含羟乙基淀粉类药品安全风险
最新关于药品“羟乙基淀粉”的认识
03
3. 在医药领域，羟乙基淀粉 还可根据用途分为注射用羟 乙基淀粉、口服用羟乙基淀 粉等。
3. 羟乙基淀粉的应用领域
1. 羟乙基淀粉在医药领域被广泛应用，如作为药物的稳定剂、分散剂和缓 释剂等。
01
2. 羟乙基淀粉在食品工业中也有重要应用，如作为增稠剂、稳定剂和乳 化剂等。
02
3. 羟乙基淀粉还在化妆品行业中有广泛应用，如作为乳液、凝胶和面膜等 产品的主要成分。
2. 羟乙基淀粉的环保性能分析
01
1. 羟乙基淀粉在生产 过程中对环境的影响较 小，主要体现在废水和 废气的处理上。
02
2. 羟乙基淀粉在使用 后易于降解，对土壤和 水源的污染风险较低。
03
3. 羟乙基淀粉的环保 性能优于传统的淀粉类 产品，是一种绿色环保 的工业原料。
3. 羟乙基淀粉的环境影响与对策
2. 羟乙基淀粉在医药领域的应用
1. 羟乙基淀粉在 医药领域主要用作 药物的载体，能够 提高药物的稳定性
1 和生物利用度。
2. 羟乙基淀粉还被
3. 羟乙基淀粉具有
广泛用于制备口服悬
良好的生物相容性和
浮液、注射剂等药物
生物降解性，因此在
剂型，以满足不同给
医疗器械和组织工程
2 药途径的需求。
3 中也有广泛应用。
2. 羟乙基淀粉的生产工艺
1. 羟乙基淀粉的生产工艺 主要包括原料选择、混合、 醚化反应、洗涤、干燥等步 骤。
2. 在羟乙基淀粉的生产 过程中，原料的选择和配 比对最终产品的性能有着 重要影响。
3. 羟乙基淀粉的生产工艺 需要严格控制温度和反应时 间，以保证产品的质量和稳 定性。
3. 羟乙基淀粉的质量控制
感谢观看!
欧盟终止羟乙基淀粉注射液上市许可(1)
欧洲药监局药物安全风险评估委员会(PRAC)依据科技文献和公司所提交的数据，结合征询外部专家的意见认为，与其他结晶体注射液相比，羟乙基淀粉（HES）注射液对需要透析治疗的肾损伤者的患者风险更大，有更大的死亡危险。PRAC还认为，现有的数据统计调查仅显示出羟乙基淀粉（HES）注射液使有限的低血容量患者受益，这些数据没有证明其使用时考虑到的已知风险。PRAC因此得出结论，暂停这些药品的市场营销授权。
欧洲药监局药物安全风险评估委员会（PRAC）通过对有效证据评估，得出如下结论：含有羟乙基淀粉（HES）的注射液风险大于利益，因此建议将暂停这些药品营销授权。
The review of infusion solutions containing HES was triggered by the German medicines agency, the Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), following three recent studies1, 2, 3that compared HES with other products used for volume replacement calledcrystalloidsin critically ill patients. The studiesshowed that patients with severe sepsis treated with HES were at a greater risk ofkidney injury requiring dialysis. Two of the studies1,2also showed that in patients treated with HES there was a greater risk of mortality. The PRAC was therefore requested to assess the available evidence and how it impacts on the risk-benefit balance of HES infusion solutions in the management of hypovolaemia and hypovolaemic shock.
美国警告羟乙基淀粉重度肾损伤等风险
２ ０ １ ２年 ９月 ６～ ７日， 美国Ｆ Ｄ Ａ召集 了一 次公 开的研讨会 ， 讨论 羟乙基 淀粉的风险和效益 。专 家组成员 展示 了来 自随机对
照试验 、 荟萃分析和观察性研究 的数据 ， Ｆ Ｄ Ａ已完成 了对这些数据 的分析 。数据显示 ， 当羟 乙基淀粉用 于成人重症 患者 ， 包 括败 血症和 收入 重症 监护病房的患者时 ， 死亡 率或需要 肾脏替代治疗 （ Ｒ Ｒ Ｔ ） 的’ 肾损 伤 （ 即重度 肾损伤 ） 发生 率增高 。Ｆ Ｄ Ａ的结 论认 为， 不 应将 羟乙基淀粉溶液用于这些患者 ， 并需要修订说 明书 ， 增加死亡和重度 肾损伤风 险的黑框警告 。此外 ， Ｆ Ｄ Ａ对在接 受心
７
ｊ
８
９
］
析杂志 ， ２ ０ ０ ７ ， ２ ７ （ ８ ） ： １ ２ １ ２ — １ ２ １ ４ ．
的影 响 ， 对此 笔 者 对 影 响 基 线 平 稳 的各 种 因 素 进 行 了有 针对 性 地 筛 选 研 究 ， 发 现 流 动 相 的脱 气 程 度 和
进样 的间隔 时间对 基线 的平 稳程 度影 响最 大 。
由于采用 梯 度 洗 脱 进 行 科 博 肽 的 含 量 测 定 ， 实
ｆ
程速远 ， 乐嘉静 ， 李晶 ， 等． 首批科博 肽 国家对 照品 的研 制 ［ Ｊ ］ ．药物分
！ ［
验过 程 中基线 的平稳 程 度 就会 对 试验 结 果 产生 较 大
１
２
３
４
５
６
本 实验 中采 用 的 流 动 相 系 统 酸 度 较 大 ， 对 色 谱
柱 有一定 的伤害 ， 因此 在 实 验过 程 中 ， 应 注意 适 当延
羟乙基淀粉
羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液∙【注意事项】避免过量使用引起液体负荷过重，特别是心功能不全和严重肾功能不全的病人，液体负荷过重的危险性增加，应调整剂量。
为防止重度脱水，使用本品前应先给予晶体溶液。
严重肝脏疾病或严重凝血功能紊乱的病人应慎用，如严重Willebrand病的患者。
应补充充足的液体，定期监测肾功能和液体平衡。
应密切监测血清电解质水平。
∙【药理作用】药理作用:本品为血液容量扩充剂，其容量扩充效应和血液稀释效应取决于分子量大小、取代度、取代方式和药物浓度，以及给药剂量和输注速度。
给健康志愿者在30分钟内输注本品500 mL后，其容量扩充效应为本品输注体积的100%，该100℅容量效应可稳定维持4-6小时。
用本品进行等容血液置换，可维持血容量至少6个小时。
毒理研究:在狗和大鼠的亚慢性毒性试验研究中，每日静脉输注本品按体重9 g/kg，连续给药3月，结果未发现毒性反应。
给药期间，由于非生理条件下，肝、肾应激反应增加，可观察到试验动物的网状内皮系统、肝实质和其它组织对羟乙基淀粉的摄取和代谢有所增加。
每日静脉输注本品的最低毒性剂量按体重计高于9 g/kg，该剂量相当于人体最大治疗剂量的3倍以上。
在大鼠或兔子中进行的研究表明，本品无致畸毒性。
每日给兔子输注10%羟乙基淀粉130/0.4溶液50 mL/kg，可观察到胚胎死亡的现象。
给怀孕和哺乳期大鼠，以上述剂量单次推注给药，可观察到幼崽重量增加延缓及生长延缓，在母体表现液体负荷增加。
尚未进行本品对生育力影响的研究。
羟乙基淀粉Hetastarch;Hydroxyethyl Starch【异名】706代血浆、淀粉代血浆等。
【药理作用】本品为高分子胶体物质，静脉注入后可较长时间地保留在血液中，可提高血浆胶体渗透压，扩充血容量，改善微循环，降低血液黏滞度，维持血压。
【注意事项】①用于失血性休克只能作为应急之用，不能代替输血。
②大量输注本品可致出血和供氧不足。
什么患者不应使用羟乙基淀粉？
什么患者不应使用羟乙基淀粉？1.脓毒症2012年美国危重病学会发布的脓毒症指南中建议羟乙基淀粉不能用于脓毒症患者的液体复苏。
近年来的研究进一步佐证了以上观点。
2014年的一项包含4624例脓毒症患者的荟萃分析显示，与输注晶体液相比，输注羟乙基淀粉增加了急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的发生和对肾脏替代治疗的需求，增加了红细胞输注量，增加90d病死率。
其他的一些研究也证实了羟乙基淀粉对脓毒症患者肾功能和凝血功能的不良影响。
Wittbrodt等的一项长期随访研究还发现，与输注乳酸林格液相比，输注羟乙基淀粉（130/0.42）降低了脓毒症患者14个月后的健康相关生活质量，但并没有增加瘙痒的发生率。
多数研究认为与晶体液或白蛋白相比，羟乙基淀粉增加了脓毒症患者的病死率。
少数研究认为与其他液体相比，羟乙基淀粉（130/0.40或130/0.42）没有增加脓毒症患者的短期和长期病死率，但也没有对该人群的预后带来益处。
输注人工胶体液的脓毒症患者为何病死率会增高呢?Müller等的研究推测，与羟乙基淀粉在肾的沉积、AKI、凝血功能的损伤、出血增加有关系。
羟乙基淀粉易沉积在肾组织，尤其是近端小管，导致上皮细胞渗透压的改变，引起上皮细胞的坏死。
这种损伤与剂量相关，跟分子的大小关系不大。
同时羟乙基淀粉能增加血浆胶体渗透压，胶体渗透压的增高会降低肾小球滤过率。
感染是AKI的诱因之一，当脓毒症与羟乙基淀粉同时存在时，AKI的发生率也将大大增加。
2012年欧洲重症医学会胶体液复苏共识建议在严重脓毒症的患者中使用白蛋白。
2012年美国危重病学会发布脓毒症指南，建议当脓毒症患者需要大量晶体液进行复苏时，可以使用白蛋白。
这是由于早期的研究显示使用白蛋白复苏能够降低脓毒症患者的病死率。
这可能与白蛋白的扩容效果更好、能够维持胶体渗透压、稳定毛细血管膜的通透性、阻止血小板的聚集有关，同时白蛋白还可以作为生物活性物质、药物的载体和自由基清除的抗氧化剂。
羟乙基淀粉溶液禁用于危重疾病
羟乙基淀粉溶液禁用于危重疾病EGMN 2013-07-13分享近日，美国食品药品管理局(FDA)发布警告指出，羟乙基淀粉(HES)溶液不应再用于危重疾病成年患者的治疗，包括脓毒症患者和重症监护病房(ICU) 入住患者。
这是FDA在对有关HES溶液可能增加上述患者死亡和肾脏损害风险的数据进行分析后发出的警告。
FDA还建议，由于增加过多失血风险，应避免将HES作为血容量扩充剂用于心肺转流开放式心脏手术患者。
FDA分析了涉及数千例危重疾病患者的随机对照试验、meta分析和观察性研究数据，以及纳入近千例心肺转流开放式心脏手术患者的18项随机对照试验的meta分析数据。
2012年9月，FDA曾就HES产品风险与获益议题召开过一次专题会议。
FDA声明指出：“基于所有证据，FDA认为危重疾病成人患者(包括脓毒症患者和入住ICU患者)死亡率和需要肾脏替代治疗(RRT)的肾脏损伤增加，以及心肺转流开放式心脏手术患者过多失血，与HES产品有关。
”FDA还建议，医疗专业人员应避免将该类产品用于原有肾功能不全患者，避免继续用于初次出现肾脏损害迹象的患者，并应对所有患者进行至少90天的肾功能监测。
此外，HES产品也不应继续用于初次出现凝血障碍迹象的患者。
有关危重疾病患者的数据包括了2012年发表的3项双盲、多中心、随机对照试验。
这些试验比较了HES与盐水溶液或醋酸林格液的应用情况，涉及重症脓毒症患者(2项研究)、ICU脓毒症患者、择期手术患者以及APACHE II评分≥25的患者。
在这些研究中，患者接受了90天的监测。
结果显示，HES与死亡率和(或)需要RRT的肾脏损害增加相关。
针对类似人群的meta分析和观察性研究结果进一步支持了上述结论。
但对手术期间接受HES治疗且随访时间少于1周的成人和儿童手术患者的59项随机对照研究的综述分析显示，没有证据表明肾脏损害与这类产品相关。
声明认为，这可能与暴露量较少、随访时间较短、患者相对健康或其他未知因素有关。
急救药品种类、药理作用、适应症及不良反应
1、羟乙基淀粉【药理作用】本品为血液容量扩充剂，其容量扩充效应和血液稀释效应，取决于分子量大小、取代度、取代方式和药物浓度，以及给药剂量和输注速度。
【适应症】治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释。
【不良反应】极个别患者在使用含羟乙基淀粉的药品时，可能发生过敏性样反应（过敏反应，类似中度流感的症状，心动过缓，心动过速，支气管痉挛，非心源性肺水肿）。
输液过程中如患者发生不可耐受的反应，应立即终止给药，并给予适当的治疗处理。
给予羟乙基淀粉时，患者血淀粉酶浓度将升高，可能干扰胰腺炎的诊断。
长期大剂量使用羟乙基淀粉，患者会出现皮肤瘙痒。
大剂量使用时，由于稀释效应，可能引起血液成分如凝血因子、血浆蛋白的稀释，以及红细胞压积的下降。
使用羟乙基淀粉时，可能发生与剂量相关的血液凝结异常。
2、碳酸氢钠【适应证】用于代谢性酸中毒，碱化尿液以预防尿酸性肾结石，减少磺胺药的肾毒性，及急性溶血时防止血红蛋白沉积在肾小管，治疗胃酸过多引起的症状；静脉滴注对巴比妥类、水杨酸类药物及甲醇等药物中毒有非特异性的治疗作用。
【不良反应】大量注射、存在肾功能不全或长期应用时可出现心律失常、肌肉痉挛、疼痛、异常疲倦虚弱、呼吸减慢、口内异味、尿频、尿急、持续性头痛、食欲减退、恶心呕吐等。
3、复方氯化钠【药理作用】【适应症】1、各种原因所致的失水，包括低渗性、等渗性和高渗性失水。
2、高渗性非酮性昏迷，应用等渗或低渗氯化钠可纠正失水和高渗状态。
3、低氯性代谢性碱中毒。
患者因某种原因不能进食或进食减少而需补每日生理需要量时，一般可给予氯化钠注射液或复方氯化钠注射液等，因本品含钾量极少，低钾血症需根据需要另行补充。
【不良反应】1、输液过多、过快，可致水钠潴留，引起水肿、血压升高、心率加快、胸闷、呼吸困难，甚至急性左心衰竭。
2、不适当给予高渗氯化钠可致高钠血症。
3、过多、过快给予低渗氯化钠可致溶血、脑水肿等。
4、乳酸钠林格【药理作用】乳酸可转化为糖原或丙酮酸，或进入三羧酸循环被分解为水及二氧化碳，因此乳酸钠林格的终末代谢产物为碳酸氢钠，可纠正代谢性酸中毒。
2015山东省执业药师继续教育药品安全与风险防范-刘向红
药品安全与风险防范刘向红近年来，一系列假药、劣药事件及严重药品不良反应致死、致残事件的发生，使用药安全受到社会各界广泛关注。
目前，医疗机构对医疗安全重视程度正在不断地加强，而对药品管理和使用过程中存在的风险却往往认识不足甚至完全忽略。
作为药品使用的主要场所，医疗机构在药品采购、储存、调剂、临床使用过程中面临多种不确定因素，如果不能及时识别、评价、处理，可能导致药品不良事件的发生，给患者健康和生命安全造成危害。
为了使药品风险最小化、保障公众用药安全，认识和分析医疗机构药品风险，学习风险管理的知识、经验和教训，建立医疗机构药品风险管理体系，强化药品风险管理非常必要。
医院药品风险潜伏于药品在医院流通使用的整个周期，涵盖药品采购、储存、用药决策、药品调配、发药或护士对医嘱的执行及患者用药的依从性等环节。
实行药品风险管理可以减少药学服务过程中的各类风险因素，确保药学服务的安全性和药物治疗的有效性，降低风险事件的发生，成为当前医疗工作的重要举措和必须面临的课题。
第一部分药品风险的有关概念一、医疗机构药品风险管理的发展与现状风险管理产生于20世纪初的西方工业化国家，20世纪30年代以来，风险管理作为一门新兴的管理学科取得了长足的发展，受到世界各国政府、企业和学术界的高度重视，并逐步在企业和政府管理中得到广泛运用。
药品风险管理的理论及实践源于保险、金融、航空等行业。
药品与生命健康密切关联，但却天生就带有“危害”性。
故而任何社会、政府都将对药品的全面监管作为其重要的职能。
20世纪90年代，美国首先在药品领域引入了风险管理的思想。
近几年来，发达国家在药品监管中引入风险管理的概念，并逐步建立了实践这一概念的制度体系。
美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA） 1999年5月出台药品风险管理的框架；2002年提出2l世纪药品生产质量管理规范；2005年3月发表了三个药品风险管理的指导原则：“药物警戒规范和药物流行病学研究指导原则”、“药品风险最小化计划制定和应用指导原则”、和“药品上市前风险评估指导原则”。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
品，可以增加死亡风险；伴肝、肾功能
损害、凝血机制障碍等高危因素患者使 用本品时风险会增加；在接受心肺转流 的开胸手术患者可导致过量出血。
建议(suggestion)
国家食品药品监督管理总局的建议
医务人员在使用含羟乙基淀粉类药品时，
应根据患者的健康条件，权衡利弊后谨 慎使用。如在使用过程中出现肾功能异 常、凝血机制异常等不良事件，应及时 处置。
使用羟乙基淀粉的安全风险
The security risks of using hydroxyethyl starch
概述（Summarize）
适应症（Indication）
治疗和预防血容量不足(To treat and prevent the insufficient of blood volume) 急性等容血液稀释(acute normovolumic hemodilution, ANH)
反应(Response)
美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)发布声明指出:羟乙 基淀粉可以增加死亡率和出血风险并造成 严重的肾脏损伤，并发出黑框警告(Black box warning)。
在FDA的规定中，“黑框”是置于处方药标 识中最严重的一种警告，警示人们用药后的 风险增加。
质疑(Question)
2012年英国的荟萃分析(meta-
analysis) (The Cochrane Library 2012,Iss 11)，不同胶体间的区别其 实不大，它们与晶体液复苏对预后影 响的相对危险度(Relative risk, RR） 分别是：白蛋白RR=1.01、羟乙基淀 粉RR=1.10、明胶RR=0.91、右旋糖 酐RR=1.24岳凯姆•伯特(Joachim Boldt) 德国静脉注射药物(Intravenous drug)方 面的专家(experts)，在欧洲各大医学杂志 上发表了90余篇论文，论证了羟乙基淀 粉疗效和安全性(Efficacy and safety)， 基于他的研究成果，羟乙基淀粉被纳入欧 洲不少国家的医学指南(Medical guidelines)，成了临床常用药(Clinical commonly used medicines)。
反应(Response)
FDA给医生提出以下建议：
不要给危重患者使用羟乙基淀粉，包括败血症 及ICU患者。 肾功能不全的患者避免使用。 患者一旦出现肾功能不全，应停用。
反应(Response)
FDA给医生提出以下建议：
已有相关病历显示，使用90天后，仍然存在需 要肾脏替代治疗的可能性，因此对于所有使用 患者，均应持续监测患者的肾功能至少90天。 体外循环的开胸手术患者避免使用。 一旦出现凝血功能障碍，应立即停用。
反应(Response)
国家食品药品监督管理总局再次进行了安 全分析和评估(Safety analysis and evaluation)，认为含羟乙基淀粉类药品在 特定健康条件(Specific health conditions ) 的患者中存在着死亡率升高、肾损害及过 量出血等风险。
建议(suggestion)
国家食品药品监督管理总局的建议
在治疗前应询问既往病史（如严重脓毒血症、 肝肾功能障碍、凝血功能异常等），告知患 者可能存在的安全性隐患，在增加剂量或调 整治疗方案时，应密切关注不良反应发生情 况。
建议(suggestion)
国家食品药品监督管理总局的建议
严重脓毒血症患者使用含羟乙基淀粉类药
不良反应(Adverse reactions)
过敏性样反应（极个别患者）：类似中度流 感的症状，心动过缓，心动过速，支气管痉 挛，非心源性肺气肿。 血淀粉酶浓度升高（可能干扰胰腺炎的诊断） 皮肤瘙痒（长期大剂量使用） 凝血因子、血浆蛋白的稀释以及红细胞压积 的下降（大剂量使用） 与剂量相关的血液凝结异常
概述（Summarize）
禁忌症（Contraindication）
颅内出血(Intracranial hemorrhage) 严重高钠或高氯血症(Serious high natremia or high blood chlorine) 过敏(Allergy)
概述（Summarize）
质疑(Question)
拯救脓毒症运动(SSC)制订的2012版《严 重脓毒症与感染性休克处理指南》也将新 HES排除在了脓毒症复苏液体之外。
主要是基于6S研究[Perner A, et al. N Engl J Med 2012，367(2):124]和CHEST研究[Myburgh JA， et al. N Engl J Med 2012，367(20):1901]结果。
质疑(Question)
羟乙基淀粉的倡导者德国教授岳凯姆· 伯 特( Joachim Boldt )论文造假(fraud)。 英国医学杂志( British Medical Journal , BMJ )刊登了一篇有关Joachim Boldt的文 章，标题是《伯特，伟大的造假者》。文 章称， Joachim Boldt超过90篇羟乙基淀 粉临床研究都是闭门造车的产物。 羟乙基淀粉的安全性和有效性被重新考虑。
新观点(Neodoxy)
不能为脓毒症患者带来益处(Can't bring the benefits for patients with sepsis) 增加重症患者急性肾衰和死亡风险 (Increased the risk of acute renal failure and death in severe patients) 用HES进行液体复苏：弊大于利(Fluid resuscitation with HES: does more harm than good)
反应(Response)
中华医学会重症学会的不少人对此已经达 成共识：临床上谨慎使用，少用 国家食品药品监督管理总局(The food and drug supervision and administration bureau)发布第60期《药品不良反应信息 通报》，提醒关注含羟乙基淀粉类药品对 严重脓毒血症患者的肾损伤及死亡率增加 风险。
质疑(Question)
《新英格兰医学杂志》(The New England journal of medicine, NEJM）上 发表的一项丹麦的多中心RCT(A randomized controlled trial)研究的结果示： 6%羟乙基淀粉用于严重脓毒症复苏 (Severe sepsis recovery) ，90天死亡和 发生肾衰竭的风险明显高于晶体液林格氏 液。
概述（Summarize）
禁忌症（Contraindication）
液体负荷过重，包括肺水肿(The overweight of liquid load, including pulmonary edema) 少尿或无尿的肾功能衰竭(Oliguria or anuria of kidney failure) 接受透析治疗病人(Patients who receiving dialysis)
质疑(Question)
欧洲重症医学会(European intensive medical association, ESICM )发表的共识 (欧洲共识)和拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign,SSC )指南
建议白蛋白为惟一的可用的复苏胶体 建议不使用MMV＞200或取代基＞0.4的羟乙 基淀粉
反应(Response)
全球顶级的3大临床医学期刊做出了对羟 乙基淀粉的不利表态：在有效性方面，它 不高于同类产品，却会显著增加肾损伤的 危险。 欧美顶级医疗杂志和危重学会均表态不推 荐使用(not recommended to use) 2013年6月14日，欧洲药品管理局 (European Medicines Agency, EMA)建议 羟乙基淀粉退市(delisting)。