胃肠功能紊乱的药物治疗和研究进展

临床常见病 • 胃食管功能（动力）障碍性疾病：
– 胃食管反流病（GERD），我国患病率4-8%。 – 功能性消化不良（FD），占消化门诊3040%。 – 胃轻瘫，糖尿病是继发性胃轻瘫的主要原因， 占50%。
• 肠道功能（动力）障碍性疾病：
– 肠易激惹综合征（IBS），我国发病率10%左 右。
一、胃肠运动的病理生理和药 物研究策略
– 中枢神经系统（CNS） – 交感、副交感神经系统（PNS） – 肠神经系统（Enteric nervous system，ENS） 和Cajal 间质细胞（Interstitial cells of cajal， ICC）
1.中枢神经系统
• 脑肠轴（brain-gut axis） • 体内外环境刺激→脑（杏仁体、下丘脑、 延髓等）→自主神经系统和神经内分泌 （神经肽，CRF、阿片肽、生长抑素等） →肠神经系统或直接作用于胃肠平滑肌→ 调整胃肠活动。
• 抑制性胃肠肽激素：
– 胆囊收缩素（CCK）：通过CCK受体促进胆囊收缩，, 松弛近端胃，抑制胃窦、十二指肠运动，幽门收缩活 动，引起胃排空延迟。。 – 血管活性肠肽( VIP)：VIP 是肠道主要抑制性神经递质 之一，可松弛食管下段括约肌、胃体、幽门括约肌。 – 降钙素基因相关肽(CGRP) ：将兴奋传递到运动神经 元，对静息状态的回肠肌起收缩作用。CGRP 结合 CGRP 受体，对大部分胃肠运动起抑制作用。 – 生长抑素：一种脑肠肽，抑制胃排空、回肠收缩，抑 制肠道内容物转运。 – 垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）：使胃肠运动抑 制。 – 脑啡肽：肠肌抑制，幽门收缩。
肌间神经丛ICC（myenteric ICC， ICC - MY）：网络状分布于胃肠道环形 肌与纵行肌之间，作为起搏细胞。
肌间ICC（intramuscular ICC， ICC- IM）：散布于环形肌束内，与ENS相联 系，介导神经信号向平滑肌细胞的传递。
• 意义： • ICC→起搏细胞→消化道慢波。过程：Ca2+ →自发产生内流→去极化→起搏电流→ ICC 突起→平滑肌细胞→去极化→慢波。 • ICC →参予神经传递过程。
引自彭随风，刘诗（《胃肠病学和肝病学杂志》，2007，16（3）：294 ）
二、调节胃肠动力障碍的药物
• 胃肠动力药
– 促进 – 抑制 – 双向
• 抗抑郁、抗焦虑药
（一）促胃肠动力药
• 促胃肠动力药的发现源于20世纪60 年代，DA受 体拮抗剂→节前神经元5HT受体激动剂；选择 性。
• 2.胃： • 食物→食管→胃
– 胃容受性舒张、适应性松弛→贮存食物→胃内 压变化不大。进食后胃舒张障碍与GERD有 关。 – 胃蠕动性收缩→每分钟3 次，从胃体向胃窦传 导→胃排空。胃排空障碍与FD有关。
• 胃排空依赖于三种协调运动：
– 胃窦和幽门协调运动：胃窦蠕动性收缩， 幽门 收缩，以保证小的食糜颗粒通过幽门进入十二 指肠。 – 胃窦和十二指肠协调运动：胃窦收缩1 次，十 二指肠收缩4 次。在胃排空中起重要作用。 – 胃窦和Oddi 括约肌协调运动：胃窦强烈收缩 时， 胆道Oddi 括约肌舒张， 胆囊收缩，胆汁 流入十二指肠。
消化间期的移行性运动复合波 Migrating motor complex MMC
• 概念：当人们进餐后被消化食物已从胃排 空至回肠末端（1.5-2h），出现静息和运动 循环往复的空腹胃肠运动类型。 • MMC 起源于近端胃，并缓慢传导到整个小 肠。大肠无MMC 。 MMC主要在夜间发 生。
• 3个连续的时相组成：
• 正常的胃肠运动 • 胃肠运动的调节
胃肠运动的电生理基础
• 静息电位：没有刺激的情况下，胃肠平滑肌细胞 两侧的电位差为-55mV， 细胞内为负， 细胞外为 正。 • 慢波电位：自发去极化、节律缓慢，为胃肠基本 电节律。 胃为3次/分，空肠11次/分，回肠8次/ 分，结肠5-6次/分。慢波节律异常与胃肠动力障 碍密切相关。 • 动作电位：在慢波的基础上，迅速去极、复极， 引起平滑肌蠕动收缩。
• 多巴胺
– 胃内壁细胞合成。 – 通过兴奋多巴胺受体→抑制平滑肌收缩。
• 药物：D受体拮抗剂。
4.胃肠道Cajal 间质细胞（ICC）
• ICC 分布于食管中下段至乙状结肠的肠管 壁各层及少数括约肌。 • 胞体呈纺锤型或星状，核大而胞浆少，有 2~5 个细长的突起，突起之间、突起与平 滑肌细胞间均有较多的缝隙连接。
胃肠功能（动力）障碍的药物 治疗和研究进展
北京中医药大学 畅洪昇 副教授
提 纲
• • • • • 概述 胃肠运动的病理生理和药物研究策略 调节胃肠动力障碍的药物 功能性胃肠病的药物治疗 中药及其复方的治疗和研究进展
概
述
• 胃肠功能（动力）障碍是常见的消化系统 疾病之一，约占消化系统疾病的20%～ 40%。
二、胃肠激素
• 胃肠激素存在于胃肠道，其化学结构都属 于肽类， 又称为调节肽、脑肠肽。
• 兴奋性胃肠肽激素：
– 胃动素：启动MMC，促进胃排空。 – 胃泌素：胃窦、十二指肠分泌，使MMC 转变 为餐后样运动。 – 速激肽：主要包括P 物质，直接兴奋消化道平 滑肌，或通过刺激胆碱能神经元促进胃排空和 肠内容物转运。 – 内皮素(ET) ：使胃、回肠和结肠平滑肌收缩。
• 意义：
– 心因性动力病（2002）：不良情绪（抑郁、焦 虑）→脑-肠轴→胃肠运动功能紊乱、内脏感觉 过敏。治疗精神心理障碍能明显提高疗效。 – 脑肠互动（brain - gut interaction）：胃肠道与 CNS之间相互联系、相互作用。各种信息因素 通过CNS影响胃肠道运动，胃肠感受通过ENS 影响CNS。介导物质包括：Ach、CRF、降钙 素基因相关肽、SP、脑啡肽等有关。
环形肌
肌间神经丛 粘膜下神经丛
纵行肌 粘膜
• 肠神经元分为：
– 传入神经元（外在性和内在性） – 中间神经元 – 运动神经元
• ENS相关递质： • 感觉神经元递质：5HT。 • 肠道刺激、迷走兴奋→肠嗜铬细胞 (enterochromaffin cell，EC) →5-HT →激 动传入神经5HT3、5HT4等→ 降钙素基因 相关肽释放，促进乙酰胆碱的释放→影响 胃肠道动力。
– NO 、 VIP ：胃肠道非肾上腺非胆碱能（NANC）神经 释放的抑制性神经递质，对胃肠道起抑制性调节作 用。二者有协同作用。 NO胃肠抑制，但收缩食管。 VIP LES松弛、抑制胃运动、降低幽门压力。 – PACAP激活腺苷酸环化酶，cAMP增加，平滑肌松 弛。
• ENS的意义：
– 胃肠运动主要依靠ENS进行。因此，又被称为 肠道的微型大脑 。 – 正常情况下兴奋性和抑制性神经元处于平衡， 维持正常的肠道运动。ENS运动神经元受损可 致各种消化道运动功能障碍。 – 影响肠神经系统重塑，改善胃肠功能。
– ICC 与肠神经元有密切联系。 – ICC → 含NO合成酶→合成NO →加强抑制作 用。
• 多种胃肠动力疾病的发生与ICC变化有关。
– ICC 的减少或功能改变可能是导致糖尿病胃轻 瘫的原因之一。 – GERD食管下段括约肌处的ICC 明显减少，与 神经末梢突触的紧密接触消失。 – 结肠ICC- MY 的变性、分布和网络杂乱无章可 能是慢波频率减慢的病理学基础。泻剂结肠与 此有关。
• CRF：介导应激相关的各种变化，包括胃肠动 力、内脏感觉的改变。 • 中枢作用：CRF→迷走－迷走神经反射（感受 器、迷走传入，迷走神经背核、迷走传出、效应 器）→改变胃肠动力。 • 外周作用：
– CRF→CRF1受体 → 刺激结肠运动和引起内脏痛觉过 敏。 – CRF→ CRF2受体→抑制胃排空。
2.植物神经
• 副交感神经：兴奋为主。特别是迷走神经，支配 胃、小肠与升结肠。另外，胃肠感觉通过迷走神 经感觉纤维传入大脑。 • 交感神经：对肠道运动主要起抑制作用。 • 交感、副交感神经均与ENS 有密切联系， 相互协 调维持正常胃肠运动。
3.肠神经系统（ENS）
• ENS组成：粘膜下层的粘膜下神经，环形 肌和纵行肌之间的肌间神经丛。
– 1 相：持续约40~ 60分钟， 此时胃处于静止状 态。带峰电位的慢波少。 – 2 相：持续约40分钟，出现间断性收缩 ，收缩 幅度及频率逐渐增加。带峰电位的慢波增多。 – 3相：持续约3~5分钟，带峰电位的慢波占95 ％，诱发胃强烈收缩和小肠明显的分节运动。 – 很快过渡至1相，下一次MMC 周期出现，一周 期90~120分钟。
• 中间神经元递质：生长抑素、阿片肽、γ 氨基丁酸。
– 生长抑素 调节VIP、PACAP 和NO 释放 平 滑肌舒张。 – 阿片肽、γ氨基丁酸 兴奋。
• 运动神经元兴奋性递质：乙酰胆碱、速激 肽（如P 物质）。
– 乙酰胆碱与平滑肌上 M 受体结合，使平滑肌收 缩。 – 速激肽兴奋肠。
• 运动神经元抑制性递质，一氧化氮（nitric oxide ，NO） 、血管活性肠肽（vovsoactive intestinal peptide，VIP） 和腺苷酸环化酶激活肽 （PACAP）。
胃肠运动特点
• 1.食管：吞咽食物、推进到胃，防止胃液逆流入 食管。
– 食管上下两端上食管括约肌（UES）和下食管括约肌 （LES）形成两个高压区，UES 压力为5~16kPa， LES 压力为1.3~2kPa ，以防止反流。 – 吞咽食物→ UES 反射性舒张→进入食管→ UES 关闭 →食管蠕动性收缩→食物以2~ 4cm/s的速度向下推进 → LES 松弛→食物进入胃内→ LES 压力恢复。LES是 抗胃食管反流的主要机制。
• 特点：具有时相性和移行性（向消化管下 端）。 • 意义：
– 胃肠清道夫的作用：排空未消化固体食物，防 止胃肠道细菌过度增长。 – 促进胃、幽门、十二指肠和胆道运动的协调 性。 – 促进胰液和胆汁分泌，为消化期作准备，发出 饥饿信号