抗结核药物致肝脏损伤机制的研究
抗结核药致药物性肝损害53例临床分析
予 高度 重视 ， 时检 测肝 功 能 ， 早发 现 、 诊 断 、 治 疗 ， 利 于抗 痨 疗 程 完成 。 定 尽 早 早 有
［ 键 词 ］抗 结核 药 ； 关 药肝
［ 图分 类 号 】Ｒ ９ ． 【 中 ９ ４ １ 文献 标 识 码 】Ｂ 【 章 编号 】１０ ３ ０ （０ ０ ０ ０ １ ０ 文 ０ ７— ５ ７２ １ ）１— ０ ９～ ２
１ 资料 与 方 法 观察 对 象 ：我 院 ２ ０ ０ ９年 １月 ～２ ０ ０ ９年 ９月住
药 物性 肝 炎 的 时 间 ：＜ １月 ７例 ，占 ８ ％ ，１ ～２ ８ 月 月 １ ， 占 １％ 。 例 ２ 治 疗 与转 归 ：停用 抗结 核药 物 ，卧床休 息 ，一 般保 肝 药物 治疗 ，皆于 １ 月 内肝功 能恢 复 正常 ， 个 无 导致 慢性 肝 炎病 例 。
作 者 简 介 ： 力 （９ ２一）男 ， 苏 盐 城 市 人 ， 师 ， 学 本 科 ， 事 内 董 １８ ， 江 医 大 从
科临床工作。
药 物性 肝损 伤 是结 核病 治疗 过程 中最为 常见 的 严 重 的不 良反应 。抗结 核药 的肝 脏毒 性 机制仍 未 完 全 清楚 ， 目前认 为 造成 肝损 伤 的机 制 主要包 括毒 性 反 应 与过 敏反 应 。药物 性肝 炎最 快 可 以发生在 服 药 后 １ —２天 。 多 发 生 在 服 药 １周 ～１个 月 ，超 过 ３ 个 月少 见 。提示 用 药 的前 ３个月 尤其 应 密切监 测肝 功 能 ，注意 护肝 治疗 。大部 分药 物性 肝 炎预后 好 ； 少 数为 重症 肝炎 ，预后 差 。患者 一旦 出现乏力 、纳 差 、腹胀 、厌油 、恶 心 ，甚 至黄 疸 、发热 等 ，首先 应考 虑 药物 性肝 损伤 。抗 结 核药 致轻 度肝 损伤 时 ， 般可 不停 用抗 结 核药 ，需 加保 肝药 物 治疗 ，一般 肝 功能 都能 恢 复正 常 。中度 肝损 伤 ，一般 不需 停用 抗结 核 药 ，但应 给予 内科 综 合治 疗 ，治疗 过程 中应 严 密 监 测 病 情 ，如 有并 发 症 时 应 及 时停 用 抗 结 核 药 ，按 重度 肝损 伤 处理 。大 部分 患者 经 内科综 合 治 疗 肝功 能可 以恢 复 正常 。 内科保 守治 疗包 括 营养 和 支 持 治 疗 ，减 少 肝 细 胞 坏 死 ，促 进 肝 细 胞 再 生 治 疗 ，给予 免疫 调 节 以及并 发症 的治疗 等 。抗 结 核药 致重 度 肝损 伤 ，需及 时停 用 抗结 核药 ，否 则可 导致 不可 逆 的肝 功能 损伤 。 目前认 为抗 结 核药 导致 严重 肝损 伤 的危 险 因素有 ：高龄 、嗜酒 、营养 状态 、遗 传 因素 、个 体 差 异 、免 疫 状 态 、Ｈ Ｖ携 带 、既往 Ｂ 肝病 病 史等 。本 文报 道 的 ８例药 物性 肝 炎患者 ，均 好转 或 治愈 出 院 ，其 中 ２例 合并 乙 型肝炎 患者 均 出 现 肝 功 能 异 常 ，经 内科 综 合 治 疗 后 ，乙肝 病 情 稳 定 。故 提醒 临床 医生 ，有 慢 性肝 炎 的患者 在应 用药 物 时更 应慎 重 ，避 免滥 用药 物 。 因此 ，有 以上 危 险 因素 的患者 在抗 结核 治疗 过 程 中 ，应 增加 肝功 能 检
抗结核药所致药物性肝损害
·专题笔谈·抗结核药所致药物性肝损害李锋卢水华【摘要】不同国家、地区报道的抗结核药物性肝损伤（DILI）发生率不同，不同抗结核药物引起DILI的概率也不相同。
在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。
DILI的相关危险因素包括：性别和年龄、生活方式、遗传因素、并发症等。
抗结核药物发生DILI的主要机制包括中毒性肝损害和变态反应性肝损害。
发生DILI后需密切观察，可给予停药，充分的休息，积极保肝治疗，大部分患者可逐渐恢复。
应当根据患者的具体情况酌情选择抗结核方案。
预防性保肝治疗目前正在研究中。
抗结核过程中应当关注导致患者的肝功能指标，避免导致肝损伤的其他因素，更全面地保护肝脏。
【关键词】结核；药物性肝损伤Drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs Li Feng, Lu Shuihua. Department ofTuberculosis and Respiratory, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, ChinaCorresponding author: Lu Shuihua, Email: tubercle@【Abstract】 Incidence of antituberculosis drug-induced liver injury (DILI) is different according toreports of various areas, and different anti-TB drugs have different chances to cause liver injury.Pyrazinamide and rifampicin are the most common drugs resulted in DILI in our country. The related riskfactors of DILI includes gender, age, lifestyle, genetic factors and complications. The main mechanism ofanti-TB DILI includes liver toxicity and allergic liver damage. The patients with DILI require closelyobservation and have enough rest. The anti-TB regiment should stop if necessary, and protective therapyshould be given. Most patients with DILI could recover gradually after proper medication. After liverfunctional improvement, the anti-TB regiment should be chosen carefully according to the patient's casehistory. Prophylactic treatment for hepatic injury is currently not conclusive. Therefore, the patients’ liverfunction should be paid attention to during the overall anti-TB process, and the factors that could causehepatic damage other than anti-TB drugs should be avoided comprehensively.【Key words】 Tuberculosis; Drug-induced liver injury药物性肝损伤（DILI）是指在治疗过程中由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所导致的肝脏疾病，也称为药物性肝炎。
抗结核药物性肝损伤的研究进展
抗结核药物性肝损伤的研究进展姚文李兴芳张文丽王磊【摘要】抗结核药物性肝损伤(ADLI)是结核病治疗过程中最常见的不良反应之一，危害性大，是我国药物性肝损伤(D IL I)的常见类型之一。
轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者不得不停止抗结核治疗。
目前，国内外尚缺 乏统一的抗结核药所致D ILI的诊断标准及处理方法，木文就抗结核药所致肝损害的发生机制、影响因素及防治进展做一综述。
【关键词】结核;药物性肝损伤;防治文献标识码:A 文章编号：1004-2725(2016) 12-0895-03随着经济的发展，卫生医疗水平提高，我国已成 为世界第二位结核病高负担的国家。
据估计，我国拥 有近5.5亿的结核感染人群，每年新发肺结核患者100 万例，新发耐多药肺结核患者10万例T。
在抗结核治 疗过程中，由于用药时间较长，药物剂量大以及药物 特性等原因，可能会出现各种不同程度的不良反应，抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ADLI)是结核病治疗过程中最常见的不良 反应之一t。
抗结核药物有异烟肼(INH)、利福平 (RFP)、丙硫异烟胺(Th1321)、乙硫异烟胺(Th1314)、对氨基水杨酸钠(PAS)、吡嗪酰胺(PZA)和氨硫脲 (TB)等。
它们均具有肝毒性，且三者联用会增加肝损 伤的程度。
1 DILI诊断标准[2]药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)是 指药物和/或化学物质及其代谢产物经呼吸道、消化道 和静脉等进人人体导致肝脏损伤。
患者有口服肝损 伤药物史，用药前肝功能正常，用药1 ~ 8周后出现消 化道症状、体征或黄疸及过敏表现，检查肝功能异 常。
2011年国际严重不良反应协会定义DILI的临床 生化标准，符合以下任何一项诊断标准:①血清丙氨 酸氨基转移酶（ALT)&5倍正常上限（upper limits of normal，ULN);②碱性磷酸酶(ALP)&2倍ULN，特别伴 有5'核苷酸酶或R-谷氨酰转移酶升高，但无骨病者；③ALT&3倍ULN，同时总胆红素&2倍ULN。
抗结核药物引发的肝损害(全文)
抗结核药物引发的肝损害(全文) 抗结核药物的不良反应常常使治疗中断或方案更改，导致疗效降低和耐药等，直接影响结核病控制效果。
抗结核药物的不良反应涉及肝、肾、皮肤、胃肠道、血液及神经系统等，其中药物性肝损害最为常见，严重者可致肝坏死，甚至危及生命，是历来临床上学习的焦点。
抗结核药物性肝损害的临床特征短程督导化疗是目前结核病控制的主要策略。
但其中3个关键药物――异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均有潜在肝脏毒性，可以导致药物性肝损害。
肝损害的病理学特征动物和临床研究发明，异烟肼毒性代谢产物主要通过共价键结合干细胞大分子物质引起干细胞坏死和脂肪变性导致药物性肝损害。
肼作为异烟肼毒性代谢物之一，可以引起干细胞脂肪变性、空泡形成和谷胱甘肽的消耗，多位于门静脉周围和小叶中心区。
利福平可引起一过性高胆红素血症，这并非利福平的毒性作用，而是干扰了胆红素排泄，进而引起肝小叶中心坏死和胆汁瘀积相混合的肝炎，表现为局限或弥漫性干细胞坏死和程度不等的胆汁瘀积并存。
在利福平联用吡嗪酰胺的肝损害死亡患者肝脏中可以发现桥接坏死、淋巴细胞浸润、局灶型胆汁瘀积、过度肝纤维化和小结节性肝硬化。
临床表现药物性肝损害可发生在抗结核化疗的任何时期，常常在最初2个月内。
主要表现为乏力、钠差、恶心、呕吐、上腹不适，重者伴黄疸，甚至肝昏迷。
临床表现、生化和组织学改变缺乏特异性，很难与病毒性肝炎鉴别。
终止化疗后肝损害症状会缓解，否则很可能导致死亡。
抗结核药物性肝损害的机制异烟肼异烟肼引起的肝损害不属于超敏反应，但与患者的体质有关，是不可预测的。
在易发生药物性肝损害的个体表现为剂量依赖性，但对于其他患者，任何剂量的异烟肼均不会引起药物性肝损害。
异烟肼的活性代谢产物是大多数特异质患者发生药物性肝损害的主要原因，而非异烟肼本身。
异烟肼通过肝脏的N-乙酰基转移酶2(NAT2)的乙酰化作用生成的乙酰异烟肼，后者水解为异烟酸和乙酰肼。
一部分乙酰肼乙酰化成无毒的二乙酰肼，另一部分水解为肼。
抗结核药物性肝损害研究进展
生率、病理 学特 征、临床 表现 、发病机 制、危险因素和防治等方面进行综述 。 关键 词：结核；肝 毒性；抗结核药物 中图分类 号：Ｒ ７ ． ９ ８３ 文献标识码 ：Ａ
抗 结 核 药 物 的不 良反 应 常 常 使 治 疗 中断 或 方 案 更 改 ，导 致 疗 效 降低 和 耐 药等 ，直 接 影 响结 核 病控 制 效 果 。 抗 结 核 药 物 的 不 良反 应 涉 及 肝 、 肾 、皮 肤 、 胃肠 道 、 血液 及 神 经 系 统 等 。其 中药 物 性 肝损
何减轻或避 免肝损害 ，使方案顺利完成 ，是抗 结核
化 疗 的 关键 问题 。本 文 就 抗 结 核 药 物 性 肝 损 害 的概
Ｃ ｉｅｅ Ｌ ｎｒｌ ｓｉ ｌＢ ｉｎ ０ ０ ｈｎ ｓ ＡＧｅ ｅ ｐ ａ， ｅ ｉｇ１０ ９ ） Ｐ ａ Ｈｏ ｔ ｊ １
Ａｂｓ ｒ ｃ ｔａ ｔ Ｔｈｅ ｃ ｒ ｒ ｔ ｎｅ ｏｆｔ ｅ ｃ ｏｓｓ ｍ ａ ｇ ｍ ｅ Ｓ ａ ６ ｍｏ ｈ ｃ ｒ ｅ ｏｆｉｏｎ ａ ｉ ｏ ｎｅ ｓｏ ｕｂ ｒ ｕｌ ｉ ｎａ ｅ ｎｔ１ 。 ｎｔ ｏｕ ｓ ｓ ｉ ｚ ｄ，ｒｆ ｍｐｉ ｉ ａ ｉａ ｃｎ ｎｄ
ｌ ｅ ｊ ｒ ｕｉｇａ ｔｕ ｅｃ ｌｓｓ ｈ ｍｏｈ ｒｐ ． ｈ ｙｏｔｎｎ ｇ ｔ ｅｙａｆｃ ｔｅｃ ｍｐｉｎ ｅ ｗ ｉ ｙｈ ｖ ｉ ｒ ｎｕｙ ｄ ｒ ｎｉ ｂ ｒｕｏｉ ｃ ｅ ｔｅａ ｙ Ｔ ｅ ｆ ｅ ａｉ ｌ ｆ ｔｈ ｏ ｌ ｃ， ｈｃ ｍａ ａ ｅ ｖ ｉ ｎ ｔ ｅ ｖ ｅ ａ ｈ
抗结核药致肝损伤发病机制及防治的最新研究进展
据 ２０１７年世界卫生组织（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａ ｔｉｏｎ，ＷＨＯ）最新统计结果显示，全球约 １０００万人感染 结核病，且中国位列前 ３０［１］。目前我国抗结核是以药 物治疗为主，效果虽好，但长期服用该类药会出现许多 不良反应。其中以肝损伤较为常见，习惯上将抗结核 药物引起的 肝 损 伤 简 称 为 抗 结 核 药 物 性 肝 损 伤 （Ａｎ ｔｕｔｉｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓＤｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄＨｅｐａｔｉｃ－ｉｎｊｕｒｙ，ＡＤＩＨ）。 ＡＤＩＨ的发病机制复杂多样，就目前研究来看，其具体 机制可归 纳 为 非 免 疫 机 制 和 免 疫 机 制［２］。 其 中 非 免 疫机制又可细分为细胞代谢过程紊乱、细胞基本结构 破坏、炎性因子参与、胞内遗传物质相关等。 １ 细胞代谢过程紊乱的 ＡＤＩＨ 近来研究发现，抗结核药可通过直接或间接毒性 作用引起肝细胞代谢紊乱从而发生 ＡＤＩＨ。例如，作 为抗结核治疗的一线药如异烟肼（ＩＮＨ），一般认为其 诱导肝脏细胞发生毒性损害主要是通过将 ＩＮＨ经乙 酰化及 水 解 转 化 为 乙 酰 肼 （ａｃｅｔｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ，ＡｃＨｚ）， ＡｃＨｚ再经氧化可生成与生物大分子共价结合的正离 子和自由 基，而 诱 导 肝 细 胞 发 生 凋 亡［３］；当 然 也 有 在 研究人肝微粒体的孵育过程中发现可共价结合的 ＩＮＨ 的反应性中间体是重氮氢氧化物而不是自由基或正离 子［４］；ＣｈｅｎｇＪ等人［５］还认为 ＩＮＨ的肝毒性也可因含 氮基团的代谢产生肝炎的活性代谢物所致。此外一项 动物研究发现，ＩＮＨ还可经酰胺酶代谢途径直接转化 成为具有毒性的肼，从而引起肝细胞发生脂肪变及谷 胱甘肽耗 竭 等 肝 细 胞 坏 死 性 改 变［６］。 经 病 理 学 检 查 发现同为有 杀 菌 性 的 抗 结 核 药 利 福 平 （ＲＩＦ），其 所 引 起的 ＡＤＩＨ，无论从斑点状坏死还是弥漫性坏死，都或 多或少存在胆汁淤积［７］。且有研究发现 ＲＩＦ可通过 干扰胆汁酸和胆红素的代谢来影响胆红素排泄而引起 体内结合性高胆红素血症［８］。此外，ＲＩＦ作为肝脏微 粒体酶诱导剂，可通过为 ＩＮＨ乙酰化提供乙酰基，进 而使 ＩＮＨ在肝内的代谢加快，增大 ＩＮＨ的肝脏毒性效 应［９］。同样研究发现 ＩＮＨ与 ＲＩＦ联用可造成血红素 的生成途径紊乱，引起肝脏中肝毒素原卟啉 ＩＸ的累积 而导 诱 导 ＡＤＩＨ 的 发 生［１０］。 此 外，服 用 吡 嗪 酰 胺
多烯磷脂酰胆碱与硫普罗宁治疗抗结核药所致肝损伤的临床分析
多烯磷脂酰胆碱与硫普罗宁治疗抗结核药所致肝损伤的临床分析我院2006～2008年对于抗结核药所致肝损伤患者应用多烯磷脂酰胆碱进行治疗，取得满意疗效，分析如下。
1 资料与方法1.1 临床资料我院2006～2008年收治使用抗结核药物所致肝损伤患者共50例，此类患者既往无肝炎病史，肝炎病毒标志物均阴性，诊断符合中华医学会结核病分会制定肺结核诊断和治疗指南关于药物性肝炎的诊断标准。
将50例患者随机分为治疗组及对照组，治疗组26例，男14例、女12例，平均年龄（37.6±10.3）岁，对照组24例，男12例，女12例，平均年龄（35.8±11.2）岁。
两组在性别、年龄、发病原因、辅助检查及基础治疗方面均具有可比性。
1.2 治疗方法两组的基础治疗相同，治疗组在基础治疗同时应用多烯磷脂酰胆碱456 mg入5%葡萄糖溶液250 ml中静脉点滴，1次/d：对照组在基础治疗同时应用硫普罗宁200 mg入5%葡萄糖溶液250 ml中静脉点滴，1次/d。
每周检查肝功能一次，疗程4周，记录肝功能恢复例数。
1.3 观察项目症状和体征，包括乏力、纳差、腹胀、黄疸等。
治疗前和治疗后第1周、第2周、第3周分别进行肝功能检查，包括ALT、AST、TBil。
1.4 疗效判断标准显效：肝功能恢复正常，临床症状消失，黄疸消退：有效：ALT、AST、TBil较前下降50%，临床症状好转：无效：未达到上诉标准。
2 结果全部病例症状、体征均有一定程度改善，大部分患者症状及体征消失。
两组治疗后ALT、AST、TBil恢复情况详见表1。
结果显示，治疗组采用多烯磷脂酰胆碱注射液治疗抗结核药物所致肝损伤，总有效率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
表1 两组治疗后肝功能变化情况（例，%）3 讨论肝脏损伤是抗结核药物治疗中最常见的不良反应，常导致结核患者抗结核治疗终止，病情加重。
目前，对于对于抗结核药物所致肝脏损伤的停药标准尚无定论，美国胸科协会建议，无论有无临床症状，如果患者血清ALT水平超过长长值5倍以上，或ALT超过正常3倍以上并且有明显黄疸及肝病临床症状时均应及时停药。
抗结核药物性肝损害
·药学进展·抗结核药物性肝损害卢水华1，王琳2，肖和平3（1.上海市公共卫生临床中心，201508；2.解放军第85医院，上海 200235；3.同济大学附属上海市肺科医院，200433）［摘 要］ 抗结核药物性肝损害的发生率为3%~10%。
肝损害频率高的药物有利福平、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、对氨基水杨酸等；导致肝损害频率低的药物有异烟肼；基本不发生肝损害的药物有链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇、环丝氨酸。
药物性肝损害的治疗关键的是停用并防止重新给予引起肝损害的药物，早期清除和排泄体内药物，加强支持治疗，卧床休息，密切检测肝功能等指标。
应尽快确立适合我国国情又符合国际规范的抗结核药物性肝损害的识别、诊断标准、分型标准及治疗规范。
［关键词］ 抗结核药物；肝损害，药物性［中图分类号］ R978.3；R969.3 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1004-0781（2011）06-0767-03 抗结核药物性肝损害是指抗结核药物经消化道和静脉等途径进入人体而导致的肝脏损害。
多数文献报道抗结核药物性肝损害的发生率在3%~10%，少数文献报道发生率>10%。
抗结核药物性肝损害经及时处理，预后一般较好，但其中仍有0.40%~1.50%的患者因为严重肝损害死亡。
抗结核药物引起的肝损害降低了患者对治疗的依从性，直接影响了结核病的防治效果［1］，应引起高度重视。
1 抗结核药物引起肝损害的频率 各种抗结核药物引起肝损害的频率不同。
日本的统计肝损害频率高的药物有利福平、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、对氨基水杨酸等；肝损害频率低的药物有异烟肼；基本不发生肝损害的药物有链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇、环丝氨酸。
WHO推荐的标准短程化疗方案中，联用利福平、异烟肼对肝损害等不良反应有协同效应［2］，异烟肼+利福平+吡嗪酰胺三联用药可增加肝损害的发生风险［3］。
2 抗结核药物性肝损害分型 抗结核药物性肝损害可分为急性和慢性，其中急性肝损害占绝大多数，按国际药物性肝损害RUCAM 评分分型标准［4］分为3型。
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河北医科大学硕士学位论文抗结核药物致肝脏损伤机制的研究姓名：查月芳申请学位级别：硕士专业：内科学（呼吸系病学）指导教师：张广宇20040301中文摘要抗结核药物致肝脏损伤机制的研究摘要目的：为研究常用抗结核药物致肝脏损害的机理，了解不同抗结核药物组合对肝脏损伤程度，分析抗结核药物对肝脏损害的发生、发展过程，以及药物问相互作用的规律，为临床减缓和／或阻止不良反应及进一步指导合理用药提供依据。
材料与方法：１．实验动物选择：健康成年ＳＤ大鼠（清洁级）６４只，体重在２５０９～３００９，雌雄各半，随机分为９组。
２．实验动物处置：９组动物随机分为Ａ：生理盐水对照组；Ｂ：常规剂量异烟肼（ＩＮＨ）或（Ｈ）组：ｃ：高剂量异烟肼组；Ｄ：常规剂量利福平（Ⅺ１Ｐ）或（Ｒ）组；Ｅ：常规剂量吡嗪酰胺（ＰｚＡ）或（ｚ）组；Ｆ：常规剂量异烟肼＋利福平组；Ｇ：高剂量异烟肼＋利福平组；Ｈ：常规剂量利福平删比嗪酰胺组；Ｉ：常规剂量异烟肼＋利福平＋ｎｔｔ：嗪酰胺组（大鼠用药的常规剂量：指每公斤体重人的常用剂量乘以５．５倍）。
３．标本制备：根据各组的不同要求，进行大鼠一次性灌胃，十天后断头取血，制备血清；分离肝脏，取部分肝左叶用１０％的福尔马林溶液固定１０天，常规切片，ＨＥ染色，石蜡包埋，制作病理切片；剩余肝脏液氮保存，随后制备成肝组织匀浆待用。
４．检测项目：为研究异烟肼、利福平、吡嗪酰胺可能导致大鼠肝损害机理，应用生物化学检测试剂盒，测定血清谷丙转氨酶（川Ⅱ），肝组织匀浆脂质过氧化的终产丙二醛（ＭＤＡ）及谷胱甘肽（ＧｓＨ）含量，超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）中文摘要活性指标变化；应用药理学实验方法中的Ｃａ离子沉淀法测定肝组织匀浆微粒体细胞色素Ｐ４５０含量不同；在光学显微镜下观察肝脏细胞的病理组织学变化；对各组数据、指标进行比较，行统计学分析。
结果：１．血清—～Ｌ１、与对照组比较，Ｒ组增高有统计学差异（Ｐ（０．０５），Ｚ组及两种合用药组增高有统计学差异（Ｐ（０．０１）；与ＨＲ组、ＲＺ组、ｚ组比较，ＨＲＺ组增高有统计学差异（Ｐ（０．０５），。
２．肝组织匀浆微粒体细胞色素Ｐ４５０含量与对照组比较，单Ｈ组、ｚ组有增高（Ｐ＜０．０５）；在ＨＲＺ组，ＨＲ组，Ｒ组，ＲＺ组增高有统计学差异（Ｐ＜０．０１）即含利福平各组细胞色素Ｐ４５０含量有增高；与单Ｈ组、ｚ组比较，在ＨＲＺ组，ＨＲ组，Ｒ组，ＲＺ组增高有统计学差异（Ｐ（０．０５）。
３．肝组织匀浆ＭＤＡ与对照组比较，Ｒ组有增高有统计学差异（Ｐ＜０．０５）；ＨＲ组、ＲＺ组、ｚ组增高有统计学差异（Ｐ＜Ｏ．０１）；与ＨＲＺ组，ＨＲ组，Ｒ组，ＲＺ组比较，ＨＲＺ组增高有统计学差异（Ｐ＜０．０５）；ＨＲ组，ｚ组，ＲＺ组组问无明显有统计学差异（Ｐ＞０．０５）。
４．肝组织匀浆ＳＯＤ与对照组比较，Ｒ组降低有统计学差异（Ｐ＜０．０５）；Ｚ组，ＨＲ组，ＲＺ组降低有统计学差异（Ｐ（０．０１）；与ＨＲ组，Ｒ组，ＲＺ组比较，ＨＲＺ组降低有统计学差异（Ｐ（０．０５）：Ｚ组，ＨＲ组，ＲＺ组组间无明显差异（Ｐ＞Ｏ．０５）。
５．肝组织匀浆ＧＳＨ，与对照组比较：ＨＲ组、ＲＺ组、ｚ组降低有统计学差异（Ｐ（０．０５）；与ＨＲ组，Ｒ组，ＲＺ组比较，ＨＲＺ组明显降低有统计学差异（Ｐ（０．０５）；Ｒ组与对照组比较无明显差异（Ｐ＞０．０５）。
６．肝组织病理学观察：与对照组比较，Ｒ组病理改变有统计学差异（Ｐ＜０．０５）；ＨＲ组、ＲＺ组、ｚ组病理改变加重有统计学中文摘要差异（Ｐ＜０．０１）；与ＨＲ组、ＲＺ组、ｚ组比较，ＨＲＺ组病理改变加重有统计学差异（Ｐ＜Ｏ．０５）；ＨＲ组，ｚ组，ＲＺ组组问无明显差异（Ｐ＞０．０５）。
同时在研究中发现５种检测指标在常规剂量异烟肼与高剂量异烟肼之间，常规剂量异烟肼＋利福平组与高剂量异烟肼＋利福平组问均无明显统计学差异（Ｐ＞０．０５）；单Ｈ组无论常规剂量还是高剂量组与对照组比较均无明显统计学差异（Ｐ＞０．０５）；ＨＲＺ组较单药组、双药组ＭＤＡ、ＧＳＨ、ＳＯＤ三值的差别均有统计学差异（Ｐ＜０．０５）；脂质过氧化反应与ＭＤＡ含量呈明显正相关，与ＧＳＨ含量呈明显负相关。
肝组织病理学观察发现：随着抗结核药物联用数量的增多，肝组织病理改变明显加重。
结论：异烟肼利福平吡嗪酰胺均可引起大鼠的脂质过氧化指标的改变，同时伴随病理细胞学的改变；多种药物联用比单用改变明显；药物逐个增加，种类的增多，肝脏代谢负担明显加重，肝脏毒性亦随之增加；吡嗪酰胺组比其它单用药组肝脏毒性大。
含利福平各实验动物组的细胞色素Ｐ４５０含量有明显增加，所以利福平有明显肝酶诱导活性。
推测抗结核药物间相互作用与肝脏毒性增加有关，细胞色素Ｐ４５０含量与肝脏毒性并不一定呈正相关。
异烟肼的剂量与肝毒性无明显正相关（大剂量异烟肼易致维生素Ｂ６缺乏，引起神经症状）。
总之，从统计学分析结果显示：肝脏组织病理损伤程度与脂质过氧化反应程度、抗结核药物数量的增多有明显关系。
关键词：异烟肼；利福平；吡嗪酰胺；肝损伤；脂质过氧化；细胞色素Ｐ４５０；肝药酶；药物相互作用英文摘要ＳｔｕｄｙｏｆｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｎｈｅｐａｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｄｕｃｅｂｙａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒｍｅｄｉｃｉｎｅｓＡＢＳＴＲＡＣＴｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｅｐａｔｉｃｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｎｏｒｍａｌａｎｔｉ－ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓｄｒｕｇｓ；Ｔｏｅｘｐｌｏｉｔｔｈｅｄｅｇｒｅｅｃａｕｓｅｄｂｙｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｏｍｂｉｎｅｄｇｒｏｕｐｓ；Ｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｈａｐｐｅｎｉｎｇａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｏｎｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙｂｙａｎｔｉ－ｔｕｂｅｒｃｕｌａｒｍｅｄｉｃｉｎｅｓ；Ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎａｎｔｉ—ｔｕｂｅｒｃｕｌａｒｄｒｕｇｓ；Ｔｏｇｉｖｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｂｏｕｔｕｓｉｎｇｒｅａｓｏｎａｂｌｙｍｅｄｉｃｉｎｅｓｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｏｒｌｅｓｓｅｎｉｎｇｔｈｉｓｓｉｄｅ—ｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｔｉ－ｔｕｂｅｒｃｕｌａｒｍｅｄｉｃｉｎｅｓｔｏｈｅｐａｔｉｃｔｉｓｓｕｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：（１）Ｓａｍｐｌｅｓｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍ６４ｈｅａｌｔｈｙａｄｕｌｔｒａｔｓ，ｗｅｉｇｈｉｎｇａｂｏｕｔ２５０９－３００９．Ｔｈｅｙｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｒａｎｄｏｍｌｙｉｎｔｏ９ｇｒｏｕｐｓ：Ａ：ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ；Ｂ：ｇｅｎｅｒａｌｄｏｓｅ１ＮＨｇｒｏｕｐ；ｃ：ｈｉｇｈｄｏｓｅＩＮＨｇｒｏｕｐ；Ｄ：ＲＦＰｇｒｏｕｐ；Ｅ：ＰＺＡｇｒｏｕｐ；Ｆ：ｇｅｎｅｒａｌｄｏｓｅＩＮＨ＋ＲＦＰｇｒｏｕｐ；Ｇ：ｈｉｇｈｄｏｓｅＩＮＨ＋ＲｆＰｇｒｏｕｐ；Ｈ：ＲＦＰ＋ＰＺＡ；Ｉ：ｇｅｎｅｒａｌｄｏｓｅＩＮＨ＋ＲＦＰ＋ＰＺＡ．（２）ＴｏｍｅａｓｕｒｅｔｈｅｉｎｄｅｘｏｆＡＬＴｉｎｓｅｒｕｍａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＭＤＡ．ＧＳＨａｎｄＰ４５０ａｎｄｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＳＯＤｉｎｈｅｐａｔｉｃｔｉｓｓｕｅｓｂｙｍｅａｎｓｏｆｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｔｏｏｂｓｅｒｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＩＮＮ，ＲＦＰａｎｄＰＺＡｏｎｈｅｐａｔｉｃｔｉｓｓｕｅｓｆｒｏｍｓｉｍｐｌｅｏｎｅａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｏｍｂｉｎｅｄｇｒｏｕｐｓ．（３）Ｔｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｃｈａｎｇｅｓｏｎｈｅｐａｔｉｃｃｅｌｌｓｉｎｅｖｅｒｙｇｒｏｕｐｕｎｄｅｒｅｌｅｃｔｒｉｃｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ．４英文摘要Ｒｅｓｕｌｔｓ：（１）ＴｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｇｅｎｅｒＮｄｏｓｅＩＮＨｇｒｏｕｐａｎｄｈｉｇｈｄｏｓｅ１ＮＨｇｒｏｕｐｏｎｔｈｅｉｎｄｅｘｏｆＡＬＴｉｎｓｅｒｕｍａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＭＤＡａｎｄＧＳＨａｎｄＳＯＤａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｏｆｒａｔｓ（Ｐ＞０．０５）．（２）ＢａｎｄＣｇｒｏｕｐｗｅｒｅｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｉｎｔｈｅｉｎｄｅｘｏｆ越』ｉｎｓｅｒｕｍ，ＭＤＡ，ＧＳＨｃｏｎｔｅｎｔｓａｎｄＳＯＤａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｌｉｖｅｒｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｏｆｒａｔｓ（Ｐ＞Ｏ．０５）．（３）Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ＷｅｃａｎｋｎｏｗｔｈａｔＤｇｒｏｕｐｗａｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔ（Ｐ＜０．０５），Ｅ，Ｆ，ＱＨｇｒｏｕｐｗｅｒｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔ（Ｐ＜Ｏ．０１）；Ｉｇｒｏｕｐｗａｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０．０５）ｉｎｉｎｄｅｘｏｆＡＬＴｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｓｅｒｕｍｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＥ，Ｆ，ＧＨｇｒｏｕｐ；ＣｏｍｐａｒｅｄⅥ哇ｔ｝１ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，Ｄｇｒｏｕｐｗａｓｎｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔ（Ｐ＞Ｏ．０５）ｉｎｔｈｅｉｎｄｅｘｏｆＧＳＨｃｏｎｔｅｎｔｓ，Ｄｇｒｏｕｐｗａｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔ（Ｐ＜０．０５）ｉｎｔｈｅｉｎｄｅｘｏｆＭＤＡａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＳＯＤ；Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，Ｅ，Ｆ，ＧＨｇｒｏｕｐｗｅｒｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔ（Ｐ＜Ｏ．０１）；ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＥ，Ｆ，ＧＨｇｒｏｕｐＩｇｒｏｕｐｗａｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔ（Ｐ（０．０５）ｉｎｔｈｅｉｎｄｅｘｏｆｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＩＶＩＤＡｉｎｃｒｅａｓｅｄａｎｄＧＳＨａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＳＯＤｄｅｃｒｅａｓｅｄｉｎｌｉｖｅｒｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｏｆｒａｔｓ，（４）ＣｏｎｔｅｎｔｓｏｆＰ４５０ｉｎＤ，Ｅ，Ｆ，ＧＨ，Ｉｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０．０１）ａｎｄＢ，Ｃｇｒｏｕｐｓｉｎｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０．０５）ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．（５）Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｃｈａｎｇｅｓｏｆｈｅｐａｔｉｃｔｉｓｓｕｅｃｅｌｌｓｉｎＤｇｒｏｕｐ（Ｐ＜Ｏ．０５），ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｐｒｏｍｉｎｅｎｔｃｈａｎｇｅｓｉｎＥ，Ｆ，ＧＨｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＜０．０１）；ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｈａｎｇｅｓｉｎＩｇｒｏｕｐ（Ｐ＜Ｏ．０５）ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＥ，Ｆ，ＧＨｇｒｏｕｐｓ．英文摘要ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＷｅｃａｎｃｏｎｃｌｕｄｅ：（１）ｔｈｅｒｅｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄｈｅｐａｔｉｃｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅｉｎｄｅｘｏｆｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＭＤＡ；ｔｈｅｒｅｗａｓｎｅｇａｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄｈｅｐａｔｉｃｉｎｊｕｒｙｉｎｔｈｅｉｎｄｅｘｏｆｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＧＳＨａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＳＯＤｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｏｆｒａｔｓ；ｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎｐｌａｙａｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｈｅｐａｔｉｃｉｎｊｕｒｙ．（２）ｔｈｅｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｒｅｆｌｅｃｔｅｄｇｒａｄｕａｌｌｙｗｏｒｓｅｎｉｎｉｎｄｅｘｏｆＡＬＴａｎｄｄｅｇｒｅｅｏｒｉｎｄｅｘｏｆｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎｗｈｅｎｔｈｅａｎｔｉｍｂｅｒｃｕｌｏｕｓｄｒｕｇｓｐｌｕｓｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．（３）ＩｎｔｈｅｓｅｇｒｏｕｐｓｃｏｎｔａｉｎｅｄＲＦＰ，ｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＰ４５０ｅｎｈａｎｃｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ，ｉｎｄｉｃａｔｅｄｔｈａｔＲＦＰＣａｎｉｎｄｕｃｅＰ４５０ｄｒｕｇ—ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇｅｎｚｙｍｅｏｆｌｉｖｅｒｔｉｓｓｕｅｓ．（４）ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏａｄｏｓｅ—ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｆｆｅｃｔｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔＩＮＨｄｏｓｅｇｒｏｕｐｓ．（５）ｔｈｅｅｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｉｎｊｕｒｅｈａｐｐｅｎｅｄｏｎｔｈｅｈｅｐａｔｉｃｔｉｓｓｕｅｃｅｌｌｓｕｐｐｏｒｔｅｄｐｏｓｓｉｂｌｅｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｔｈｅｄｅｇｒｅｅｏｆｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｉｓｏｎｉａｚｉｄ；ｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ；ｌｉｐｉｄｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ；ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ；ｌｉｖｅｒｄｒｕｇｅｎｚｙｍｅ６ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ；ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ；ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０；ｄｒｕｇ研究论文抗结核药物致肝脏损伤机制的研究刖置在世界卫生组织推荐的标准抗结核化疗方案中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是不可替代一线抗结核药，对细胞内外、繁殖期和静止期状态细菌均有较强杀灭作用，其中吡嗪酰胺在细胞外酸性环境中对结核菌有较强杀灭作用。