临床科研常见偏倚及其控制(201303)

失访率: >5%：应评估失访对研究结果的可能影响； >10%:研究结论的真实性值得怀疑； >20%：研究失败。
失访偏倚的控制



预防失访偏倚主要靠提高研究对象的依从性 (compliance)。让对象了解随访对其自身健康利 益的重要性；尽量为随访对象提供方便；尽量为 随访对象提供帮助，协助解决其遇到的实际问题 和困难；等。 统计学分析时，一般将失访对象作为缺失值处理 ，但常同时涉及选择偏倚和信息偏倚。 对主动退出，不能只简单地看其在各比较组中的 数目是否相同，而应当调查他们主动退出的原因 ，依其退出是否与所研究暴露因素或结果相关估 计其所致偏倚的方向和程度。



知道偏倚的方向，可估计偏倚了的结论是否仍然 有效。如，当真实的 RR = 5.0 ，而偏离了的 RR’ = 3.0 ，且经检验 RR’ = 3.0 有统计学意义，说明 RR’ = 3.0是低估了真实值 RR = 5.0，若将该偏倚纠正 ，则一定RR > RR’，且统计学意义更显著，此乃负 偏倚。反之是夸大偏倚（正偏倚），虽然被高估 了的 RR’ 有统计学意义，但很难保证纠正了偏倚的 RR真值仍有统计学意义。 实际工作中应避免偏倚，实在做不到时应尽力避 免正偏倚，代价是不得不忍受负偏倚，此即所谓 “忍负避正”原则。 颠倒偏倚很难纠正或补偿。
种类


临床研究全过程，从设计、实施、分析、推论， 均可发生偏倚。依发生环节，偏倚分为3类：选 择偏倚，信息偏倚，混杂偏倚。 偏倚可存在于各种研究类型中，如现况研究、病 例对照研究、队列研究、临床试验，等。现结合 临床科研中最常用的病例对照研究和队列研究， 讨论偏倚的成因及其控制。
病例对照研究（case-control study） 回顾性了解暴露因素 暴露 病例 未暴露 暴露
OR =（100 × 1800）/（200 × 900）= 1.0。 表3 入院率一致时基于医院的病例对照研究 HBsAg（+） HBsAg（-） 合计
胆石症 慢性胃炎
（100 × 0.5 =） 50 （200 × 0.5 =）100
（900 × 0.3 =）270 （1800 × 0.3 =）540
失访偏倚(loss to follow-up bias)


1.
2.
定义和成因：由于研究对象失访导致的偏倚。主要发 生于队列研究，也见于病例对照研究。队列研究的研 究方法决定了它不可避免地会发生失访，因为在一个 较长的随访观察期内，总会有对象迁移、外出、死于 非终点疾病，或拒绝继续参加观察而退出队列。 失访可分2种，即被动失访和主动退出。 被动失访：观察对象在预定观察期限结束前自然脱落 ，如迁移、外出、死于非终点疾病，他们通常与研究 中涉及的暴露因素和结果无关； 主动退出：观察对象在预定观察期限结束前拒绝继续 留在观察组中，其退出原因一般同所研究的暴露因素 或结果有关，可导致较大偏倚甚至颠倒偏倚，这种失 访越少越好。
队列研究(cohort study) 前瞻性收集发病情况 发病 暴露 未发病
发病
对照 未暴露 非暴露 未发病
从“果”到“因”
由“因”及“果”
选择偏倚


定义：因选择研究对象的方法错误，使入选对 象与落选对象之间某些特征出现系统误差，致 使从样本中获得的关于暴露与疾病的联系不符 合目标人群中该暴露与疾病间的真实联系。 选择偏倚一般发生于研究的设计阶段，常见于 病例对照研究和现况研究，也可见于历史性队 列研究。
现患-新发病例偏倚 （prevalence-incidence bias）


也称奈曼偏倚(Neyman bias)。 定义和成因：由于现患病例和新发病例其特征因素系 统地存在误差，导致研究结果不能真实反映人群情况 。主要发生于病例对照研究，也可见于历史性队列研 究。 实例：观察冠心病与高胆固醇血症关系的队列研究发 现其 RR=2.4 （中等关联），而同时进行的病例对照研 究中其OR=1.16（弱关联），原因是病例对照研究中现 患病例已改变了他们的饮食习惯，很多人不再进高胆 固醇饮食了，导致病例组的暴露率接近对照组的暴露 率。
入院率偏倚的控制


如果知道疾病的入院率，则可通过对不同疾病入 院率的估算来校正OR。 然而，绝大多数情况下，我们对入院率数字一无 所知，以至于不但对偏倚的大小一无所知，即使 对其方向也无从判断。 避免入院率偏倚的最好办法是从社区人群中选取 样本，或至少对照组样本来自一般社区人群，但 时常难以做到。此时只能依据“忍负避正”原则 对偏倚加以纠正，不求结果精确，只要结论可靠 。
表1
基于医院的病例对照研究中HBsAg阳性与胆石症关系 HBsAg（+） HBsAg（-） （900 × 0.3 =）270 （1800 × 0.3 =）540 合计 320 580
胆石症组 （100 × 0.5 =）50 慢性胃炎组 （200 × 0.2 =）40
OR =（50 × 540）/（40 × 270）= 27000 / 10800 = 2.5。 表2 胆石症 慢性胃炎 基于社区的病例对照研究中HBsAg阳性与胆石症关系 HBsAg（+） 100 200 HBsAg（-） 900 1800 合计 1000 2000
320 640
OR =（100 × 270）/（50 × 540）= 27000 / 27000 = 1.0。


பைடு நூலகம்
该例中，由于两病入院率不同[总入院率胆石 症 > 慢性胃炎，HBsAg（-）者中两病入院率 相同，但HBsAg（+）者胆石症的入院率 > HBsAg（+）者慢性胃炎的入院率]，导致住院 患者中胆石症患者HBsAg（+）率 > 慢性胃炎 患者HBsAg（+）率，入院率偏倚导致暴露效应 被夸大，夸大了对胆石症的危险效应，使OR值 远离1.0，即发生了正偏倚。同时，相应地夸 大了对慢性胃炎的保护效应。 入院率偏倚示例。
控制脱落和失访（1/2)



事先选择患者来源地：限于厦门市、漳州市区、泉 州市区，且为常住人口； 充分尊重患者知情权和选择权：纳入时向所有拟纳 入患者说明抗病毒治疗的必要性以及IFNα、聚乙 二醇IFNα各自特点、拉米夫定、阿德福韦、ETV可 能的疗效、不良反应、疗程、费用、随访须知等， 与患者共同制定符合其自身特点的治疗方案，取得 患者理解和配合，患者签署知情同意书后才开始治 疗；（同时是伦理的要求） 向患者充分说明并使其理解随访对监测和处理不良 反应、及时调整治疗方案、早期发现复发、及时再 治疗的必要性和重要性，争得患者主动按时来医院 随访；
失访病例处理
失访影响研究对象的代表性，产生的 偏倚同时涉及选择偏倚和信息偏倚。 采用意向治疗分析（intention-to-treat analysis, ITT分析）处理资料。 做敏感性分析，即“最差情况演示”分析 （“worst-case” scenario analyses） ，观察治疗效应的大小与方向有无显著改 变。
临床科研常见偏倚 及其控制
厦门市中医院肝病中心
毛乾国
定义
观察值系统地偏离了真实值，从对样本 的比较研究中所得研究结果不能真实地 反映人群真实情况，谓之偏倚(bias)。 偏倚是随机误差以外的误差，即系统误 差。

偏倚具有方向性

正偏倚：真实值被夸大，RR’远离1.0。 负偏倚：真实值被缩小，RR’趋向于1.0。 颠倒偏倚：当 RR >1.0 ，而 RR’ <1.0 ，或 反之，即所产生的偏倚跨过零效应值 1.0 ，由保护效应偏离为危险效应，或由危险 效应偏离为保护效应。
志愿者偏倚(volunteer bias)


志愿者往往具有某些特征倾向，他们和非志愿者 在对健康关心程度、饮食卫生习惯、禁烟禁酒、 体育锻炼等方面有系统差异，而志愿者常被选为 观察对象，非志愿者常落选，故研究结果肯定存 在选择偏倚。如在体育锻炼预防冠心病的研究中 ，参加者都是志愿者，对照组为非志愿者，这样 的研究自然不能得出正确结论。 应将志愿者随机纳入观察组和对照组。
控制脱落和失访（2/2）


OR=（35×270）/（70×225）=9450/15750=0.6。
检出偏倚(detection signal bias)
定义和成因： 暴露以外的因素的存在，使疾病的症状 和体征提早出现，使患者提早就诊，导致 该病检出率增高，形成疾病与暴露之间有 关联的假象。属于正偏倚。 实例：口服雌激素与子宫内膜癌的病因关 系：

入院率偏倚 (admission rate bias)


也称伯克森偏倚(Berkson’s bias)。 定义和成因：在利用医院就诊或住院病历资料 的病例对照研究中，经常发生入院率偏倚。由 于许多因素的影响（如不同患者对健康重视程 度、对疾病的了解和认识程度不同、就医机会 、就医方便条件、经济条件、误听传言，等） ，不同特征的患者入院概率不同，故在医院选 择的病例往往不能代表该种疾病患者的随机样 本，选择偏倚于是产生。入院率偏倚既可以是 正偏倚，也可以是负偏倚，决定偏倚方向的因 素很多，根本上取决于对照组的入院率。
当hX > 0时入院率偏倚方向简便判断 偏倚方向 入院率 OR > 1.0 OR < 1.0 hA > hB 负 正 hA < hB 正 负
表4
表1
胆石症 慢性胃炎
基于医院的病例对照研究中HBsAg阳性与胆石症关系
HBsAg（+） （100×0.35=）35 （200×0.35=）70 HBsAg（-） （900×0.25=）225 （1800×0.15=）270 合计 260 340
选择偏倚的种类、成因及控制
入院率偏倚(admission rate bias) 检出偏倚(detection signal bias)

现患-新发病例偏倚（prevalenceincidence bias） 无应答偏倚(non-response bias) 志愿者偏倚(volunteer bias) 失访偏倚(loss to follow-up bias) 时间效应偏倚(time effect bias)

检出偏倚的控制

由该实例可见，选择偏倚的重要成因之一是选入的对象和 落选的对象在所研究的特征方面系统地存在差异；同等重 要的成因是对照组选择不当。预防检出偏倚的关键措施是 严密科学的设计，应尽可能获取人群样本的随机病例，若 做不到（经常做不到）则应尽可能选择多家医院的病例， 严格纳入标准（包括病例组和对照组），并设立2个或多个 对照。临床科研过程中，正确选择对照组经常相当困难， 它同研究者的临床知识、经验及关于研究变量的特征、对 象选入的方法等有关，稍不小心，选择偏倚就会发生，最 终导致研究结果丧失内部真实性，因而不可能具备外部真 实性。
既然入院率偏倚的根本成因在于入院率，那么，我们即可依 据暴露因素的效应方向（即OR > 1.0还是 < 1.0）（这可从文献 或既往经验得知），通过选择不同入院率的病例做对照，人为地 使研究结果发生负偏倚，以此来避免正偏倚。但应力求避免偏倚 假设hA为因A病的入院率，hB为因B病的入院率，hX为因暴露 因素X的入院率，OR为暴露因素与疾病关联强度，则偏倚程度与 hA和hB之差的绝对值正相关，hA = hB时无偏倚；偏倚方向则取 决于hA与hB之差的方向和OR之间的关系（表4）。
现患-新发病例偏倚的控制
建立、健全全民健康监测体系，掌握全人 群有关暴露和疾病的信息。很难做到，故 偏倚难以完全避免。 对容易发生现患 - 新发病例偏倚的研究内 容尽量改用前瞻性队列研究，即使如此， 奈曼偏倚仍然难以完全避免。

无应答偏倚 (non-response bias)




主要发生于现况调查，由于调查对象不合作或 不参加调查，降低了研究的应答率。 同时涉及选择偏倚和信息偏倚。 无应答对象通常不能代表所研究的人群，故无 应答率较高时，由于选择偏倚的存在，研究结 果不能反映暴露与疾病间的真实联系。 研究者应尽量使研究对象了解并理解研究目的 和意义，征得对象配合；调查内容勿过于繁琐 、勿涉及隐私；尽量为对象提供方便，勿过多 打扰研究对象。