合理使用ESA药物治疗肾性贫血
临床肾性贫血治疗靶目标及药物选用
临床肾性贫血治疗靶目标及药物选用肾性贫血是由于各种肾脏疾病导致红细胞生成素（EPO）绝对或相对生成不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血，是慢性肾功能不全发展到终末期常见的并发症。
肾性贫血治疗目标依据《中国肾性贫血诊治临床实践指南》对患者治疗的血红蛋白（Hb）和靶目标和铁代谢指标靶目标给予的建议 [1]，详见表1。
表1 肾性贫血治疗靶目标肾性贫血治疗药物目前肾性贫血主要治疗药物包括 3 类：红细胞生成刺激剂（ESAs）、铁剂、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。
红细胞生成刺激剂（ESAs）ESAs 为人内源的红细胞生成素类似物，能有效治疗肾性贫血。
仅在排除其他贫血原因后，确诊为肾性贫血的慢性肾脏病（CKD）患者才适宜接受ESAs 治疗。
当Hb 低于100 g/L 时，可以启用ESAs 治疗，分为短效和长效两种形式。
推荐使用长效ESAs 治疗非透析依赖的CKD 患者合并的肾性贫血（1A）；同样推荐用于透析依赖的CKD 患者合并的肾性贫血（1A）；对于对短效ESAs 反应不佳的肾性贫血患者，建议使用长效ESA 进行治疗（2C）。
在使用长效ESAs 治疗肾性贫血时，建议Hb 靶目标维持在≥110 g/L，但不超过130 g/L（1A）。
建议根据患者临床状况、耐受性、依从性以及Hb 波动情况来选择合适的ESAs 种类。
铁剂纠正铁缺乏是肾性贫血的关键治疗措施，将机体铁代谢维持在一个合理水平，以确保ESAs 治疗反应性，降低CKD 贫血导致的不良临床预后，改善患者生存率和生活质量。
存在绝对铁缺乏的CKD 贫血患者，无论是否接受ESAs 治疗，均应开始铁剂治疗，以满足红细胞生成的需求并防止铁缺乏加重。
铁剂可分为口服铁剂和静脉铁剂两类：口服铁剂纠正贫血速度较慢，适合于肾性贫血程度较轻以及贫血纠正后维持治疗的CKD 患者，不同的口服铁剂有不同的代谢特征，建议应根据患者的临床情况个体化选择；静脉铁剂可高效升高Hb 并维持达标水平，同时减少EPO 剂量和输血需求，静脉铁剂的剂量一般是根据患者的体重、当前血红蛋白浓度，以及每毫升铁剂中元素铁的含量来计算。
肾性贫血中红细胞生成刺激剂(ESA)和缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)治疗
• 在动物模型中观察到降血压作用(HIF参与血管舒缩控制)
• 目前处于2 期试验中
HIF-PHI的利弊
• 优势
▪ 口服给药，从而避免了注射带来的不适和疼痛
▪ 与ESA疗法相比，达到血红蛋白目标时血浆EPO
水平低，从而减少由EPO造成的心血管疾病
▪ 抑制肝脏铁调素的产生及其对铁动员的不利影响，
治疗益处。与所有医疗一样，需要临床判断，根据患者特征考虑个性化
Hb目标
HIF稳定剂
• 缺氧诱导因子(HIF)通路的发现代表了医学领域的一个开创性时
刻，在2019年获得了诺贝尔生理学或医学奖，该通路已被用于
开发HIF稳定剂，新药可能成为治疗CKD贫血的重要方案
HIF
•
•
•
•
•
•
•
•
•
所有组织中均存在
由α和β亚基组成的异源二聚体
▪ β亚基始终存在
▪ α亚基有3种亚型：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，其中任何一种都可
以与β亚基结合
① HIF-1α mRNA在组织表达普遍存在
② HIF-2α的mRNA表达主要在脑、心脏、肺、肾(间质和肾小球
肾细胞)、肝脏、胰腺和肠道，主要参与上调EPO基因表达和激活缺氧
调节HIF靶基因
HIF对红细胞生成作用
• ① HIF上调二价金属转运蛋白1(DMT1)和十二指
肠细胞色素B(DcytB)，增加肠道对铁的吸收
• ② 转铁蛋白将Fe转运至骨髓中的转铁蛋白受体
• ③ Fe从转铁蛋白释放到发育中的红细胞中
• ④ HIF上调促红细胞生成素(EPO)受体(EPO-R)和
《中国肾性贫血诊治临床实践指南2021》解读
《中国肾性贫血诊治临床实践指南2021》解读01背景概述为规范中国肾性贫血的诊断和治疗管理，针对以往肾性贫血专家共识存在的问题，中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组于2021年编写发布了《中国肾性贫血诊治临床实践指南》（以下称为《指南》）。
新版《指南》系统介绍了肾性贫血的病因与发病机制、诊断与病情评估、治疗原则、靶目标与具体方案、治疗低反应性以及特殊肾脏疾病患者贫血诊疗。
本文就肾性贫血中常见的铁缺乏作重点解读。
02肾性贫血流行病学肾性贫血不仅是肾脏疾病重要的并发症，也是常见的合并疾病，已引起世界各地的广泛关注。
数据显示，我国成年人的慢性肾脏病（CK D）患病率已达到10.8%，其中非透析CKD患者总体贫血患病率为28.5%～72.0%，且随着CK D进展而增加。
透析患者贫血患病率更是高达91.6%～98.2%。
肾性贫血不仅会影响肾病患者的生活质量，还会进一步促进肾脏病的发展，增加终末期肾病、心血管事件及死亡风险的发生率。
因此，规范诊疗肾性贫血对提高患者生活质量和预后具有重要意义。
03肾性贫血发病机制肾性贫血是指各种肾脏疾病导致红细胞生成素绝对或相对生成不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血。
通常当男性血红蛋白（H b）＜130 g/L，非妊娠女性H b＜120 g/L，妊娠女性H b＜110 g/L，可诊断肾性贫血。
肾性贫血是一类复杂的临床问题，其发病机制为：1.促红细胞生成素（EPO）生成不足及活性降低；2.铁缺乏及代谢障碍，另外患者营养不良、甲状旁腺功能亢进症、炎症、尿毒症毒素、失血等也有可能引发。
因此，需要系统规范的检查，进行排他性诊断评估。
其流程为：1.需要明确是否存在贫血；2.需要排除其他疾病导致的贫血，包括营养不良性贫血、溶血性贫血、出血性贫血、血液系统疾病导致的贫血，对于合并其他贫血的CK D患者，首先需要对因治疗；3.诊断肾性贫血后，还应进一步纠正铁缺乏、炎症等危险因素，再给予药物治疗。
红细胞生成刺激素在肾性贫血治疗中的合理使用与患者预后
ｈｕⅢａｎ ｒｅｎａｌ
ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ．
ｉｎ
ａｎｅｍｉｃ ｏｆ
ａ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｎｎ
ｐｈａｓｅ Ｍｅｄ，
ＩＩＩⅢｕｌｔｉ— １９８９， １１１
ｃｌｉｎｉｃａｌ ９９２—１０００．
ｔｒｉａｌ［Ｊ］．
Ｉｎｔｅｒｎ
（１２）：
［５］
Ｔｈｅ
２０１２
Ｋｉｄｎｅｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
２
Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ
０ｕｔｃＯｍｅ，ＫＤＩＧ０）２０１２年发布
的慢性肾脏病贫血治疗指南畸１建议，血红蛋白（ｈｅ— ｍ０９１０ｂｉｎ，Ｈｂ）＞１００９／Ｌ时，不建议开始使用ＥｓＡ （２Ｄ）；Ｈｂ＜１００９／Ｌ时，也不一定要开始ＥＳＡ，而是应 当根据患者血红蛋白下降的速度、对铁剂的治疗反 应、需要输血的风险、ＥＳＡ治疗的风险和患者因贫血
ＥＳＡ还会上调血管平滑肌细胞肾素、血管紧张素原 和血管紧张素受体表达瞳…，升高血压。其次，ＥＳＡ能 刺激血管内皮细胞和血管平滑肌细胞增生，且此作 用呈剂量依赖，从而导致血管通路狭窄、以至发生血 栓栓塞并发症瞳５。２…。另外，上述研究还观察到高血 红蛋白组部分患者虽应用较高剂量的ＥｓＡ，但仍有 部分患者难以达到目标值““，可能存在ＥｓＡ抵抗，而 ＥＳＡ抵抗本身反映了疾病的严重状态，如感染、炎
所带来的症状来评估患者是否需要ＥｓＡ治疗（２ｃ）。
应当避免Ｈｂ降低至低于９０９／Ｌ，治疗靶目标值应个 体化；建议血红蛋白不要超过１１５９／Ｌ（２ｃ），但要根 据患者的病情个体化制定治疗方案，指南不推荐故 意使Ｈｂ超过１３０９／Ｌ（１Ａ）。这是基于一些大宗的随 机对照试验（ＲＣＴ）研究得出的结论。这些研究的结 果显示，相对于低血红蛋白组，高血红蛋白组全因死 亡率、中风、高血压和血管通路血栓栓塞的风险明显
欧洲麻醉学会(ESA)围手术期严重出血管理指南
ESA发布围术期严重出血管理指南欧洲麻醉学会(ESA)近期发布了“围手术期严重出血管理指南”，旨在对现有证据进行评估，为临床应用提供建议。
欧洲麻醉学会（ESA）近期发布了“围术期严重出血管理指南”，旨在对现有证据进行评估，为临床应用提供参考，相关内容发表在2013年6月出版的《欧洲麻醉学杂志》（Eur Anaesthesiol）上。
过去20年间，关于围术期输血策略的研究证据显著增加。
这些证据不仅反映了输血医学的复杂性，也体现了输血替代方法的发展，以及建立在循证医学基础上围术期输血实践的巨大进步。
因此，迫切需要更新输血指南，以使医务工作者与时俱进地利用研究证据。
ESA指南工作组通过3种方法对已发表的相关文献进行检索。
① 2010年12月，ESA指南工作组采用“麻醉”、“手术”、“出血”等术语对MEDLINE和荷兰医学文献数据库（Embase）近10年来发表的相关数据进行了检索。
② 2011年5月至2012年5月，针对需要较多数据的研究领域，对MEDLINE和Embase进行了更详细的检索。
③对麻醉干预的系统综述进行了更广泛的检索。
共纳入2 686篇文献。
采用评估、进展和评价分级系统（GRADE）制定了“围术期严重出血管理指南”。
该指南旨在对现有证据进行评估，为临床应用提供建议，指导临床医师采用安全、具成本效益的策略，最大限度减少围术期严重出血及保存血液。
该指南的主要内容包括：通过了解患者情况和实验室检查，鉴别围术期出血风险增加的患者；采取策略，纠正术前贫血及微循环和大循环（macrocirculation）失衡，优化患者对出血的耐受程度；采取恰当的促凝干预策略，以减少出血量，降低发病率和死亡率，减少医疗费用。
该指南主要就以下方面提出了建议：凝血状况评估该指南建议，在进行手术或有创操作之前，使用结构化的患者访视法或问卷法了解患者的出血史、家族出血史及详细用药史（1C）。
该指南建议，对于择期手术，与进行常规凝血试验[活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）和血小板计数]相比，通过标准化调查问卷了解患者的出血史和用药史更可取（1C）。
ESA抵抗原因及治疗策略
目前常用ESA制剂
新近研究的ESA制剂
• 红细胞生成素拟肽(erythropoietin-mimetic peptides)
低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor)稳定剂 EPO的基因治疗 其他制剂
内容提纲
ESA简介 ESA在肾性贫血中的应用方法
ESA常见不良反应
中华肾脏病杂志，2013,29 (5): 389-392.
ESA抵抗的处理措施
• 铁剂等营养物质的补充
口服或静脉应用铁剂，补充铜、叶酸、维生素C、维生 素B12、硫辛酸和左旋卡尼汀
• 透析充分，减少并发症
增加透析剂量可以加强对红细胞生成有抑制作用的中、 小分子毒素的清除，确保患者的透析充分性，纠正钙磷代 谢紊乱，治疗甲状旁腺功能亢进症，从而增加对促红素的 敏感性。
Am J Kidney Dis,2009,53(5) : 823-834. Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(4) : 576-581.
ESA治疗低反应的原因
• 炎症和( 或) 感染状态及CRP 增高
CKD 患者中慢性炎症和( 或) 感染状态普遍存在。 炎症和( 或) 感染状态可减慢红细胞成熟、缩短红细胞寿 命、增加胃肠道出血风险、影响铁代谢等而影响红细胞生 成，造成ESA治疗低反应。 CRP增高是EPO剂量增加的独立预测因子，在指导EPO使用 策略时，监测CRP十分重要。 对炎症细胞因子，IL-6、TNF-α增加， IL-12下降与ESA 治疗低反应相关。
定义：肾性贫血主要为促红细胞生成素不足导致， 只有如下各条内容均具备才能下临床诊断：
• 患者患有慢性肾脏病（CKD），并已有肾功能损害 • Hb已达到贫血诊断标准 • 能够除外CKD以外因素所致贫血
【精选】肾性贫血治疗指南
肾性贫血诊断与治疗中国专家共识主讲人：雷清凤主任医师地点：肾内二区医生办公室参加人员：肾内二区全体医护人员讲课时间：2013年12月18日贫血在慢性肾脏病(CKD)人群中发病率高，对患者的长期存活及生存质量有重要影响，因此，纠正 CKD患者的贫血具有重要临床意义。
包括中国在内的多个国家或地区及国际组织都曾发布过肾性贫血治疗的专家共识或临床指南，对肾性贫血的评估和管理提出了许多有益的建议。
近年来，肾性贫血相关的循证医学证据在逐步完善，新型药物的不断问世，肾性贫血的临床诊治得到不断的改善。
为了适应我国临床诊疗的发展变化，规范肾性贫血管理，根据中国患者的实际情况，借鉴国际指南，制定出一个符合我国 CKD患者的肾性贫血临床诊断和治疗的专家共识很有必要。
为此，中国医师协会肾脏内科医师分会于 2012 年 12月启动了肾性贫血诊断和治疗的专家共识制订工作，旨在为我国 CKD患者贫血的规范化诊断和治疗提供指导性建议。
一、CKD 贫血的定义和评估贫血的诊断标准：按照 WHO 推荐，海平面水平地区，年龄>15岁，男性血红蛋白<130 g/L，成年非妊娠女性血红蛋白<120g/L，成年妊娠女性<110 g/L，可诊断贫血。
在诊断 CKD贫血时，需酌情考虑居住地海拔高度对血红蛋白的影响。
2．评估贫血的频率：(1)凡临床症状、体征或其他医学指标提示贫血时应及时测量血红蛋白。
(2)对无贫血病史、未使用红细胞生成素治疗的患者：CKD l~3 期，每 6 个月至少测量血红蛋白 1 次； CKD 4~5 期，未开始接受透析治疗者，每 3~6 个月至少测量血红蛋白 1 次；CKD 5 期和透析患者，每 1~3 个月至少测量血红蛋白 1次。
(3)有贫血病史、接受红细胞生成素治疗、透析或维持性透析治疗的初始阶段应增加测量频率；CKD 3～5期接受红细胞生成素治疗，未接受透析和腹膜透析治疗的患者，每 3 个月至少检测 1 次；CKD 5 期接受血液透析的患者至少每月检测 1 次。
余承惠教授治疗肾性贫血经验缬菁
余承惠教授治疗肾性贫血经验缬菁余承惠教授是一位肾病领域的知名专家，尤其擅长治疗肾性贫血。
他曾经参与编写《肾性贫血临床诊疗共识》等多部肾病科技术指南，是众多肾病患者的救命恩人。
治疗肾性贫血是肾病治疗的重要组成部分，它可以改善贫血症状、提高生活质量，同时也可以减少心血管事件的风险、延缓肾衰竭的进展。
1. 充分控制肾脏疾病肾性贫血是由于肾脏功能受损，无法产生足够的红细胞生成素（EPO），导致骨髓无法正常产生红细胞而引起的贫血。
因此，治疗肾性贫血的首要目标是控制肾脏病程，维持肾脏功能稳定。
控制高血压、血糖、血脂等有助于维护肾脏功能的诸多因素。
2. 积极补充铁剂铁是红细胞合成的关键元素，因此血液中铁含量的不足会直接影响贫血的治疗效果。
铁剂可以缓解贫血症状，提高血红蛋白水平，但必须在医生的指导下使用。
如果患者不能口服铁剂或者口服效果不佳，可以采用静脉注射铁剂，但需要注意观察不良反应。
EPO是一种体内分泌物质，对红细胞生成和增殖发挥重要作用。
对于肾性贫血患者来说，缺乏EPO是导致贫血的主要原因之一。
在医生的指导下，合理使用EPO治疗可以显著改善贫血状况，提高生活质量。
但必须结合患者的具体情况进行治疗，不要过度使用，避免不必要的副作用。
4. 注意营养调理肾性贫血患者需要特别注意膳食调理，保证摄取足够的营养成分。
包括蛋白质、维生素、叶酸、铁等多种营养素。
在医生的指导下，可以合理安排饮食，推荐适量的肉类、奶类、豆类等高蛋白食品。
总体而言，治疗肾性贫血需要对患者病情进行综合评估，根据不同的病情采取不同的治疗措施。
余承惠教授在治疗肾性贫血方面拥有丰富的临床经验，在为患者提供专业治疗的同时，也注重患者的心理疏导和营养指导，帮助他们恢复健康，重获生活信心。
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17.5%
0% <8
8-10 10-11 11-12 >12
100% 80% 60% 40% 20% 11.3% 0%
<8
22.0% <10
62.0% 10-12
22.0% >12
2020/4/4
--
2010 Shanghai Dialysis Registry Report
Thomas Rath. et al. CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 2009(26)4, 961–970
60
50
WHO
K/DOQI
40
30
20
10
0
Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Stage 5
KEEP, Kidney Early Evaluation Program. K/DOQI, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative;
BioTrends公司是国际性市场研究公司, 该公司调查数据质量可靠,可供期刊引用
未接受过透析 前治疗/开始急
诊透析治疗, 40%
5EU = 17%
肾科医生随访46个月, 14%
2020/4/4
肾科医生随访13个月, 19%
--
透析前接受EPO类药物的 平均疗程为5.2个月。
透前CKD患者接受随访/EPO治疗过晚
Source: IMS patient survey, IMS analysis 2010 --
肾性贫血治疗中Hb达标率低
上海市Hb在目标范围内患者仅18.6%
欧盟血液透析患者的Hb水平
100%
80%
60% Hb（10-12 g/dl）：40.8%
40% 20% 11.3%
30.5%
22.2%
18.6%
2020/4/4
1996;28:53-61.
肾性贫血时ESA合理使用
主要内容
• CKD贫血流行病学 • 肾性贫血治疗现状 • 合理使用ESA
合理的肾性贫血目标值 保持血红蛋白靶浓度稳定性 重视ESA的不良反应 合理使用铁剂
2020/4/4
--
透前CKD患者接受随访/EPO治疗过晚
参与访问肾科医生数:150人, 来源于中国北上广等10城市
开始透析治疗 前接受肾科医 生随访超过1年,
13%
肾科医生随访712个月, 14%
Source: TreatmentTrends China, BioTrends (Sep 2010)
合理使用ESA治疗肾性贫血
四川省人民医院肾内科 王莉
2020/4/4
肾性贫血时ESA合理使用
主要内容
• CKD贫血流行病学 • 肾性贫血治疗现状 • 合理使用ESA
纠正肾性贫血合适的目标值 保持血红蛋白靶浓度稳定性 重视ESA的不良反应 合理使用铁剂
2020/4/4
--
CKD普遍存在贫血, 且随着肾功进展患病率逐渐增加
1. 2010 Shanghai Dialysis Registry Report
WHO2,0W20or/l4d/H4ealth Organization
CKD stage
McFarlan--e SI et al. Am J Kidney Dis 2008;51(Suppl 2):S46–55
贫血影响CKD患者的预后
死亡的相对风险
HB每升高1g/dl,总体 相对风险 =0.94(p=0.01) 1.4 1.22
调查患者人数:558名,覆盖全国12个城市,血透/腹透/未透析患者,不存在显差 约60%患者开始EPO治疗时Hb＜8g/dL
40%
30% 20% 10%
0%
2020/4/4
4% >11
6%
10%
22%
28%
18%
13%
'10-11'
'9-10'
'8-9'
'7-8'
'6-7'
<6
开始EPO治疗时的Hb水平 g/dL
EPO治疗:体重较低-剂量较高-Hb水平较低
铁剂问题? 透析质量？炎症？EPO质量？
平均体重（kg）
EPO-a的平均剂量（IU/W） Hb平均水平（g/dl）
100
60 50
10000
15
8399
8000 66
6000
7289
11 10.3
10
4000 5
2000
0
上海
0
欧盟
上海
欧盟
0
上海
欧盟
2020/4/4
( 1671 ) ( 947 ) ( 763 ) ( 639 )
( 1564 ) ( 911 ) ( 736 )
入组时的血红蛋白 (g/dl)
>12 ( 632 )
2020/4/4
--
Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 108-120
住院的相对风险
HB每升高1g/dl,总体 相对风险 =0.95(p=0.01)
1.29
1.2 1.0 0.8 0.6
N=
1.02
P=0.06
1 0.9
P=0.84 P=0.45
参考
1.1 1.06
1
P<0.001 P=0.14
参考
P=0.44
< 10 10-10.9 11-11.9 >12
< 10 10-10.9 11-11.9
贫血增加CKD患者心血管风险
• 透析治疗中Hb每降低1g/dL1
– 患者发生左心室肥大（LVH）的风险增高42% – 患者发生充血性心力衰竭(CHF)的风险增高18% – 患者死亡的风险增高14%
死亡
CHF
LVH
0
10
20
30
40
50
Hb每降低1g/dL的不良事件发生风险增高百分比（P<0.03）
非透析CKD患者的贫血患病率约50%。且随着肾功能的衰竭, 贫血患病率逐渐增加,CKD5期的患者可达到98.29%。
贫 血 患 病 率 （ ）
2020/4/4
%
100 90 80 70 60 50 40
3202%
20 10
0
36.96%
1
2
45.4%
3
CKD分期
98.29% 85.11%
4
5
--
1. Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-132.
2. 林攀，丁小强等。复旦学报（医学版）2009；36：562-565
Prevalence of anaemia in CKD increases sharply after stage 4 (GFR<30) in KEEP study
80
TREAT Study
70
Prevalence of anaemia (%)