包合物的制备
环糊精包合物的制备方法
环糊精包合物的制备方法简介环糊精包合物是一种由环糊精和其他分子组成的复合物，具有良好的包结行为，被广泛应用于药物传递、化学分离、环境净化等领域。
本文将介绍环糊精包合物的制备方法，包括前处理、包合反应和分离纯化等步骤。
前处理在制备环糊精包合物之前，需要对原材料进行一些前处理操作，以提高包合效率和纯度。
1.清洗环糊精：将环糊精溶于适量的水中，在搅拌下进行洗涤，以去除杂质和未包合物。
2.选择合适的溶剂：根据所需包合物的性质和环境条件，选择合适的溶剂，以便提高包合效果。
3.pH调控：调整反应体系的pH值，有利于包合反应的进行。
一般情况下，较中性的pH值能够使包合效果较好。
包合反应环糊精包合物的制备主要依靠环糊精分子之间的非共价相互作用力，包括氢键、疏水作用、范德华力等。
下面介绍几种常用的包合反应方法。
1.溶液包合法：将环糊精和目标分子一同溶解于溶剂中，通过搅拌或加热使二者发生包合反应。
然后通过减压、离心或过滤等方法分离得到环糊精包合物。
2.沉淀包合法：在溶剂中共溶环糊精和目标分子，随后加入具有包合能力的沉淀剂，使两者发生包合反应并生成沉淀。
然后通过离心或过滤等方式分离并洗涤所得的沉淀，最终得到环糊精包合物。
3.超声波辅助法：利用超声波的机械作用和热效应来促进包合反应的进行。
超声波能够提高物质的扩散速度和反应活性，因此可以得到较高的包合效率。
分离纯化在制备环糊精包合物后，需要进行分离和纯化，以去除未包合的环糊精和杂质。
1.溶剂萃取：将环糊精包合物溶解于适当的溶剂中，利用溶剂对不同组分的溶解能力差异进行分离。
通过适当的萃取条件，可以得到纯度较高的环糊精包合物。
2.柱层析：利用柱层析技术，根据环糊精包合物和其他组分在柱填料上的相互作用力差异，选择合适的流动相进行分离纯化。
柱层析能够得到高纯度的环糊精包合物。
3.结晶分离：根据环糊精包合物和其他组分在溶液中的溶解度差异，通过调节温度、浓度和pH值等条件，使环糊精包合物结晶出来，并随后进行分离纯化。
北中大中药药剂学实验指导19包合物的制备
实验十九包合物的制备一、实验目的1 .掌握饱和水溶液法制备包合物的方法。
2 .了解包合物的验证方法。
二、实验原理环糊精是6〜12个葡萄糖分子以α∙l,4糖昔键连接而成的环筒状结构的低聚糖化合物，其分子结构中具有一定大小的空穴，有环筒内疏水、环筒外亲水的特性。
环糊精包合物是指借助分子间的作用力（包括静电引力、氢键、偶极子间引力等），药物分子包含或嵌入环糊精筒状结构而形成的超微粒分散物。
形成的包合物服用后在体内经渗透、扩散、竞争性置换等作用释放出药物分子而发挥药效。
环糊精中以β-环糊精应用最为广泛，其分子环筒内径大小适中，能与许多药物分子形成包合物。
环糊精包合物制备方法很多，有饱和水溶液法、研磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等，可根据环糊精和药物的性质，结合实际生产条件加以选用。
药物制成包合物后可增加药物的稳定性，增加难溶性药物的溶解度与溶出速度，提高药物的生物利用度，掩盖药物的不良嗅味，降低药物的刺激性，还可使液体药物粉末化，便于制剂制备，有些包合物还可作为缓释和靶向制剂的药物载体。
三、实验内容与操作薄荷油f环糊精包合物的制备1 .制备方法(1)薄荷油的制备取薄荷100g,加水6倍量，经挥发油提取器提取5h,得薄荷挥发油。
(2)薄荷挥发油乙醇溶液的制备量取薄荷挥发油2ml,加95%乙醇IOmL溶解，即得。
(3) β∙环糊精饱和水溶液的制备称取β-环糊精20g,加蒸馈水200ml,加热制成饱和水溶液，放至25℃,即得。
(4)薄荷挥发油P-环糊精包合物的制备将饱和β∙环糊精水溶液置于适宜容器中，在25℃下，加入薄荷挥发油乙醇溶液，搅拌30min,静置，冷藏12h,滤过，低温干燥，即得。
2 .质量检查(1)包合物重量测定取干燥后包合物精密称定重量。
(2)包合物中实际含油量测定：称取相当于ImI薄荷油的B.环糊精包合物，置圆底烧瓶中，加入15OmI蒸储水，照《中国药典》附录相关项下测定。
按下列公式计算：含油率二包合Sy油量Q×ι三包合物量(g)包合物实际量（g ）夕-环糊精量（g ）+投油量（g ） 0四、思考题1 .本实验中应注意哪些关键操作？2 .除饱和水溶液法外，包合物的制备方法还有哪些? 1. 2.利用率=包合物中实际含油量（疝） 投油量（ml ） ×100% 包合物收率= 3.。
包合物制备实验报告
一、实验目的1. 了解包合物的概念和制备方法。
2. 掌握包合物制备的实验步骤和注意事项。
3. 通过实验，提高学生的实验操作技能和实验数据分析能力。
二、实验原理包合物是由主分子（host）和客分子（guest）通过分子间作用力（如氢键、范德华力等）形成的包合体系。
主分子具有空腔结构，能够将客分子包合在其中。
包合物具有提高药物稳定性、提高溶解度、降低刺激性等优点。
三、实验材料与仪器1. 实验材料：β-环糊精、碘、无水乙醇、蒸馏水、研钵、移液管、烧杯、电子天平、磁力搅拌器等。
2. 仪器：红外光谱仪、扫描电子显微镜、热分析仪等。
四、实验步骤1. 称取适量的β-环糊精（host）和无水乙醇，置于烧杯中，搅拌溶解。
2. 称取适量的碘（guest），加入上述溶液中，继续搅拌，使碘完全溶解。
3. 将溶液转移到研钵中，研磨均匀，直至形成固体。
4. 将研磨好的固体放入烧杯中，加入蒸馏水，搅拌溶解。
5. 将溶液转移到离心管中，离心分离，去除未溶解的固体。
6. 将离心后的溶液置于磁力搅拌器上，继续搅拌，直至形成均匀的溶液。
7. 将溶液置于冰箱中冷藏，直至结晶。
8. 将结晶收集起来，晾干，得到包合物。
五、实验结果与分析1. 红外光谱分析：通过红外光谱分析，可以确定包合物的形成。
与β-环糊精和碘的红外光谱相比，包合物的红外光谱显示出β-环糊精和碘的特征吸收峰，证实了包合物的形成。
2. 扫描电子显微镜分析：通过扫描电子显微镜观察，可以看到包合物的微观结构，进一步证实了包合物的形成。
3. 热分析：通过热分析，可以了解包合物的热稳定性。
结果表明，包合物的熔点较β-环糊精和碘的熔点低，证实了包合物的形成。
六、实验讨论1. 包合物的形成受多种因素影响，如主分子和客分子的结构、溶剂的选择、制备条件等。
2. 在实验过程中，应注意控制实验条件，以保证包合物的质量。
3. 包合物具有提高药物稳定性和溶解度等优点，在药物制剂和食品工业等领域具有广泛的应用前景。
药剂学：第十七章 包合物的制备技术
用做水溶性药物的包 合材料，以降低水溶 性药物的溶出速率， 使其具有缓释性。
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羟丙甲-β-环糊精（HP-β-CD）
HP-β-CD为无定形，极易溶于水。 C-2、C-3、C-6的羟基的氢原子部分被羟丙基取代。 HP-β-CD是目前研究最多、对药物增溶和提高稳定性效
果最好的CD衍生物。
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HP-β-CD包合物产品
SODIUM CHLORIDE α-cyclodextrin
WATER
6个D-葡萄糖环以为1，4糖苷键 8 连接的环状低聚糖化合物
第二节 常用包合材料
环糊精 (cyclodextrin，CD)
α-环糊精 （α-CD） β-环糊精 （β-CD） γ-环糊精 （γ-CD）
环糊精衍生物
羟丙基-β环糊精 （HP-β-CD） 甲基-β环糊精 （M-β-CD）
2-Hydroxypropyl-β -cyclodextrin
Cisapride（西沙比利）
Rectal
Hydrocortisone（氢化可的 Buccal 松）
Indomethacin（吲哚美辛） Eye drops
Itraconazole（依曲康唑） Mitomycin（丝裂霉素）
Oral, intravenous
Sublingual Oral Oral
Prostarmon E Brexin Surgamyl
Japan Europe Europe
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举例：贝奈克酯/β-CD包合物
贝奈克酯为增强防御因子型 抗溃疡药。
难溶、味苦 贝奈克酯/β-CD包合物可提
高水溶性，从而提高生物利 用度。并有掩味作用。
17
4
第一节 概述
包合物(inclusion compound)是指一种分子被全部 或部分包合于另一种主分子的空穴结构内形成的 特殊复合物，亦称为分子包衣。
实验十包合物的制备
&实验九包合物的制备一、目的和要求1、掌握饱和水溶液法制备包合物的工艺。
2、掌握包合物形成的验证方法。
二、基本概念和实验原理包合物是一种分子囊，由一种形状和大小适宜的小分子（通称客分子），全部或部分嵌如一定形状的大分子（通称主分子）的空穴内形成。
如果客分子太小，则不能形成稳定的包合物，如果太大也难以进入主分子的空穴内，另外客分子的几何形状也有一定的影响。
包合物形成的机理，包括分散力、偶极子间引力、氢键、疏水键、静电吸引力等一种或多种分子之间的作用力。
主分子目前用得最多的是环糊精。
环糊精分子由数个葡萄糖环组成。
常用的有α、β、γ环糊精，分别具有6、7、8个葡萄糖单元。
结构上其分子具有一定大小的空穴，具有环内疏水、环外亲水的特性。
环糊精形成的包合物在水中仍然稳定而不分裂，这是由于环糊精形成的空穴不是在晶格中，而是在单个分子内，当包合物溶解时，包合物并不分裂，在水溶液中仍以包合物的形式存在。
这样大大减少原来药物分子与周围环境的接触，从而改变了药物分子的理化性质。
药物制成包合物后，可增加药物的溶解度与溶出速度，增加药物的稳定性，提高药物的生物利用度，减少刺激性等毒副作用，掩盖异味、臭气、挥发性以及改变药物的物理状态，具有环释作用。
符合下列条件之一的有机药物，通常都可以与环糊精包合成包合物：药物结构中的原子数大于5个且药物的稠环数小于5个；药物分子量在100～400之间；药物在水中的溶解度小于10㎎/ml；药物的熔点低于250℃。
也有药物符合条件而不能与环糊精包合的，如几何形状不合适，也有因环糊精的用量不合适而不能包合的。
无机药物大多数不宜与环糊精包合。
环糊精包合物制备方法很多，有饱和水溶液法、研磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法以及中和法等，其中以饱和水溶液法（亦称重结晶法或共沉淀法）和研磨法为最常用。
主分子为β环糊精，它空穴大小适中（即700～800pm），且在水中的溶解度（g/100ml）随温度升高而加大，当20、40、60、80以及100℃时，溶解度分别为1085、3.7、8.0、18.3以及25.6。
包合物制备技术
四、包合物的制备方法
• 饱和水溶液法 • 研磨法 • 冷冻干燥法
• 喷雾干燥法
包合物的制备
1. 饱和水溶液法：将CYD配成饱和水溶液，加入药 物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后
析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。
2. 研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀， 加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂 洗净，干燥即得。
0.7-0.8nm 0.7-0.8nm
17.6nm
+150.5° 145 针状
34.6nm
+162.5° 18.5 棱柱状
51.0nm
+177.4° 232 梭柱状
溶解度（g/L,25℃）
结晶形状（从水中得到）
ß -CD不同温度的水中溶解度
温度(℃) 水溶解 度(g/L) 25 18.5 40 37 60 80 80 183 100 256
五、包合物的验证
• 药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的 性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必 要时可同时用几种方法。
X射线衍色法
红外光谱法 核磁共振法 荧光光度法
圆二色谱法
热分析法
薄层色谱法
紫外分光光度法 溶出速率法
包合物的特点
增加药物的溶解度和溶出度
液体药物粉末化与防止挥发
掩盖药物的不良臭味和降低刺激性
调节释放速率，提高药物的生物利用度， 防氧化 提高药物稳定性 防光分解 防热破坏
• 包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单
分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴
的几何形状又 分为管形包合物、笼形包合物和层
β-CYD环状构型
包合物的制备流程
包合物的制备流程
制备包合物的方法有：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。
包合物技术是一种超微型药物载体。
其主要使用的载体材料是环糊精（CD），药物分子被包合或嵌入环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。
因此包合物药用效果好，易于吸收，释药缓慢，副反应低。
特别对中药中易挥发性成分经包合后，可大大提高保存率，并能增加其稳定性。
技术优势：
以紫苏叶挥发油、细辛挥发油的保存率作为评价指标，从生产角度研究挥发油β-环糊精包结物在颗粒剂生产中的应用，并采用正交法考查不同喷雾干燥条件对挥发油保存率的影响，挥发油保存率可达86.6%。
包合物解释：
包合物（clathrate compounds；clathrate inclusion compound）是一类有机晶体。
其结构中含有两种结构单位，即包合物是由两种化合物组成的：一种是能将其他化合物囚禁在它的结构骨架空穴里的化合物，称为包合剂或主体分子；另一种是被囚禁在包合剂结构的空穴或孔道中的化合物，称为被包合剂或客体分子。
一类有机晶体：
其结构中含有两种结构单位，即包合物是由两种化合物组成的：一种是能将其他化合物囚禁在它的结构骨架空穴里的化合物，称为包合剂或主体分子。
药剂学包合物制备技术级药学
CD<γ-CD；被大多数结肠细菌生物降解；不能被葡萄 糖淀粉酶降解。 对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸。 对碱、热和机械作用等都相当稳定。 毒性很低，口服CD无任何急性毒性反应。
二、包合材料--环糊精
水溶性药物的包合材料，使药物具有缓释性。
在在水有中 机的溶溶剂解中度的溶﹤羟解10度g/L基增；加的H被乙基或酰基取代的衍生物。
①立体结构：客分子与主分子的大小和形状相适应。
在④水无中 机的物溶大解多度数不﹤水宜10用g/L溶环；糊性精包药合。物的包合材料，使药物具有缓释性。
常用：乙基β-CD 羟丙基-CD（HP-CD）
性质与羟丙基-CD相似
水溶性药物的包合材料，使药物具有缓释性。
（3）两亲性CD衍生物 （a）整个分子包合
在水中的溶解度﹤10g/L；
（b）部分包合
不能被葡萄糖淀粉酶降解。
结晶形状（从水中在得到C） D分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲
二、包合材料
1.环糊精(cyclodextrin, CD或CYD)
由淀粉酶解和环化后得到的由6～12个D-葡萄糖分子 以1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。
（1）环糊精的分子结构 常见有α-、β-、γ-，其分子中的葡萄糖残基数 分别为6、7、8个。 立体结构是上狭下宽两端开口的环状中空圆筒型。
β-CD 白色结晶性粉末，在水
中溶解度较小，易从水中析 出结晶，溶解度随温度升高 而增大。
口服毒性很低。 不可用于非胃肠给药（静 注或肌注能引起溃疡；静注 可引起肾中毒，并产生溶血 效应）。
ß-CD环状构型
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实验十一包合物的制备
一、目的和要求
1. 掌握饱和水溶液法制备包合物的工艺。
2. 了解β-环糊精（β-CD）的性质、应用。
3. 了解包合物的验证方法。
二、基本概念和实验原理
包合物是由客分子和主分子两种组分加合而成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内形成分子囊。
药物制成包合物后，具有如下优点：增加药物的溶解度和溶出速度；提高药物的稳定性，使液体药物粉末化；改善药物的吸收和生物利用度；降低药物的刺激性与毒副作用；掩盖药物的不良嗅味；调节释药速率。
目前应用最多的主分子是环糊精。
环糊精是一类由6~12个葡萄糖分子通过α-1,4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物，为中空圆筒状结构。
常见的环糊精有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。
其中以β-环糊精（β-CD）应用最为广泛。
β-CD空洞大小合适，在三种环糊精中，水中溶解度最小，易从水中析出结晶。
其溶解度随温度升高而增大。
其筒状结构内部显疏水性，开口处显亲水性。
动物实验证明其口服毒性很低。
这些性质对β-CD包合物的制备和应用提供了有利条件。
同时，客分子的大小、极性、解离状态等均能影响环糊精包合物的形成及稳定。
CD包合物制备方法很多，有饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、中和法、密封加热法等，其中以饱和水溶液法最为常用。
包合物的验证主要是鉴别药物是否已被环糊精包入空穴以及包合的方式，可采用显微镜、相溶解度、X射线衍射、红外光谱、核磁共振、差热分析、薄层色谱等一系列方法加以验证。
本试验中客分子为薄荷油，主要成分为薄荷脑、薄荷酮等，具有发汗、抗菌、解痉等作用，但容易挥发，制成环糊精包合物后可延缓和减少其挥发，同时使液态油改变成固体粉末，便于配方，兼具缓释作用。
三、仪器和材料
仪器：磨塞锥形瓶，量筒，圆底烧瓶，展开槽，干燥器，薄层板，挥发油提取器，水浴，电炉，分析天平，差热分析仪等。
材料：β-CD，薄荷油，无水乙醇，95%乙醇，硅胶G，1%香荚兰醛硫酸液，
乙酸乙酯，石油醚等。
四、实验内容
1. 处方
β-CD 4.0g
薄荷油 1.0ml
蒸馏水50ml
2. 制备
称取β-CD4.0g，置100ml带塞锥形瓶中，加蒸馏水50ml，加热溶解，降温至50℃；加入薄荷油1.0ml，恒温搅拌2.5h，冷却至室温，有白色沉淀析出，待沉淀完全后过滤。
用无水乙醇5ml洗涤沉淀三次，至表面近无油渍。
将包合物置干燥器中干燥，称重，计算收率。
3. 包合物验证
3.1 薄层色谱法(TLC)
薄板：硅胶G层析板（105℃活化1h）
样品：样液A—取包合物0.5g，加入95%乙醇2ml，振摇后过滤，得样液A；
样液B—取薄荷油2滴，加入95%乙醇2ml，混合溶解，得样液B。
操作：以毛细管吸取样液A和B各约10μl，点于同一硅胶板上；以乙酸乙酯—石油醚(15:85)为展开剂；将点样后的硅胶板放入展开槽中饱和5min，
再上行展开；1%香荚兰醛硫酸液为显色剂，喷雾烘干显色。
比较样液
A、A、B斑点的异同。
3.2 差热分析法（DSC）
DSC条件：参比物—α-Al2O3
升温速率—8℃/min
温度范围—室温~340℃
样品量—3.0mg左右
测试样品：β-CD；薄荷油；包合物；
β-CD和薄荷油的物理混合物（其比例量同包合物）
4. 包合物的质量评价
称取包合物3.0g置250ml圆底烧瓶中，加蒸馏水150ml，用挥发油提取器提取出薄荷油，称重（1ml薄荷油约重0.9g），按以下公式计算。
包合物的含量= 包合物中药物量(g)/包合物量(g)×100%
药物包封率= 包合物中药物量(g)/药物投药总量(g) ×100%
包合物收率= 包合物实际量(g)/[环糊精量(g) + 药物量(g)] ×100%
实验指导
一、预习要求
1. 了解环糊精的种类、性质及特点。
2. 掌握环糊精包合物的制备过程及质量检查方法
3. 了解药物的性质与包合物应用的关系
二、操作要点及注意事项
1. 本实验采用饱和水溶液法制备包合物，主分子β-CD在25℃时水中溶解度为1.85%，但在50℃时溶解度可增加至4.0%。
故在实验过程中，应控制好温度，包合过程结束后，通过降低温度使包合物从水中析出沉淀。
2. 包封率取决于环糊精种类、药物与环糊精的配比量以及包合时间，应按照实验内容的要求进行操作。
3. 薄荷油/β-CD包合物的薄层层析结果如图1所示，差热分析的结果如图2所示，供参考。
A: 包合物95%乙醇浸液；B: 薄荷油95%乙醇液
B有三个紫色斑点，R f值分别为：R f1=0.96, R f2=0.82, R f3=0.72
图1 薄荷油/β-CD包合物薄层层析图谱
图2 薄荷油/β-CD包合物差热分析曲线
三、思考题
1. 制备β-CD包合物的关键是什么？应如何进行操作？
2. 本实验采用饱和水溶液法制备β-CD包合物，还有哪些方法可以制备包合物？各有何优缺点？
3. 包合物在药物制剂中有何意义？
4. 总结实验结果，指出β-CD包合物在差热分析和薄层色谱检查中结果的异同，并分析原因。