水平明显高于健康对照者（P＜0．05）。
（2）支气管哮喘急性发作者外周血中IL－33、sST2的水平与IgE和Eos之间两两呈正相关性（P＜0．05）。
（3）支气管哮喘急性发作者血清中IL－33与sST2之间呈正相关性（P＜0．05）。
（4）支气管哮喘急性发作者血清中IL－33、sST2的水平与疾病的严重程度之间无相关性（P＞0．05）。
结论（1）IL－33、sST2在支气管哮喘急性发作者血清中升高；（2）IL－33及sST2可作为支气管哮喘炎症检测的指标。
【总页数】3页(P5-7)【作者】闫卫彬;卢立国;孙婷婷;戴举响;陈桃;严明月【作者单位】223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科;223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科;223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科;223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科;223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科;223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科【正文语种】中文【相关文献】1.支气管哮喘患者外周血中IL-33水平的检测及其在支气管哮喘发病机制中的作用[J], 孙博文;唐颖;李晓丹;许力军2.IL-33及其受体sST2在SLE患儿血清中的表达及意义 [J], 王霞;索明环;胡婷;胡耀宗;温冬梅3.sST2/IL-33与Th17/Treg相关细胞因子在原发免疫性血小板减少症中的作用研究 [J], 王秀娟;孙明玲;刘颖;王蕾;王新有;刘洋;赵芳;秦玉婷;郭新红4.血清sST2、IL-33水平在CRF患者心功能不全诊断中的临床价值 [J], 张永敏5.多囊卵巢综合征患者血清中IL-33、sST2及AMH水平表达及临床意义 [J], 邓燕群; 刘翠玉; 尹志华; 张允奇; 罗秀霞因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
IL-33／ST2信号通路与心血管疾病研究进展
传统 观点认 为 ， Ｉ Ｌ ． ３ ３只有 在细胞 坏死 时才 会 从
胞 内释放 出来 ， 与 细胞 表 面 的 Ｓ Ｔ ２ Ｌ ／ Ｉ Ｌ 一 １ Ｒ Ａ ｃ Ｐ受 体
复合物结合后 ， 通过旁分泌作用影 响炎症信号的传
递 。Ｒ ａ ｈ ｕ ｌ 等 研究 发现 ， 无 论 是在 体 内还 是体 外 ，
中图分类号 ： Ｒ ５ ４
文献标志码 ： Ａ
文章编号 ： １ ０ ０ ２ — ２ ６ ６ Ｘ （ ２ ０ １ ３ ） ２ ９ － ０ ０ ９ ３ － ０ ３
Ｉ Ｌ ． １受 体 家 族 成 员 包 括 Ｉ Ｌ 一 １ Ｒ、 Ｉ Ｌ 一 １ ８ Ｒ和 Ｓ Ｔ ２
胞 受到非 致命 性 的生物力 刺激 时会产 生 Ｉ Ｌ － ３ ３ ， 该 现 象 在对机 械力 刺激 敏感 的细胞 如成纤 维 细胞 中特别 明显 。因此 Ｉ Ｌ ． ３ ３是 一种 具 有炎 症 和 生物 力双 响应
细胞 、 内皮 细胞 和 上 皮 细 胞 。最 近 研究 表 明 ， Ｉ Ｌ ３ ３
是由Ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ 一 ３和 Ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ 一 ７分 别切 割其 １ ７ ５位 氨基 酸和 １ ７ ８位 氨基酸 而进行 水解 的¨ ， 与Ｉ Ｌ 一 １家族 其 他 成员 不 同 的 是 Ｉ Ｌ 一 ３ ３缺 乏 Ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ 一 １的经 典 裂 解 位点 ， 使得 Ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ． １ 无 法对其 进行 切割 。
细胞 内作 为核 因子 调控 Ｒ Ｎ Ａ转 录 ， 当组 织细胞 遭 受 物理 、 化学 或感 染等 损 伤后 ， 从 胞 内释放 出来 活化 机
Ｓ Ｔ ２基 因于 １ ９ ８ ９年在 Ｂ Ａ Ｌ Ｂ ／ ｃ 一 ３ Ｔ ３细胞 系 中首 次 得 到 ， 目前 已发 现 有 Ｓ Ｔ ２ Ｖ、 Ｓ Ｔ ２ Ｌ Ｖ、 Ｓ Ｔ ２ Ｌ和可 溶型 Ｓ Ｔ ２ （ ｓ Ｓ Ｔ ２ ） 四种 亚 型 存 在 。Ｓ Ｔ ２ Ｖ和 Ｓ Ｔ ２ Ｌ Ｖ是
白细胞介素33(IL-33)与胃癌关系的研究进展
细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell M ol Immunol)2020，36( 11)1049•综述• 文章编号：1007 -8738(2020)11 -1049 -06白细胞介素33(IL-33)与胃癌关系的研究进展韦雪妮，黄吉'张越，陈国梅（苏州大学附属太仓医院药剂科，江苏太仓215400)[摘要]白细胞介素33(IL-33)在调节胃氧化性萎缩及胃癌增生、化生和进展等方面发挥重要作用。
胃癌患者血清及组织 IL-33的表达水平与肿瘤侵袭深度、生长转移及TNM分期相关。
IL-33参与胃癌多个信号通路，一方面，直接调节1型辅助T (T h l)细胞型免疫反应，引起有效地CD4+ T细胞和CD8+ T细胞反应。
另一方面，通过其受体肿瘤发生抑制物2(S T2)参与 Th2细胞型免疫反应。
还可与肥大细胞/肿瘤相关巨噬细胞相互作用影响肿瘤微环境。
我们对IL-33与胃癌临床病理特征及发 展的关系、相关信号通路及治疗三个方面进行总结，阐明IL-33在胃癌中的促癌或抑癌的双重职能作用，以期为胃癌的临床诊 断、预后判断、临床用药和药物治疗耙点等领域提供新的思路。
[关键词]白细胞介素33(IL-33);胃癌；肿瘤微环境；细胞因子；综述[中图分类号]R735.2, G353.ll [文献标志码]A近年来，随着科学研究的不断深入，胃癌的检测 及治疗等领域都得到了扩宽，胃癌的发病率有所下 降，然而，据调查数据显示，全球范围内，中国胃癌 发病率仍排在前列，此外，中国胃癌患者的无病生存 率和总生存期比欧洲和美国要低得多〜。
因此，研 究中国胃癌患者的发病机制和影响因素是迫切需要的。
胃癌可以受到遗传和多种环境因素的影响。
长 期流行病学研究显示，超过20%的人类癌症事件与 慢性炎症有关。
慢性炎症通过持续激活特定环境中 的免疫细胞，导致遗传和表观遗传异常，最终使得正 常细胞转变为癌细胞。
肿瘤微环境及炎症反应与肿 瘤的关系成为近年来的研究热点。
ST2及其配体IL-33与心血管系疾病
３ ３的前提 ， 溶 酶 体 膜 结 合 ， 其 成 为 具 有 活 性 的 与 使
细胞 因子释 放 到细胞 间质 。随后 与靶 细胞 膜上 的受 体 结合 来影 响 下游 信 号 传 导 通 路 ， 转 位 到 靶 细胞 或 核 成 为 ＤＮＡ 结合 因子 。 Ｉ 一３与 Ｔｈ Ｌ３ ２细 胞 膜 上 的受 体 结 合 ， 过 信 号 经
Ｉ 一３与核 内异 染 色 质 （ ） 合 的 核 心 序 列 ； 基 Ｌ３ 粒 结 羧
末端 是 Ｉ 一３与 受体 结 合部 位 ， 有 Ｉ『 Ｌ３ 具 Ｌ １类分 子 特 有 的 Ｊ折叠 。Ｉ 一３在 小 鼠的 胃、 脏 、 ３ Ｌ３ 肺 脊髓 、 、 脑 皮 肤 高表 达 ， 淋 巴组织 、 脏 、 在 脾 心脏 、 肾脏 和胰 腺 中低 表 达 。在平 滑 肌 细胞 的小 的管 腔 内 皮 细胞 、 壁 ］ 高 内皮 细胞 和微 血 管 内皮 细胞 相 对 持 续 表 达 ， 在 肺 而 脏 和真皮 纤维 细 胞 经 肿瘤 坏死 因子 （ ＴＮＦ ａ 和 Ｉ 一 —） Ｌ １ Ｇ刺激 后 可 诱 导 表 达 。人 活 化 的树 突状 细 胞 和 ］ 巨噬细 胞低 水平 表达 Ｉ 一３ Ｌ３。
Ｂ Ｂ ｃ３ ＡＬ ／ 一Ｔ３细胞 中发现 。成 为 Ｔｏｌ Ｉ 一 受 体 ｌ 样／Ｌ １ 超 家 族成 员之 一 ， 超 家族 含有 胞 内结构 域 Ｔｏ１Ｌ 该 Ｉ 一 ／
１ ＴＩ ， 有 约 １ Ｏ个 氨 基 酸 。 Ｒ（ Ｒ） 含 ６ Ｓ Ｔ２ 包 括 ４ 种 亚 型 ： Ｓ ， Ｔ２ Ｓ ２ 和 ｓ Ｔ２ Ｓ Ｌ， Ｔ Ｖ
范 雪婷 ， 于 侠 ， 景 辉 孙
（ 吉林 大 学 第 一 医 院 ｄ Ｊ 心 血 管 科 ， 林 长 春 １ ０ ２ ） ，Ｌ 吉 ３０ １
IL-33ST2信号通路在肝脏疾病中的作用及其机制的研究进展
㊃综 述㊃基金项目:中央高校基本科研业务费资助(HU S T :2016Y X M S 199);国家自然基金项目(81772220)作者简介:白杨,女,硕士在读,研究方向:寄生虫感染免疫㊂E -m a i l b a i y a n g h u s t @163 c o m 通信作者:关飞,E -m a i l gu a n f e i @h u s t e d u c n I L -33/S T 2信号通路在肝脏疾病中的作用及其机制的研究进展白杨,雷家慧,关飞华中科技大学同济医学院基础医学院病原生物学系,湖北武汉430030摘要:本文主要介绍了肝脏疾病中I L -33/S T 2信号通路的作用及机制的研究现况㊂I L -33是机体主要的免疫调节因子,通过与多种免疫细胞(如T h 2㊁T r e g ㊁I L C 2㊁D C 等)表面的受体S T 2结合发挥效应㊂在脂肪肝㊁慢性肝炎㊁肝纤维化㊁肝硬化以及肝癌等肝脏疾病中,I L -33与其受体S T 2的表达水平均升高㊂I L -33/S T 2信号通路通过活化多种免疫细胞,促进其分泌相应的细胞因子(I L -5㊁I L -13㊁I L -10等),进而在宿主免疫防御㊁组织修复及免疫稳态调节等方面发挥至关重要的作用㊂关键词:白介素33;S T 2;免疫调节;肝脏疾病中图分类号:R 575 文献标识码:A 文章编号:1672-2302(2021)01-0041-06D O I 10 3969 ji s s n 1672-2302 2021 01 011R e s e a r c h p r o gr e s s o n t h e r o l e a n d m e c h a n i s m s o f I L -33 S T 2s i g n a l i n g p a t h w a yi n l i v e r d i s e a s e s B A I Y a n gL E I J i a -h u i G U A N F e i D e p a r t m e n t o f P a t h o g e n B i o l o g y S c h o o l o f B a s i c M e d i c i n e T o n g j i M e d i c a l C o l l e ge H u a z h o n g U n i v e r s i t y of S c i e n c e a n d T e c h n o l og yW u h a n 430030 H u b e i P r o v i n c e C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r G U A N F e i E -m a i l g u a n f e i @h u s t e d u c n A b s t r a c t T h i s p a p e r d e s c r i b e s t h e a d v a n c e i n r e s e a r c h o f t h e r o l e a n d m e c h a n i s m s o f I L -33 S T 2s i g n a l i n g p a t h w a yI L -33r e p r e s e n t s a m a j o r i mm u n o r e g u l a t o r y f a c t o r a n d g e n e r a t e s p l e i o t r o p i c e f f e c t s o n v a r i o u s i mm u n e c e l l s e gT h 2 T r e g I L C 2 D C v i a b i n d i n g w i t h t h e s u r f a c e r e c e p t o r S T 2 R e c e n t s t u d i e s d e m o n s t r a t e d u p -r e g u l a t e d e x pr e s -s i o n o f I L -33a n d i t s S T 2r e c e p t o r i n l i v e r d i s e a s e s s u c h a s f a t t y l i v e r c h r o n i c h e pa t i t i s l i v e r f ib r o s i s a n dc i r r h o s i s a s w e l l a s l i v e r c a n c e r I L -33 S T 2s i g n a l i n g p a t h w a y c a n p r o m o t e s e c r e t i o n o f c y t o k i n e s I L -5 I L -13 I L -10 e t c b ya c t i v a t i n g a v a r i e t y o f i mm u n e c e l l s t h u s p l a y i n g a p i v o t a l r o l e i n h o s t i mm u n e d e f e n s e t i s s u e r e pa i r a n d m a i n t e n a n c e o f i mm u n e h o m e o s t a s i sK e y wo r d s I n t e r l e u k i n -33 S T 2 I mm u n e r e g u l a t i o n L i v e r d i s e a s e s 白介素33(i n t e r l e u k i n -33,I L -33)是I L -1家族的成员,它广泛分布于全身多个组织器官㊂生理情况下,I L -33作为一种核内蛋白,表达于上皮细胞㊁内皮细胞㊁成纤维细胞和平滑肌细胞等部位㊂当细胞受损或坏死时,I L -33被动分泌到胞外,通过与其受体癌性抑制基因2(s u p p r e s s i o n o f t u m o r i g e n i c i t y2,S T 2)结合启动宿主免疫系统㊁诱导免疫应答㊁发挥内源性警报素的作用[1]㊂近年来研究[2]证明,肝脏疾病中,I L -33及其受体S T 2的表达水平均升高,I L -33/S T 2信号通路通过维持炎症和组织再生之间的平衡,促进损伤愈合和组织修复,在免疫性疾病中发挥关键作用㊂本文主要对I L -33/S T 2信号通路在肝脏疾病中的作用及机制作一综述㊂1 肝脏疾病状态时I L -33表达情况作为人体最大的器官,肝脏在自身代谢方面有着不可替代的作用㊂肝脏一旦发生疾病将严重影响身体健康㊂许多学者已证明,I L -33表达水平在脂肪肝㊁肝炎㊁肝纤维化㊁肝硬化和肝癌等多种肝脏疾病中均升高㊂1.1 I L -33与脂肪性肝病 I L -33在脂肪性肝脏疾病中的研究主要集中于非酒精性脂肪肝病(n o n a l -㊃14㊃热带病与寄生虫学 2021年2月第19卷第1期 J T r o p Di s P a r a s i t o l F e b 2021 V o l 19 N o 1c o h o l i c f a t t y l i v e rd i se a s e,N A F L D)㊂N A F L D通过肥胖和胰岛素抵抗促进肝脏炎性和纤维化发展,使肝脏从肝脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎(n o n a l c o h o l i c s t e a t o h e p a t i t i s,N A S H)和纤维化㊂此过程中,I L-33/S T2信号通路可参与肝脏N A S H 和纤维化的重塑[3]㊂在小鼠高脂饮食饲养引起N A F L D疾病模型中,I L-33m R N A以及蛋白水平相比对照组小鼠均升高,I L-33的表达主要来源于受损的肝脏细胞㊂在此模型上对小鼠给予外源性I L-33,可减轻饮食引起的肝脂肪变性,但加剧肝纤维化㊂N A S H的临床患者也表现出肝脏的I L-33 m R N A以及蛋白水平的升高[4]㊂1.2I L-33与肝炎初期肝损伤时,I L-33作为警示蛋白由受损的肝实质细胞㊁肝窦内皮细胞以及肝血管内皮细胞快速释放,促进肝脏炎症反应;随后,肝脏中巨噬细胞㊁肝星状细胞(h e p a t i c s t e l l a t e c e l l, H S C)也可以合成和释放I L-33,进一步介导肝脏免疫应答[5]㊂病毒性肝炎中,如乙型肝炎病毒(h e p a t i-t i s B v i r u s,H B V)和丙型肝炎病毒(h e p a t i t i s C v i-r u s,H C V)感染后,患者外周血和肝脏中的I L-33表达水平升高[6-7];经过抗病毒治疗后,I L-33的表达水平明显下降㊂此外,腺病毒(a d e n o v i r u s,A d)诱导的肝炎模型中,在感染的第一周,就检测到肝细胞高表达I L-33,且其表达程度与肝脏的损伤程度密切相关[8]㊂与病毒性肝炎一致,自身免疫性肝炎(a u-t o i mm u n e h e p a t i t i s,A I H)中,I L-33在肝细胞中迅速合成,患者血清I L-33水平高于健康对照㊂在对A I H小鼠给予外源性I L-33后,小鼠血清中谷草转氨酶(a s p a r t a t e a m i n o t r a n s f e r a s e,A S T)和谷丙转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e,A L T)比值下降[9]㊂此外,在实验性药物性肝炎的模型中,肝脏I L-33的升高早于炎症高峰期,并伴随着细胞因子I L-4㊁I L-7和I L-17的分泌[10]㊂1.3I L-33与肝纤维化肝纤维化是慢性肝病发展成肝硬化的必经阶段,主要由于肝星状细胞的活化㊁细胞外基质(e x t r a c e l l u l a r m a t r i x,E C M)的合成与降解失衡,导致E C M的过度增生和沉积所致[11]㊂大量研究证实,在小鼠和人类的肝脏纤维化中,I L-33表达水平上调,I L-33在肝纤维化中的主要来源是H S C,而活化的H S C是损伤的肝组织中最主要的胶原生成细胞[12]㊂此外,也有学者[13]认为I L-33本身表达的升高就足以驱动大量胶原纤维的表达,引起E C M的沉积,而且在I L-33基因缺陷的小鼠中,肝纤维化的程度得到明显改善㊂除上述疾病外,其他肝脏疾病中也出现I L-33的高表达㊂在肝癌中,I L-33在肝癌细胞和癌周组织中均高表达[14]㊂有证据[15]表明,I L-33表达水平的改变可能意味着癌症患者生存期的延长㊂在寄生虫感染的肝病模型中,如血吸虫感染的小鼠,I L-33参与肝脏虫卵肉芽肿形成的病理过程[16];利什曼原虫感染小鼠肝脏中,升高的I L-33可以抑制1型辅助性T细胞(T h e l p e r1c e l l,T h1)免疫反应[17]㊂此外,在肝脏缺血再灌注模型中,I L-33的上调也可以减轻肝脏损害[18]㊂2肝脏疾病状态时受体S T2的表达情况S T2有三种不同的亚型:跨膜型S T2(S T2l i g-a n d,S T2L)㊁分泌型S T2(s o l u b l e S T2,s S T2)和多变型S T2(S T2v a r i a n t f o r m,S T2V)[19]㊂S T2L具有膜锚定形式,主要在免疫细胞,如2型辅助性T 细胞(T h e l p e r2c e l l,T h2)㊁调节性T细胞(R e g u l a-t o r y T c e l l,T r e g)㊁2型固有淋巴细胞(i n n a t e l y m p h o i d c e l l t y p e2,I L C2)㊁树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s,D C)㊁肥大细胞㊁巨噬细胞中表达[20]㊂肝脏疾病中I L-33主要通过与免疫细胞表面的S T2L结合介导免疫反应㊂如在N A F L D疾病模型中,高脂饮食小鼠肝脏I L-33可与S T2高表达的巨噬细胞和T r e g细胞结合,减轻肝脏脂肪病变[4]㊂在H B V病毒感染模型中,I L-33可与高表达S T2的I L C2结合,使肝脏炎症趋于慢性化[21]㊂s S T2是中和I L-33的诱骗受体(d e c o y r e c e p-t o r),因其缺乏S T2L所有的跨膜结构域和胞质成分,可分泌到胞外与I L-33结合中断其信号转导[22]㊂慢性H C V感染中,自发消退的患者I L-33表达水平和健康对照一样,低于慢性患者,但是自发消退患者血清中s S T2明显高于健康对照组,证明s S T2可能作为诱骗受体中断I L-33/S T2L信号通路的转导[23]㊂此外,有临床研究[24]证明,s S T2的血浆水平与H B V相关的慢加急性肝衰竭的严重程度和死亡率有关,推测s S T2浓度升高可能表明肝细胞癌的预后差;而且,H B V感染的肝纤维化患者血清中s S T2表达水平高于非纤维化患者,推测外周循环中升高的s S T2可作为肝纤维化的生物学标志㊂3I L-33/S T2信号通路在肝脏疾病中的作用及机制3.1I L-33/S T2信号通路促进T h2型免疫应答在肝脏疾病中,I L-33既可以直接通过与T h2细胞㊃24㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1表面的S T2结合,活化T h2细胞使其分泌细胞因子I L-4㊁I L-5㊁I L-13,调节肝脏免疫应答[25];也可以作为一种前炎性细胞因子,与I L C2㊁T r e g㊁D C㊁巨噬细胞㊁肥大细胞等表面的S T2L受体结合,使整个免疫环境朝着T h2型免疫应答的方向转变[26-27]㊂I L-33与S T2L结合后,募集下游的信号分子,如髓样分化因子88(M y e l o i d d i f f e r e n t i a t i o n f a c t o r88, M y D88)㊁I L-1受体相关激酶1(I L-1R e c e p t o r-a s s o-c i a t e d k i n a s e1,I R A K-1)㊁I L-1受体相关激酶4(I L-1R e c e p t o r-a s s o c i a t e d k i n a s e4,I R A K-4)和T N F受体相关因子6(T N F r e c e p t o r a s s o c i a t e d f a c t o r6, T R A F6),激活核因子κB(n u c l e a r f a c t o r-k a p p a B, N F-κB)和丝裂原活化激酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o-t e i n k i n a s e,MA P K)等,使细胞外信号调节激酶1/2(E x t r a c e l l u l a r s i g n a l-r e g u l a t e d k i n a s e1/2,E R K1/2)和p38丝裂原活化蛋白激酶激活,增加细胞因子的分泌,引起T h2型免疫应答[28]㊂3.2I L-33/S T2信号通路活化I L C2目前研究表明,I L C2在肝脏疾病中具有促进T h2型免疫㊁加剧肝纤维化以及参与组织保护和修复反应等作用㊂在病毒性肝炎中,I L C2表面的S T2L受体与肝细胞损伤坏死释放的I L-33结合,并激活MA P K和N F-κB 信号转录途径,释放I L-4㊁I L-5㊁I L-13等细胞因子,使病毒性肝炎趋向慢性化[21]㊂作为T h2型细胞因子的I L-13通过I L-4受体α链转导信号,或转录激活蛋白6信号通路启动H S C的活化和分化,激活的H S C通过增生和分泌E C M参加肝脏纤维化的形成[28]㊂此外,在胆道闭锁动物模型中,活化的I L C2s分泌I L-13促进胆管上皮细胞增殖及上皮修复[29]㊂在免疫性肝炎中,I L-33诱导I L C2释放双向调节蛋白(a m p h i r e g u l i n,A R E G),减轻肝脏病理损伤,促进组织修复[30]㊂3.3I L-33/S T2信号通路活化T r e g T r e g是机体内负反馈调控免疫反应的T细胞,具有特异性转录插头蛋白3(F o r k h e a d b o x p r o t e i n3,F o x p3),主要功能是抑制C D4+T细胞及多种细胞参与的免疫应答,产生免疫耐受,使机体处于免疫稳态㊂研究[31]表明,I L-33对T r e g的活化依赖于M y D88,I L-33与T r e g表面的S T2结合后激活M y D88,可使F o x p3+T r e g在体内大量扩增㊂早期炎症反应中,I L-33可以直接诱导T r e g表面S T2受体水平上调,分泌高水平的免疫抑制型细胞因子I L-10和转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-b e t a,T G F-β),从而发挥T r e g的免疫抑制作用[32];但是过度的免疫抑制作用,会引起病原体逃逸,造成持续感染[33]㊂在C o n A诱导的免疫性肝炎中,I L-33可以同时特异性地扩增S T2+ F o x p3+T r e g和S T2+I L C2两种细胞群,但最终表现出以S T2+F o x p3+T r e g为主的免疫抑制效应,这种作用结果可能是I L-33/S T2信号通路活化T r e g 的作用大于其促进T h2型免疫应答的作用所致[34]㊂同时,有学者指出,在免疫性肝炎中,由I L-33诱导的T r e g也可能表现出T h2细胞的倾向性,通过表达G A T A3,与I L C2协同作用,发挥T h2型免疫效应[35]㊂在体外I L-33的诱导下,炎症部位S T2+ T r e g表达T h2型细胞因子I L-5和I L-13升高,这种变化与T r e g表达的T h2型转录因子G A T A3有关[36]㊂I L-33对T h2型免疫反应的促进作用,主要通过激活和募集G A T A3到F o x p3启动子区域直接调控F o x p3的表达,使T r e g失去免疫抑制作用,发挥T h2型免疫反应[36]㊂在肝纤维化和肝硬化中,I L-33通过和S T2+ T r e g结合可能发挥双向调节作用㊂一方面,活化的T r e g可以促进纤维化发生㊂慢性丙型肝炎中,纤维化的部位大量聚集T r e g,产生细胞因子I L-8,作用于H S C引起纤维化相关因子和胶原的表达上调[37]㊂此外,纤维化的发展与T r e g发挥类似T h2细胞的作用有关,I L-33的上调激活S T2+F o x p3+ T r e g,使其分化为T h2样细胞,促进纤维化的产生[38]㊂另一方面,T r e g通过分泌细胞因子I L-10发挥抗纤维化作用㊂在胆管结扎的大鼠模型中,抑制T r e g作用可导致I L-10的表达降低,肝脏纤维化的加重,并伴随着大量炎症细胞浸润[39]㊂在自身免疫性肝炎和丙型肝炎等肝脏炎性疾病中,T r e g释放的细胞因子I L-10和T G F-β1作用于肝星状细胞,发挥抑制免疫效应的作用,保护肝细胞并拮抗肝细胞损伤和肝纤维化㊂但是T G F-β1的分泌与肝脏的脂肪变性和纤维化呈正相关,提示T r e g在慢性肝病中可能发挥双向作用[39]㊂不同疾病模型中,I L-33活化的T r e g在组织损伤修复方面的功能有所差异㊂目前研究认为,此修复机制主要表现在两个方面:一是T r e g可以通过自身分泌T G F-β以及A R E G促进组织损伤修复;二是T r e g分泌的A R E G进一步促进组织内具有生物活性的T G F-β的低水平释放,诱导组织的持续再生[40]㊂虽然相关研究[41-42]证明,在肝脏疾病中,I L-33可以诱导大量S T2+T r e g产生并使其增殖活化,但是I L-33促进T r e g发挥组织修复作用的具体机㊃34㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1制尚不清楚,有待深入研究㊂3.4I L-33/S T2信号通路活化其他免疫细胞依据功能不同,肝脏中的巨噬细胞可分为促进炎症的M1型巨噬细胞和抑制炎症的M2型巨噬细胞[43]㊂I L-33/S T2通路诱导T h2型细胞分泌相关细胞因子(I L-4㊁I L-13㊁I L-10等),活化巨噬细胞由M1型转变为M2型㊂M2型巨噬细胞可加强机体清除病原体的能力,并在炎症反应后期发挥抗炎作用,促进组织修复和纤维化[44]㊂纤维化阶段,I L-33/S T2通路诱导大量的T h2型细胞因子I L-13产生,I L-13使巨噬细胞极化为M2型,M2型巨噬细胞进一步释放T G F-β和I L-13,通过诱导成纤维细胞分化和刺激细胞外基质成分(如胶原)的产生,加速纤维化的进展[45-46]㊂同时,炎症反应中巨噬细胞本身就是I L-33的重要来源,因此,巨噬细胞可以通过释放I L-33和I L-13对纤维化的发展形成正向反馈调节机制[47]㊂此外,在肝损伤修复阶段,M2型巨噬细胞释放I L-10等抗炎细胞因子,发挥T h2型免疫抑制作用,加速组织重塑㊁诱导血管生成[48]㊂D C是典型的抗原提呈细胞,在机体免疫应答中起着重要作用,D C主要促进C D4+T细胞的分化方向[49]㊂D C表面表达S T2受体,R a n k等研究发现I L-33通过激活D C,促进C D4+T细胞向T h2型细胞分化,并释放I L-5和I L-13等炎性细胞因子㊂此外,M a t t a等[50]研究证明,I L-33通过活化D C,促进C D4+F o x p3+S T2+T r e g的扩增㊂因此,I L-33主要通过D C介导从而发挥T h2型免疫应答㊂肝脏疾病中,I L-33高表达的区域总能发现较多数量的肥大细胞,I L-33/S T2通路可以调控肥大细胞的增殖㊁存活及凋亡[27]㊂研究[51-52]发现,肝脏炎症中,I L-33在一定的条件下促进肥大细胞脱颗粒,释放I L-4㊁I L-5㊁I L-13,发挥免疫调控作用㊂肝纤维化过程中,肥大细胞既可以参与抗肝纤维化的T h2极化反应,产生I L-4和I L-10,也可以通过刺激T G F-β㊁血小板衍生生长因子㊁粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等,促进肝纤维化的发生[53]㊂但是,不同肝脏疾病中I L-33活化肥大细胞的具体作用机制不明确,仍需进一步阐明㊂4结语综上所述,I L-33/S T2信号通路在肝脏疾病中高表达,是至关重要的免疫调节通路㊂肝脏损伤发生时,受损的肝实质细胞㊁肝窦内皮细胞㊁肝血管内皮细胞㊁肝脏巨噬细胞以及H S C等快速释放大量的I L-33,随后I L-33与免疫细胞(如T h2㊁T r e g㊁I L C2㊁D C等)表面的膜受体S T2L结合活化免疫细胞,活化的免疫细胞通过分泌相应的细胞因子(I L-5㊁I L-13㊁I L-10等)而发挥免疫效应㊂目前研究证实,I L-33/S T2信号通路在肝脏疾病中的作用主要包括调控免疫应答,促进肝脏纤维化以及促进损伤组织修复等㊂尽管关于此信号通路在肝脏疾病中的研究已经有很多报道,但不同疾病模型中,其具体作用机制不尽相同㊂因此,研究不同肝脏疾病模型中I L-33/S T2信号通路如何与下游免疫细胞结合及结合后不同的免疫调控机制,未来可以为肝脏疾病的临床治疗提供新的依据㊂参考文献[1] S c h m i t z J O w y a n g A O l d h a m E e t a l I L-33a n I n t e r l e u k i n-1-l i k e C y t o k i n e t h a t S i g n a l s v i a t h e I L-1R e c e p t o r-R e l a t e d P r o-t e i n S T2a n d I n d u c e s T H e l p e r T y p e2-A s s o c i a t e d C y t o k i n e sJ I mm u n i t y2005235479-4902 S u n Z J C h a n g B X G a o MM e t a l I L-33-S T2A x i s i n L i v e rD i s e a s e P r o g r e s s i o n a n d C h a l l e n g e J M e d i a t o r s I n f l a mm2017201753142133M a t t e o n i C A Y o u n o s s i Z M G r a m l i c h T e t a l N o n a l c o h o l i cf a t t y l i v e r d i s e a s e a s p e c t r u m o f c l i n i c a l a n d p a t h o l og i c a l s e-v e r i t y J G a s t r o e n t e r o l o g y199911661413-14194 G a o Y J L i u Y Y a n g M e t a l I L-33t r e a t m e n t a t t e n u a t e d d i e t-i n d u c e d h e p a t i c s t e a t o s i s b u t a g g r a v a t e d h e p a t i c f i b r o s i s JO n c o t a r g e t201672333649-336615 B a r b i e r L F e r h a t M S a l a méE e t a l I n t e r l e u k i n-1F a m i l y C y-t o k i n e s K e y s t o n e s i n L i v e r I n f l a mm a t o r y D i s e a s e s J F r o n-t i e r s i n I mm u n o l o g y20191020146 M e h r a j V P o n t e R R o u t y J P T h e D y n a m i c R o l e o f t h e I L-33S T2A x i s i n C h r o n i c V i r a l-i n f e c t i o n s A l a r m i n g a n d A d j u v a n-t i n g t h e I mm u n e R e s p o n s e J E B i o M e d i c i n e20169C37-447 D u X X S h i Y Y a n g Y e t a l D AM P m o l e c u l a r I L-33a u g m e n t sm o n o c y t i c i n f l a mm a t o r y s t o r m i n h e p a t i t i s B-p r e c i p i t a t e d a-c u t e-o n-c h r o n i c l i v e r f a i l u r e J L i v e r I n t2018382229–2388 L i a n g Y J i e Z H o u L e t a l I L-33I n d u c e s N u o c y t e s a n d M o d-u l a t e s L i v e r I n j u r y i n V i r a l H e p a t i t i s J J I mm u n o l2013190115666-56759M a L Z h a n g L Z h u a n g Y e t a l S e r u m L e v e l s o f I L-33a n dC o r r e l a t i o n w i t h I L-4I L-17A a n d H y p e r g a mm a g l o b u l i n e m i ai n P a t i e n t s w i t h A u t o i mm u n e H e p a t i t i s J M e d i a t o r s I n-f l a mm 20182018796465410 M e r y l i n C M a e v a N M a t t h e w S e t a l I n d r u g-i n d u c e d i m-m u n e-m e d i a t e d h e p a t i t i s i n t e r l e u k i n-33r e d u c e s h e p a t i t i s a n di m p r o v e s s u r v i v a l i n d e p e n d e n t l y a n d a s a c o n s e q u e n c e o fF o x P3+T-c e l l a c t i v i t y J C e l l M o l I mm u n o l2019168706-71711曾晓王洪武基于H S C的肝纤维化发病及治疗研究进展J国际免疫学杂志2011345293-29612 T h o m a s AW F i b r o t i c d i s e a s e a n d t h e T H1T H2p a r a d i g m㊃44㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1J N a t R e v I mm u n o l200448583-59413 M a r v i e P L i s b o n n e M L'h e l g o u a l c'h A e t a l I n t e r l e u k i n-33o v e r e x p r e s s i o n i s a s s o c i a t e d w i t h l i v e r f i b r o s i s i n m i c e a n d h u-m a n s J J C e l l M o l M e d2010146b1726-173914 Y a n g Y W a n g J L i Y e t a l R o l e o f I L-33e x p r e s s i o n i n o n c o-g e n e s i s a n d d e v e l o p m e n t o f h u m a n h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m aJ O n c o l L e t t2016121429-43615 B r u n n e r S M R u b n e r C K e s s e l r i n g R e t a l T u m o r-i n f i l t r a-t i n g i n t e r l e u k i n-33-p r o d u c i n g e f f e c t o r-m e m o r y C D8+T c e l l si n r e s e c t e d h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a p r o l o n g p a t i e n t s u r v i v a lJ H e p a t o l o g y20156161957-196716 L i Z Y X i a o L Z L i n G Y e t a l C o n t r i b u t i o n o f t i s s u e t r a n s-g l u t a m i n a s e t o t h e s e v e r i t y o f h e p a t i c f i b r o s i s r e s u l t i n g f r o mS c h i s t o s o m a j a p o n i c u m i n f e c t i o n t h r o u g h t h e r e g u l a t i o n o fI L-33S T2e x p r e s s i o n J P a r a s i t V e c t o r s201912130217 R o s t a n O G a n g n e u x J P P i q u e t-P e l l o r c e C e t a l T h e I L-33S T2A x i s I s A s s o c i a t e d w i t h H u m a n V i s c e r a l L e i s h m a n i a s i sa n d S u p p r e s s e s T h1R e s p o n s e s i n t h e L i v e r s o f B A L B c M i c eI n f e c t e d w i t h L e i s h m a n i a D o n o v a n J m B i o201345e00383-1318 F e n g L G u o Y C h e n g F e t a l E f f e c t s o f P r e t r e a t m e n t W i t hY i s h e n g I n j e c t i o n o n R e n a l W a r m I s c h e m i a R e p e r f u s i o n I n j u-r y i n M i c e J T r a n s p l a n t P r o c20104251545-154919 H a r d m a n C O g g G I n t e r l e u k i n-33f r i e n d a n d f o e i n t y p e-2i mm u n e r e s p o n s e s J C u r r O p i n I mm u n o l20164216-2420 G r i e s e n a u e r B P a c z e s n y S T h e S T2I L-33A x i s i n I mm u n eC e l l s d u r i n g I n f l a mm a t o r yD i s e a s e s J F r o n t I mm u n o l2017847521 P e n g M J Y a n g X F W e i X e t a l I n f l u e n c e o f h e p a t i t i s B v i-r u s i n f e c t i o n o n i n t r a h e p a t i c n a t u F i b r o t i c d i s e a s r a l k i l l e r c e l l sa n d i n n a t e l y m p h o i d c e l l2J J C l i n H e p a t o l201632101883-188722 S c h i e r i n g C K r a u s g e r u b e r T C h o m k a A e t a l T h e a l a r m i nI L-33p r o m o t e s r e g u l a t o r y T-c e l l f u n c t i o n i n t h e i n t e s t i n eJ N a t u r e20145137519564-56823 W a n g J C a i Y J F e n g J Y e t a l S e r u m I L-33l e v e l s a r e a s s o c i-a t e d w i t h l i v e r d a m a g e i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c h e p a t i t i s BJ J I n t e r f e r o n C y t o k i n e R e s2012326248-25324 L e i Z Y M a o Z S Z h u J Y e t a l S o l u b l e S T2p l a s m a c o n c e n t r a-t i o n s p r e d i c t m o r t a l i t y i n H B V-r e l a t e d a c u t 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L-33d i f f e r e n t i a l l y r e g u l a t e t h e f u n c t i o n a l s p e c i a l i s a t i o no f F o x p3+r e g u l a t o r y T c e l l s d u r i n g m u c o s a l i n f l a mm a t i o nJ M u c o s a l I mm u n o l2019123746-76034 G o n z a l e z-P o l o V P u c c i-M o l i n e r i s M C e r v e r a V e t a l G r o u p2i n n a t e l y m p h o i d c e l l s e x h i b i t p r o g r e s s i v e l y h i g h e r l e v e l s o fa c t i v a t i o n d u r i n g w o r s e n i n g o f l i v e r f ib r o s i s J A n n H e p a-t o l2019182366-37235 C h e n C C K o b a y a s h i T I i j i m a K e t a l I L-33d y s r e g u l a t e sr e g u l a t o r y T c e l l s a n d i m p a i r s e s t a b l i s h e d i mm u n o l o g i c t o l e r-a n c e i n t h e l u n g s J J A l l e r g y C l i n I mm u n o l201714051351-1363136736 W o h l f e r t E A G r a i n g e r J R B o u l a d o u x N e t a l G A T A3c o n-t r o l s F o x p3+r e g u l a t o r y T c e l l f a t e d u r i n g i n f l a mm a t i o 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a t e d r o l e s o f r e g u l a t o r y T-c e l l s d u r i n g w o u n d h e a l-i n g J I mm u n o l o g y20191573190-19741 B r a n k a P M i j o G Jür g e n P e t a l I L-33S T2p a t h w a y d r i v e sr e g u l a t o r y T c e l l d e p e n d e n t s u p p r e s s i o n o f l i v e r d a m a g e u p o nc y t o m e g a l o v i r u s i n f e c t i o n J P L o S P a t h o g2017134e100634542 Z a i s s D M M i n u t t i C M K n i p p e r J A I mm u n e-a n d n o n-i m-m u n e-m e d i a t e d r o l e s o f r e g u l a t o r y T-c e l l s d u r i n g w o u n dh e a l i n g J I mm u n o l o g y20191573190-197[43]卢先明,张水军.肝脏巨噬细胞极化在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及机制研究进展[J].河南医学研究,2019,28(11): 2109-2111.[44] P i n e r o s A R C a m p o s L W F o n s e c a D M e t a l M2m a c r o p h a-g e s o r I L-33t r e a t m e n t a t t e n u a t e o n g o i n g M y c o b a c t e r i u m t u-b e rc u l o s i s i n f e c t i o n J S c i R e p201774124045J o h n A E W i l s o n M R H a b g o o d A e t a l L o s s o f e p i t h e l i a l G qa n d G11s i g n a l i n g i n h ib i t s T G Fβp r o d uc t i o n b u t p r o m o t e s I L-33-m e d i a t e d m a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n a n d e m p h y s e m a J S c i S i g n a l20169451r a10446 C a y r o l C G i r a r d J P I n t e r l e u k i n-33I L-33a n u c l e a r c y t o-k i n e f r o m t h e I L-1f a m i l y J I mm u n o l R e v20182811㊃54㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1154-16847 L i D G u a b i r a b a R B e s n a r d A G e t a l I L-33p r o m o t e s S T2-d e p e n d e n t l u n g f i b r o s i s b y t h e i n d u c t i o n o f a l t e r n a t i v e l y a c t i-v a t e d m a c r o p h a g e s a n d i n n a t e l y m p h o i d c e l l s i n m i c e J JA l l e r g y C l i n I mm u n o l201413461422-1432e1148 S u n Y Y L i X M e n g X M e t a l M a c r o p h a g e P h e n o t y p e i nL i v e r I n j u r y a n d R e p a i r J S c a n d J I mm u n o l2017853166-17449 H y e o n g j i n N M i n k y o u n g C Y e o n s e o k C R e g u l a t i o n o f T h2C e l l I mm u n i t y b yD e n d r i t i c C e l l s J I mm u n e N e t w o r k20161611-1250 M a t t a B M L o t t J M M a t h e w s L R e t a l I L-33I s a n U n c o n-v e n t i o n a l A l a r m i n T h a t S t i m u l a t e s I L-2S e c r e t i o n b y D e n d r i t-i c C e l l s T o S e l e c t i v e l y E x p a n d I L-33R S T2+R e g u l a t o r y TC e l l s J J I mm u n o l201419384010-402051 J u n t t i l a I S W a t s o n C K u mm o l a L e t a l E f f i c i e n t c y t o k i n e-i n d u c e d I L-13p r o d u c t i o n b y m a s t c e l l s r e q u i r e s b o t h I L-33a n d I L-3J J A l l e r g y C l i n I mm u n o l20131323704-71252 K o m a i-K o m a M B r o m b a c h e r F P u s h p a r a j P N I n t e r l e u k i n-33a m p l i f i e s I g E s y n t h e s i s a n d t r i g g e r s m a s t c e l l d e g r a n u l a t i o nv i a i n t e r l e u k i n-4i n n aïv e m i c e J A l l e r g y20126791118-112653W e i s k i r c h e n R M e u r e r S K L i e d t k e C e t a l M a s t C e l l s i n L i v e r F i b r o g e n e s i s J C e l l s20198111429收稿日期:2020-09-04本文编辑:张光明(上接第40页)138例晚期血吸虫病重度脾功能亢进患者围术期护理干预研究发现,经术前心理干预,观察组术后S A S㊁S D S评分较术前降低,该研究结果与文献[8-9]报道一致,表明对巨脾型晚期血吸虫病患者,尤其是重度脾功能亢进患者围术期实施针对性的心理干预,可有效改善患者焦虑㊁抑郁情绪,减轻心理症状,促进患者康复㊂本研究在进行一般护理的同时,观察组术后采取了饮食护理和管道护理,使肠道蠕动恢复㊁肛门排气后,开始进食少量流质等干预措施㊂两组患者恢复时间比较发现:观察组首次肛门排气时间㊁下床活动时间及排大便时间较对照组一致缩短;观察组患者的住院时间及医疗费用,比对照组减少,这些结果与文献报道[10-12]也基本一致㊂晚期血吸虫病门静脉高压症术后近期并发症的发生与门静脉内径㊁A/G比值㊁出血史㊁术中出血量㊁留置胃管时间及术后镇痛等因素密切相关,门静脉内径越大㊁A/G比值越低㊁有出血史㊁术中出血量越多㊁留置胃管时间越长的患者发生术后近期并发症的风险越大,且以术中出血量影响最大,而适当的术后镇痛有益于减少术后近期并发症的发生[13-14]㊂据报道[6],对在8240例门静脉高压症手术病例进行回顾性分析发现,术后1个月内并发症发生率为19.66%,其中肺部感染为3.73%,腹腔内出血为2.45%㊂本研究中,观察组患者近期并发症发生率为4.35%,而对照组并发症发生率为17.39%,观察组患者并发症发生率明显低于对照组㊂因此,做好门静脉高压患者手术前后的护理工作,对减少并发症的发生,促进患者早日恢复正常生活起关键作用[15]㊂综上所述,对巨脾型晚期血吸虫病患者采用术前心理干预护理,术后防腹腔内出血护理㊁防感染护理㊁防门静脉血栓形成护理,尤其是针对预防近期并发症的护理,对改善患者心理状态㊁降低并发症发生风险㊁促进患者快速康复有明显效果㊂参考文献[1]黄先龙,王方红,张建凯.晚期血吸虫病门脉高压症术后门静脉血栓形成的危险因素分析[J].中国血吸虫病防治杂志, 2015,27(2):177-179.[2]李绍琼.脾切除断流术后门静脉血栓形成的危险因素分析及健康教育对预防效果的影响[J].血栓与止血学,2016,22(4): 453-456.[3]李岳生.血吸虫病实用防治技术[M].北京:人民卫生出版社,2010:147-158.[4]来如意,何玉,李丽乐,等.埃及血吸虫病患者负性情绪个性化心理干预效果观察[J].热带病与寄生虫学,2016,14(2):106-107.[5]任光辉.临床血吸虫病学[M].北京:人民卫生出版社,2009:391-437.[6]陈学金,郭继雄,刘佳薪,等.门静脉高压症术后近期并发症的分析[J].中国普通外科杂志,2005,4(6):413-416. [7]薛薇.S P S S统计分析方法与应用[M].第3版.北京:电子工业出版社,2013:100-105.[8]周瑞红,刘佳新,潘洁,等.临床护理路径在巨脾型晚期血吸虫病快速康复外科流程中的应用[J].中国血吸虫病防治杂志, 2015,27(5):506-509.[9]潘洁,邵志伟,刘玲,等.心理干预对巨脾型晚期血吸虫病围术期患者负性情绪的影响研究[J].当代护士(下旬刊),2014(11):132-134.[10]姜淑娟.门静脉高压症手术治疗的术后护理要点分析[J].当代医学,2016,22(11):106-107.[11]张伯秀.门静脉高压症患者术后的护理[J].临床医药文献电子杂志,2016,3(11):2091,2094.[12]张苗.门静脉高压症患者手术前后常见问题的护理体会[J].中国现代药物应用,2014,8(21):214.[13]周瑞红,黄民主,明辉,等.血吸虫性门静脉高压症术后近期并发症危险因素研究[J].中国血吸虫病防治杂志,2011,23(1):42-47.[14]王俊.门静脉高压症脾切除术后血栓形成的危险因素分析及护理对策[J].临床护理杂志,2018,17(1):47-50. [15]纪付红,林红.肝硬化门静脉高压致上消化道出血的护理体会[J].东南国防医药,2016,18(3):319,322.收稿日期:2020-05-22本文编辑:王毓洁㊃64㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1。
大黄酸对过敏性休克大鼠组织中IL-33、ST2表达研究
大黄酸对过敏性休克大鼠组织中IL-33、ST2表达研究发布时间：2023-06-28T11:23:42.106Z 来源：《中国医学人文》2023年2月2期作者：吕婷卢凤美通讯作者刘东璞纪晓璐薛超彭玲[导读]大黄酸对过敏性休克大鼠组织中IL-33、ST2表达研究吕婷卢凤美通讯作者刘东璞纪晓璐薛超彭玲（佳木斯大学基础医学院微生态-免疫调节网络与相关疾病重点实验室；黑龙江佳木斯154007）[摘要] 目的通过在大黄酸干预下检测OV A致过敏性休克大鼠组织中IL-33和ST2的表达变化情况，分析大黄酸对过敏性休克大鼠的影响，以期为大黄酸对过敏性休克的预防和治疗提供理论依据。
方法 SD雄性大鼠60只，随机分为正常对照组（Con）、过敏性休克模型组（AS）、大黄酸预防组（PG）、大黄酸治疗组（TG）各15只。
HE染色观察肺组织病理改变、IHC染色观察肺组织IL-33、ST2蛋白表达、qRT-PCR检测肺组织IL-33、ST2 mRNA表达。
结果 HE染色示Con组无明显异常。
AS组、PG组、TG组可见肺泡间隔断裂伴不同程度嗜酸性粒细胞浸润，毛细血管扩张充血。
IHC结果示AS组IL-33、ST2强阳性表达，PG组和TG组呈阳性表达，Con组呈阴性表达。
qRT-PCR结果示AS组IL-33、ST2表达明显高于PG组、TG组和Con组。
其中，TG组表达低于PG组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。
结论大黄酸对OV A 致过敏性休克大鼠有预防治疗作用，且可能通过IL-33、ST2信号通路实现。
[关键词] 大黄酸；过敏性休克；IL-33；ST2；过敏性休克是指以IgE介导、引起炎症介质释放为基础的Ⅰ型变态反应导致的休克，发病急、风险高[1]。
流行病学调查发现我国的过敏性疾病发病率仍呈上升趋势[2]。
因此准确找到休克病因并积极开展治疗十分重要。
过敏性休克也是少见的可防可控的疾病之一[3]。
大黄、何首乌等传统中草药主要由大黄酸组成，药理作用极为宽泛，包括抗炎、抗肿瘤、降糖调脂等。
ST2——精选推荐
心脏标志物ST2是白细胞介素-1受体家族成员[1]。
1989年日本学者Shin-ichi Tominaga首次报道了ST2蛋白[2]。
2002年，美国哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院的Richard Lee团队首次阐述了ST2与心脏的关系[3]。
2005年发现的白介素-33（IL-33）是其特异性功能配体[4]。
ST2蛋白有两个亚型直接与心脏病的进程密切相关：可溶性形式（简称可溶性ST2或sST2）和跨膜受体的形式（ST2L）。
在心脏应激状态下，可溶性ST2的表达上调。
IL-33与ST2L结合，在心脏疾病或损伤时，引起对心脏功能的保护作用。
可溶性ST2竞争性地和IL-33结合，从而减少IL-33和ST2L的结合，从而降低心脏保护[1]。
人类的ST2蛋白全称为生长刺激表达基因2蛋白（growth STimulation expressed gene 2），另一个别名为肿瘤发生抑制蛋白2（Suppression of Tumorigenicity 2）[5,6]。
后者是最早使用的名称。
人类的可溶性ST2蛋白（简称ST2或ST2蛋白）即可溶性生长刺激表达基因2蛋白。
美国FDA、欧洲CE和中国CFDA注册使用的名称为可溶性生长刺激表达基因2蛋白。
ST2蛋白目前已被纳入美国心衰管理指南和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》。
它主要用于评估急性心力衰竭和慢性心力衰竭病人的危险分级、预后并指导医生药物治疗。
[7,8]可溶性ST2蛋白的特点：1．独立心衰预后效果，比绝大多数心脏标志物如半乳糖凝集素-3 (galectin-3) 、生长分化因子-15(GDF-15)和高敏肌钙蛋白T(hsTNT)有效[9,10]。
2．ST2的浓度不受如年龄、性别、种族、BMI指数、肾功能等因素的干扰。
3．ST2是一个单一阈值心衰标志物。
心力衰竭患者体内升高的ST2表明患者的心衰进程、再住院率、心脏移植和死亡风险加大[11~13]。
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【摘要】
ＩＬ－３３是的ＩＬ－１家族的新成员，通过受体ＳＴ２活化Ｔｈ２辅助性Ｔ细胞。近来在自身免疫性疾病、变态
反应性疾病和心脏疾病的研究表明ＩＬ－３３是炎症性因子。本文总结了ＩＬ－３３和其受体ＳＴ２信号通路的研究进展。 【关键词】ＩＬ－３３；ＳＴ２；Ｔｈ２细胞 【中图分类号】Ｒ３９２ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７１．７８５６（２００９）０９．００５９．０４
Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＣＡＭＳ）＆Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
Ｃｅｎｎｆ｛ｅ，嗽Ｕｎｉｏｎ
Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｃｏｌｌｅｇｅ（ＰＵＭＣ），Ｂｅｉｊｉｎｓ １０００２１）
【Ａｌ蚓ｔｔａｄ】ＩＬ－３３
ｐｒｏｖｅｄ ｔｈａｔ １］－３３ ｉｓ
ａ
ｉｓ
ａ
ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｆｏｕｎｄ ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｔｈａｔ
３
１１３３功能以及与疾病的发生 最初发现ＩＬ．３３是一种核因子，随后，发现它又
是ＳＴ２的配体。一方面作为核内定位的分子结合核 染色粒调剂基因表达，起到转录因子的作用；另一方 面分泌到胞外，结合周围细胞或是分泌细胞自身的 受体分子，起到细胞因子的作用。跨膜型ＳＴ２Ｌ和辅 助蛋白ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｃｃｅｓｓｏｒｙ
ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡｃＰ）共同组成１１＿，－３３
ＩＬ３３和ＳＴ２分子的表达 对于ＩＬ－３３的表达谱的研究结果主要来源于
的膜表面受体。ＩＬ－１类分子的受体都由两条链共同 组成，其中一条链负责和配体的结合，而另外一条链 则负责活化信号到到胞内的传导。ＳＴ２Ｌ就是负责 和ＩＬ－３３结合的一条链，而辅助蛋白Ａｃｐ则是信号 传导链㈨。Ｓｃｈｍｉｔｚ等的实验表明ＩＬ－３３和ＳＴ２的识 别位点在ＩＬ－３３的１１２．２７０位氨基酸。
Ｏｎ
ｒｅｖｉｅｗ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ
ｔｈｅ ＩＬ－３３
ａｎｄ ｒｅｃｅｐｌｏｒ ＳＴ２ Ｂｉｇｎａｌ ｐａｔｈｗａｙｓ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓｌ
ＩＤ３３；ＳＴ２；Ｔｈ２ ｃｅｌｌ
ＩＬ－３３是在２００５年发现的白介素家族成员。而 其受体为１９８９发现的ｈｏｍｏｌｏｇ
万方数据
中国比较医学杂志２００９年９月第１９卷第９期Ｃｈｉｎ Ｊ ＣｏｍｐＭｅｄ，Ｓｅｐ诧ｍｂｅｒ ２００９，Ｖ０１．１９．Ｎｏ．９
中的表达，在骨骼肌、脑、心脏、胰腺中发现了１．４
ｋｂ
于平滑肌细胞和小的管腔内皮细胞，在高壁内皮细 胞和微血管内皮细胞以及一些淋巴结。相对而言， ＩＬ．３３在呼吸道、消化道等与外界接触的黏膜系统具 有更高表达水平。这些组织不仅是体内和外界的物 理屏障，也是固有免疫和适应性免疫的启发阶段，在 这两类组织中ＩＬ．３３会和其他一些细胞因子如ＩＬ广 ２５、胸腺基质淋巴蛋白一起调控免疫应答¨１。 ＩＬ－３３在肺脏和真皮纤维细胞经’ＩＮＦａ和ＩＬ－Ｉｐ 刺激后可诱导表达一Ｊ。人活化的树突状细胞和巨噬 细胞低水平表达ＩＬ－３３。而小鼠的树突状细胞和巨 噬细胞在静息状态下也表达ＩＬ－３３。因为转录水平 的研究表明的是ＲＮＡ信息，像细胞因子这些分泌型 的蛋白他们的功能发挥不会是一中持续不断的表 达，有可能是先形成分泌泡，在受到刺激后随即释 放，所以利用ＩＬ一３３ ｍＲＮＡ得到的表达谱，需要蛋白 水平的进一步验证。 受体型的ＳＴ２主要表达于Ｔｈ２类淋巴细胞表面 和肥大细胞表面，有一些粒细胞如嗜碱性粒细胞和 嗜酸性粒细胞都可能表达膜型ＳＴ２分子归１。这和它 的Ｔｈ２细胞的效应一致。ＳＴ２的封闭抗体或是ＩｇＧ－ ｓｒｖ２的融合蛋白都可以激活Ｔｈｌ，同时抑制Ｔｈ２类细 胞引起的呼吸过敏炎症反应。封闭ＳＴ２受体将提高 Ｔｈｌ细胞的反应，抑制呼吸过敏炎症。ＳＴ２基因敲除 小鼠的巨噬细胞受ＴＬＲ４、ＴＬＲ２、ＴＬＲ９配体刺激前炎 症细胞因子表达增加，说明膜受体ＳＴ２是ＩＬｌＲｌ的 反向调控位点，故膜型ＳＴ２有可能对于内毒素的耐 受发挥作用，抑制ＴＬＲ应答，提高Ｔｈ２细胞反应¨例。 目前对于膜型ＳＴ２的表达的细胞类型的研究仅限于 变态反应和自身免疫相关的免疫细胞和炎症细胞， 在心脏、脑等器官的中的作用尚无研究。在其他细 胞的存在与否还不甚清楚。
２
ＩＬ３３分子的结构 Ｂａｅｋｋｅｖｏｌｄ从高壁内皮细胞中分离得到１Ｌ３３分
子怕１，和犬的ＤＶＳ２７蛋白序列相似，而且定位于高 壁内皮细胞的核内，故最初被称为“高壁内皮细胞来 源的核因子”。人类该因子编码一个２７０个氨基酸 的蛋白，在蛋白序列上与小鼠和犬同源物的相似性 为４８％和５６％，而且含有核定位信号，在Ｎ端具有 螺旋．转角一螺旋结构，这和果蝇的ｅｎｇｒａｉｌｅｄ及ＰＯＵ 转录因子相似。激光共聚焦的研究发现该分子定位 于核内，免疫组化的结果也印证了这一点。２００５ 年，Ｓｃｈｍｉｔｚ等ｎ１也发现了该蛋白，通过序列的分析， 证实该分子的ｃ末端和ＩＬ－１类细胞因子更相似，故 命名该分子为ＩＬ－３３，通过免疫共沉淀等实验证明 ＩＬ．３３结合于ＳＴ２并通过ＳＴ２传导下游信号，激活 ＮＦｚＢ，这些都可以说明，ＩＬ－３３和ＳＴ２的信号通路和 其他ＩＬ．１类细胞因子、受体的通路存在相似性。 人类和小鼠的ＩＬ－３３分子分别有２７０和２６６个 氨基酸组成，在蛋白序列上的相似性只有５０％，但 是在三维结构上两者却有更大的相似性。在蛋白分 子的氨基端，两者都存在着由螺旋．转角．螺旋 （Ｈｅｌｉｘ．ｔｕｒｎ．Ｈｅｌｉｘ）的结构模式，在这一模式序列中存 在着决定ＩＬ．３３分子和核内异染色质特别是染色粒 的结合的核心序列。而在分子的羧基末端存在着和 其他ＩＬ．１类分子相似的多个ＩＬｌ类分子特有的Ｂ． 折叠排列，这是ＩＬ广１类分子和其受体结合的位置。 而且人类和小鼠的ＩＬ－３３分子在体外和Ｃａｓｐａｓｅｌ共 孵育导致ＩＬ－３３分子的水解，人类ＩＬ－３３的２７０个氨 基酸与小鼠的２６６个氨基酸都是ＩＬ一３３细胞因子的 前体蛋白。这一点和其他的ＩＬ广１类分子相似一Ｊ。
２００９年９月 ＵＲＮＡＬ
ＯＦ
Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２００９
ＭＥＤＩＣＩＮＥ Ｖ０１．１９
ＣＯＭＰＡＲＡⅡＶＥ
Ｎｏ．９
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ｇ综述与专论１５ 也；、ｅ者、ｅ身ｅ；争盼ｅ；；、缈
ＩＬ一３３及其受体ＳＴ２的研究进展
向志光，张连峰
（中国医学科学院实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心卫生部人类疾病比较医学重点实验室，北京
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ＩＬ一３３ ａｎｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＳＴ２
ＸＩＡＮＧ Ｚｈｉ・ｇｕａｎｇ，ＺＨＡＮＧ Ｌｉａｎ－ｆｅｎｇ
（Ｋｅｙ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｍｆｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｌａ］Ⅺｒａｔｏｉｙ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，
１
ｓｓｌｌ２）。一种带有跨膜序列，称为跨膜型的ＳＴ２Ｌ，而 跨膜型的ＳＴ２Ｌ的结构和ＩＬｌ的受体结构非常相 似。白介素１受体家族有许多成员，这其中包括了 ＩＬｌ受体和ＩＬ－１８受体和ＳＴ２等。在很长一段时间 ＳＴ２成为了一个孤儿受体（ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）。ＨＵＧＯ 国际组织命名人类的ＳＴ２同源物为ＩＬｌＲＬＩ，他们的 共性是通过信号刺激激活核因子ＮＦＫＢ，和Ｍａｐ激 酶‘引。 ＳＴ２的研究首先开始于小鼠，继而人们开始关 心人类的同源物。Ｔｏｍｉｎａｇａ应用２８个氨基酸，存在９个糖基化位 点，具有３个免疫球蛋白结构域［３】。Ｋｕｍａｒ等Ｈｏ用
４
的转录本，而在肝脏、肺脏、胎盘和肾脏中发现了另 外两种长度为２．５和４．２ ｋｂ的转录本。２００１年， Ｔａｇｏ等¨１发现了另外一个剪切模式ＳＴ２
ｖａｒｉａｎｔ ｆｏｒｍ
（ＳＴ２Ｖ），它含有另外一个外显子５Ｅ，该蛋白存在糖 基化修饰，激光共聚焦的研究发现该分子定为于细 胞膜上。不同于ＳＴ２，ＳＴ２Ｖ基因表达于结肠、胃、小 肠、肺脏、脾脏、睾丸和胎盘，而并不表达于脑、心、 肝、肾和骨骼肌等组织。
Ｎｏｒｔｈｅｒｎ
ＳＴ２的类型
１９８９年Ｔｏｍｉｎａｇａ等…首先在ＢＡＬＢ／ｃ．３Ｔ３细胞 系中得到ＳＴ２基因，当３１３细胞受生长刺激剂刺激 时ＳＴ２基因特异表达。该基因的表达存在着变位剪
ｂｌｏｔ的方法分析了人类ＳＴ２基因在各组织
［作者简介】向志光，男，博士生；研究领域：基因工程。Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｉａｎｇｚｈｇ＠ｙａｈｏｏ．ｅｏｍ 【通讯作者】张连峰。Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｌｆ＠ｍａｉｌ．ｃｎｉｌ∞．ｏｒｇ
ｃａｎ
ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｈｅ Ｔｈ２ ｃｅｌｌ ｔｈｒｏ，ｗ，ｈ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＳＴ２．Ｍｏｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｎｄｉｎｇｓ
ｃｕｒｒｅｎｔ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｐｈｙ，ａ ｐｉｖｏｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ａｕｔｏ－ｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ，ａｌｌｅｒｇｙ，ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ
ｏｆ ｓｕｌｆｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ
切，它有两个蛋白产物：一种不带有跨膜序列，可以 分泌到细胞外，称为分泌型的ＳＴ２（ｓｏｌｕｂｌｅ
ＳＴ２／
（ＳＴ２）。ＳＴ２在结构上和其他的ＩＬ广１类受体相似，具 有Ｔｏｌｌ受体样结构域，被归为ＩＬ广１受体家族。ＳＴ２ 和自身免疫病、变态反应性疾病以及心肺疾病等一 些疾病相关。近两年来的研究表明，ＩＬ广３３可以通过 由位于细胞膜表面的模型ＳＴ２及相关信号传导蛋白 Ａｃｐ受体复合物，将活化信号传递到胞内，经过一系 列的信号传递，激活ＮＦＩｃＢ和ＭＡＰＫ等，诱导效应因 子ＩＬ－５等的释放，起到调节免疫应答等的功能。本 文将介绍该１１＿，－３３分子和其受体ＳＴ２近年的研究 进展。
ｍＲＮＡ分析。有人通过实时定量ＰＣＲ的方法得到的 结果表明１Ｉ．－３３在小鼠的胃、肺脏、脊髓、脑、皮肤有 高表达，而在淋巴组织、脾脏、胰腺、肾脏和心脏中也 有低表达№ｏ。在表达时象上ＩＬ．３３相对持续的表达
万方数据
中国比较医学杂志２００９年９月第１９卷第９期Ｃｈｉｎ Ｊ ＣａｍｐＭｅｄ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ