医疗器械GMP厂房与设施、设备
GMP厂房、设施验证的七个步骤
GMP厂房、设施验证的七个步骤1. 引言在药品生产过程中，GMP〔Good Manufacturing Practice〕厂房和设施的验证是确保药品质量和平安性的重要环节。
验证的目的是验证厂房和设施的设计是否符合标准和要求，以确认其适用于药品生产，并能提供必要的环境条件和设施控制。
本文将介绍GMP厂房、设施验证的七个步骤。
2. 确定验证范围在进行GMP厂房、设施验证之前，首先需要确定验证的范围。
这包括厂房的布局、设施的功能、工艺流程和设备配置等。
通过深入了解和分析，确定验证的范围，有助于确保验证的全面性和有效性。
3. 制定验证方案制定验证方案是确保验证能够按方案和有序进行的关键步骤。
验证方案应包括验证目标、验证方法、验证时间表和责任人等信息。
验证方案需要根据验证范围和工程要求进行制定，并经过相关部门和人员的审批。
4. 实施验证方案在制定验证方案之后，就可以开始实施验证方案。
验证方案应包括验证的过程、方法和操作步骤等详细信息。
在实施验证方案的过程中，需要确保验证过程的准确性和可靠性，以便获取确凿的验证结果。
5. 收集和分析验证数据在实施验证方案的过程中，需要收集相关的验证数据，并对这些数据进行分析。
验证数据可以包括温度、湿度、气氛质量等各种环境参数的测量结果，以及设施操作的记录等。
通过对验证数据的分析，可以评估厂房和设施的性能是否符合要求，并作出相应的结论。
6. 编写验证报告根据收集和分析的验证数据，可以编写验证报告。
验证报告应包括验证范围、验证目标、验证方法、验证结果和结论等内容。
验证报告需要经过相关部门和人员的审核和批准，并成为文件记录的一局部，以备将来参考。
7. 定期进行验证回忆和更新验证的过程并不是一次性的，而是需要进行定期回忆和更新的。
定期进行验证回忆可以评估验证过程的有效性和可持续性，发现问题并进行改良。
如果需要对厂房和设施进行改造或升级，还需要进行相应的验证更新。
结论GMP厂房、设施验证是确保药品生产过程中质量和平安性的重要环节。
新版GMP各章节重点问题解读--第四章厂房与设施(上)
新版GMP各章节重点问题解读-—第四章:厂房与设施（上)硬件是否符合GMP，直接影响药品质量.硬件的优劣在一定程度上取决于设计质量和施工质量。
厂房和设施是制药企业实施GMP的基础,是一个先决条件，是硬件中的关键部分。
硬件包括厂区建筑物实体及附属配套的公用设施(如空调净化系统、制药用水、电、气系统等）。
本章就厂房与设施必须遵从“防止污染和交叉污染、防止差错和混淆”的GMP原则，以及对生产区、仓储区、质量控制区、辅助区等具体要求进行了阐述。
GMP中“厂房与设施”的“防止污染”即通过合理的厂房与设施来防止在生产、取样、包装和贮存等操作过程中，物料、中间产品和成品受到化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。
“厂房与设施”的“防止交叉污染”即通过合理的厂房与设施来防止通过人流、工器具传送、物料传递、空气流动等途径，造成不同品种物料或药品成分互相干扰、污染，或是因人、工器具、物料、空气等不恰当的流向，让洁净级别低的生产区域的污染物传入洁净级别高的生产区域而造成污染。
计划于2015年3月1日实施的EU（欧盟）GMP修订版本第三章“厂房与设备"在3.6节中增加了防止交叉污染的措施应与其风险级别相适应的内容，同时规定了当药品存在特定风险时，需要使用专用设施的要求。
“防止混淆和差错"就厂房设施而言，主要是提供足够的空间及完善的设施确保物料和产品不会相互混杂,避免操作出现差错的可能。
原则新版GMP细化了对“厂房与设施"总的原则要求(见新版GMP第三十八条），提出了药厂选址要“根据厂房及生产防护措施综合考虑”，厂房所处的环境应能够“最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险” (见新版GMP第三十九条)。
强调了总体布局的合理性，即“不应对药品生产造成污染，人流物流互不干扰” （见新版GMP第四十条）.在“确保不影响药品的质量”前提下，还应对厂房要按企业制定的GMP文件要求进行清洁或必要的消毒（见新版GMP第四十一条）.为确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会受到影响，厂房须配置必要的“照明、温度、湿度和通风"等设施（见新版GMP第四十二条）和“防止昆虫或其它动物进入”措施（见新版GMP第四十三条），避免杀虫剂等用品对设备、物料、产品造成污染。
医疗器械GMP
医疗器械生产质量管理规范第一章总则第一条为保障医疗器械安全、有效，规范医疗器械生产质量管理，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）、《医疗器械生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第7号），制定本规范。
第二条医疗器械生产企业（以下简称企业）在医疗器械设计开发、生产、销售和售后服务等过程中应当遵守本规范的要求。
第三条企业应当按照本规范的要求，结合产品特点，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系，并保证其有效运行。
第四条企业应当将风险管理贯穿于设计开发、生产、销售和售后服务等全过程，所采取的措施应当与产品存在的风险相适应。
第二章机构与人员第五条企业应当建立与医疗器械生产相适应的管理机构，并有组织机构图，明确各部门的职责和权限，明确质量管理职能。
生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。
第六条企业负责人是医疗器械产品质量的主要责任人，应当履行以下职责：（一）组织制定企业的质量方针和质量目标；（二）确保质量管理体系有效运行所需的人力资源、基础设施和工作环境等；（三）组织实施管理评审，定期对质量管理体系运行情况进行评估，并持续改进；（四）按照法律、法规和规章的要求组织生产。
第七条企业负责人应当确定一名管理者代表。
管理者代表负责建立、实施并保持质量管理体系，报告质量管理体系的运行情况和改进需求，提高员工满足法规、规章和顾客要求的意识。
第八条技术、生产和质量管理部门的负责人应当熟悉医疗器械相关法律法规，具有质量管理的实践经验，有能力对生产管理和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。
第九条企业应当配备与生产产品相适应的专业技术人员、管理人员和操作人员，具有相应的质量检验机构或者专职检验人员。
第十条从事影响产品质量工作的人员，应当经过与其岗位要求相适应的培训，具有相关理论知识和实际操作技能。
第十一条从事影响产品质量工作的人员，企业应当对其健康进行管理，并建立健康档案。
第三章厂房与设施第十二条厂房与设施应当符合生产要求，生产、行政和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍。
医疗器械生产过程中的厂房设计与布局
消毒方法
清洁方法
ห้องสมุดไป่ตู้ 06
CHAPTER
医疗器械生产厂房设计与布局案例分析
案例一
某大型医疗器械生产企业，通过合理规划厂房空间，实现了生产流程的高效运转。他们采用了模块化设计，将不同功能的区域进行明确划分，并优化了物料搬运路径，减少了运输时间和成本。
遵循GMP认证规范
合理规划生产流程
根据医疗器械的生产工艺流程，合理规划厂房的空间布局和设备配置，减少生产过程中的交叉污染和浪费。
在厂房设计中充分考虑员工的需求，创造舒适的工作环境，减少员工的疲劳感和提高工作效率。
人性化设计
安全防护
设备操作便捷性
确保厂房内的安全设施完备，如防火、防爆、防静电等，保障员工的人身安全。
立体空间利用
采用灵活可变的隔断设计，便于根据生产需求调整空间布局，提高空间使用效率。
灵活隔断设计
将部分空间设计为多功能用途，如临时仓库、休息区等，以适应生产过程中的不同需求。
多功能空间利用
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CHAPTER
医疗器械生产厂房关键设施设计
根据医疗器械的生产要求和标准，确定洁净室的洁净度等级，如ISO 5、ISO 7或ISO 8等。
行政区
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包括原料库、生产车间、半成品库、成品库等，确保生产过程中的物料流转顺畅。
包括动力站房、废水处理站、危险品库等，为生产提供必要的辅助设施。
设置合理的仓储空间，分类存放原材料、半成品和成品，确保物料的安全和便捷管理。
包括办公区、会议室、培训室等，为企业管理和员工培训提供场所。
GMP规范对厂房设计与硬件设施的要求
GMP规范对厂房设计与硬件设施的要求一、食品企业通用要求1、厂区环境和布局：1）厂区周围应保持清洁卫生，交通便利，水源充足；厂区内不得生产、存放有碍食品卫生的其他产品；2）厂区路面平整、无积水，主要通道应铺设水泥等硬质路面，裸地应绿化；3）厂区卫生间应当有冲水、洗手、防蝇、防虫、防鼠设施，墙壁及地面易清洗消毒，并保持清洁。
4）厂区排水系统畅通，厂区地面不得有积水和废弃物堆积；污水管道至少要低于车间地面50厘米；5）厂区建有与生产能力相适应的符合卫生要求的独立的原料、辅料、化学物品、包装物料仓库和废物、垃圾暂存设施；6）厂区应布局合理，生产区与生活区应分开，生活区对生产区不得造成影响；锅炉房、贮煤场所、污水及污物处理设施应与加工车间相隔一定的距离，并位于主风向的下风处。
2、厂房布局：1）生产车间按其清洁要求程度，分为非食品生产处理区、一般作业区、准清洁作业区及清洁作业区，各区之间应视清洁程序给予有效隔离，防止交叉污染。
非食品生产处理区：办公室、配电、动力装备等；一般作业区：品质实验室、原料处理、仓库、外包装等；准清洁区：杀菌工序、配料工序、预包装清洗消毒等；清洁作业区：灌装工序、乳酸菌发酵工序、菌种培养间；2）瓶（桶）装饮用水生产车间清洁作业区应达到1000级洁净度要求，其它饮料类生产车间清洁作业区应达到10万级以上洁净度要求；3）清洁区和非清洁区相对密封，不同清洁区域应有明确的隔断，并设立独立的卫生通道，人流、物流分开。
3、地面、墙壁：1）车间地面应能防水、防腐蚀、防渗漏、防滑、无毒、易冲洗、消毒，并应有适当的排水坡度和良好的排水系统以保证地面不积水；2）车间内墙壁、屋顶或者天花板应使用无毒、浅色、不渗水、防霉、不脱落、易于清洗的材料修建，并用白瓷砖或其他防腐蚀材料装修高度不低于2米的墙裙；3）墙角、地角、顶角应采取弧形连接，防止污垢积存，并便于清洗。
4、门窗：1）车间门窗用浅色、平滑、易清洗、不透水、耐腐蚀的坚固材料制作，结构严密；清洁区内不得使用木制门窗；生产过程中可能开启的窗户应装设纱窗；2）车间窗户不易有内窗台，若有内窗台的，窗台不低于1米，内窗台台面应下斜约45度；3）门能自动关闭且闭合严实，门口有防虫、蝇设施。
新GMP有关厂房与设施、设备、确认与验证
新版GMP有关厂房与设施、设备、确认与验证的知识和GMP认证检查过程中常见缺陷厂房与设施、设备第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。
第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。
第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。
第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。
应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。
应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。
第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。
生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。
第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。
第二节生产区第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。
青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。
医疗器械GMP-厂房与设施、设备
设备—条款解读
计量器具编号以及计量器具校准，检定台账。 计量器具编号遵循唯一原则，通过该编号可以检索到该计量仪器所属部门、位置或房间、所属设备等信息。 如：可以将计量器具纳入仪器、设备编号之中，计量器具为设备、仪器一个类别 比如：计量仪器、仪表为E类设备类别 某一个计量仪器的编号为：E-部门代码-房间号-流水号 这个编号规则也体现了仪器、设备定置管理的要求。
问题：是先建设厂房还是先形成体系文件？
厂房与设施的设计与建筑与产品的特性以及技术要求有很大的关系，在没有对产品的工艺要求有一个整体的评估确认前，设计、建造厂房是不适宜的。同时会出设计不合理、资料丢失、不全、验证文件后补等一系列问题。 因此，从新版《医疗器械监督管理条例》以及向配套的部门规章来看，解决了这一问题，产品研发到一定阶段，启动设计、建造厂房。由原先的先生产许可再产品注册，到现在的先产品注册再生产许可。
第二十二条 企业应当建立检验仪器和设备的使用记录，记录内容包括使用、校准、维护和维修等情况。
涉及中间产品、成品检验的全检项目需配备仪器和设备，原辅料检验项目中，没有能力检验的项目可以委托检验，如：引物序列是否正确。
设备—条款解读
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设备—条款解读
设备—条款解读
检定和校准的区别
设备—条款解读
DQ文件
举例：纯化水系统
设备—条款解读
设备—条款解读
举例：设备开箱记录、设备档案
设备—条款解读
设备—条款解读
维修申请、记录举例
设备—条款解读
维修申请、记录举例
设备—条款解读
设备生命周期示意图
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第二十一条 *企业应当配备与产品检验要求相适应的检验仪器和设备，主要检验仪器和设备应当具有明确的操作规程。
GMP硬件要求
（3）在洁净建筑物周围加强绿化设计，这是减少
尘源的一项措施。基本做法是：厂区应减少 露土面积，因露土在干燥状态是尘埃的主要
来源。
减少露土面积的主要办法是采用不易起尘的硬化路
面，其它部分全用草皮覆盖，即在树根周围的土也需
用碎石覆盖（即所谓的两化：硬化+绿化）。厂区绿化
以草皮为主，种植的树木不能产生花絮，不宜在洁净 厂房周围种花，因花粉也是微粒，同样会增加粉尘量。 厂区设喷水池是吸收尘埃的好措施，而且能美化环境。 （4）布局上应考虑今后扩展的可能性。 （5）危险品库设在偏僻处。
口服固体
办公楼
图3 日本山之内
锅炉
仓库
４
环保 （三废治理）
３
２
办公楼
四 种 剂 型 大 门
１
地道
（风淋通道） 制剂研究楼 总排水
二、工艺布局与厂房设施 1、工艺布局 （1）工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉
污染，并符合下列基本要求：
①人员和物料进出生产区域的出入口应分别设置，
极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中
预留二期工程用地
图1
上海施贵宝（闵行）
烟囱高度离厂房12倍,国内企业做不到.
6
1、办公楼（综合楼）
物流 5 4 7
２、工程楼 ３、车间
3
４、库房
５、锅炉
8
2 1
6、烟囱 7、可升降平台
9
人流
8、喷水池（净化、美化、消防）
9、大门
图2 西南药业
原料药 锅炉
烟囱
机修 冻干 大输液
水池
粉针
口服固体 水针
分
开；青霉素类的生产厂房不得与其它药品的生产厂房安排在 同一建筑内。该类生产厂房应装有独立的专用空调系统；分 装室内应呈相对负压；空调系统的排气应净化处理；排放的 废气不得含有该类药品的尘埃；排风口应远离其它空调系统
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➢附录2.2.21中，*生产PCR试剂，生产与检验场所分别在独立空间或建筑进行。 生产与质检的工器具不能混用。
➢回答： ➢有微生物限度检查室，有阳性对照检查室，但阳性对照检 查室与微生物限度检查室共用，且没有生物安全柜；不需要 无菌检查室 ➢根据我公司情况阳性对照检查室目前用于培养基适用性验 证。
➢PS:培养基适用性检查是控制培养基质量的一个监控手段。
厂房与设施—条款解读
➢ 第十三条 *厂房与设施应当根据所生产产品的特性、工艺流程及相 应的洁净级别要求合理设计、布局和使用*。生产环境应当整洁、符 合产品质量需要及相关技术标准的要求。产品有特殊要求的，应当确
➢ 生产环境符合相关技术标准的要求在附录2.2.2、2.2.3、2.2.8-2.2.23中提出了具体 要求 ➢ 其中与我们相关的是：洁净区的相关技术指标（尘埃粒子，沉降菌、浮游菌，温度、 湿度、风量、压差、质粒生产区的负压直排，人流、物流走向合理，同级别压差梯 度合理。
厂房与设施—条款解读
➢第十四条 厂房应当确保生产和贮存产品质量以及相关设备性能不会直接或者间接受到 影响，厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风控制条件。
➢与产品种类、生产方式、生产规模相适应； ➢按照工艺流程，划分生产区域； ➢生产区域的调整、变动，应该按照程序文件批准，必要时要进行验证； ➢多品种生产时，划分的区域不交叉、干扰、影响。 ➢通常说人均面积控制在4-6平方。人均面积和房间体积、换气次数、新风量有关 附 录2.2.22洁净室（区）内的人数应当与洁净室（区）面积相适应。
医疗器械生产质量管理规范
厂房与设施、设备
主要内容
第三章 厂房与设施
第四章 设备
厂房与设施
什么是 GMP GOOD MANUFACTURING PRACTICE
条款解读
良好作业规范 国内称为“生需产要质形量成管的理文规件范”
需要开展的工作
厂房与设施
GMP 七条
附录 二十五项
厂房与设 施的
相关要求
厂房与设施—条款解读
➢洁净室（区）指标
洁净度级 别
100级 10,000级 1OO,000级
相同级别洁净室间 的压差梯度应当合
理。
尘粒最大允许数／m3
≥0.5μm
≥5μm
3,500
0
350,0O0
2,000
3,500,000
20,000
微生物最大允许数
浮游菌／m3
沉降菌／皿
换气次数
高效风速大
5
l
于0.45m/s,
厂房与设施
➢第十七条 仓储区应当能够满足原材料、包装材料、中间品、产品等的贮存条 件和要求，按照待验、合格、不合格、退货或者召回等情形进行分区存放，便 于检查和监控。
➢与生产规模和技术要求匹配，区域划分清楚，保证所有产品、原材料等按 区域秩序存放。 ➢所有物料应明确标识和分类； ➢建立货位卡和台帐，内容应与实物相符，并能反映出物料的基本信息。
无菌检查室，培养室（含准备室）、灭菌室、天平室、高温室、 试剂室、留样室、仪器室等） ➢ 研发实验室 ➢ PRC实验室 ➢ 仓库（原辅料包材区、成品区、不合格区、退货区、取样、分料 间等）、 ➢ 辅助区（行政办公区、休息区）
厂房与设施—条款解读
➢ 问题： ➢ 我公司有微生物限度检查室和阳性对照检查室吗？我们需要无菌 检查室吗？ ➢ 阳性对照检查室的作用？
厂房与设施—条款解读
➢第十七条 仓储区应当能够满足原材料、包装材料、中间品、产品等的贮存条 件和要求，按照待验、合格、不合格、退货或者召回等情形进行分区存放，便 于检查和监控。
➢与生产规模和技术要求匹配，区域划分清楚，保证所有产品、原材料等按 区域秩序存放。 ➢所有物料应明确标识和分类； ➢建立货位卡和台帐，内容应与实物相符，并能反映出物料的基本信息。
保厂房的外部环境不能对产品质量产生影响，必要时应当进行验证。
➢ 洁净级别相关要求在附录2.2.4至2.2.7中明确提出要求： ➢ 其中与我们相关的是：聚合酶链反应（PCR）试剂生产区域应当不低于100,000级 洁净度级别；质粒的生产区域应当不低于10，000级洁净度级别，并应当与相邻区 域保持相对负压。
覆盖率90%，
100
3≥2050010≥15静压差
对外界大气 ＞10Pa
不同洁净级别 ＞5Pa
温度 18～28℃
相对湿度 45%～65%
厂房与设施—条款解读
➢压差梯度应合理
➢洁净室增压的设计通常采用洁净度从高到低的梯级区域布置， 即气流由高洁净级别流向低洁净级别, 或者为核心区流向非核心区。 ➢当门处于正常关闭的位置时，在不同级别洁净区（包括气闸室）之间测量得到的设计压差应保持在 10 帕。对于复杂的设施设计而言，如果存在许多不同的增压水平，则应考虑防止绝对压力超过 40 帕， 否则有可能导致大量空气泄漏、建筑结构失效及开/关门困难。 ➢如果操作区属于同一洁净级别， 那么通常较关键洁净区的压力略高于次关键洁净区的压力。 ➢我国和各国法规和标准、工程指南都没有对压差值提出具体要求。虽然低至 1、2 帕的压差是可以达 到控制气流的流向，但洁净室之间易于测量和控制的压差大约为 5 帕。车间内部的气锁、前室等缓冲
厂房与设施
➢在附录中，关于厂房与设施部分，明确了设计原则以及洁净级别控制，洁净区 的清洁、消毒等要求。同时对于有毒有害，高致病性病原体，激素类的产品提 出防污染，防泄露，单独存放，独立空调系统，负压控制，防护等要求。
➢人间传染病微生物名录 ➢微生物和生物医学实验室生物安全通用准则 ➢实验室生物安全通用要求 ➢………………
七项 否决项目
厂房与设施—条款解读
➢第十二条 厂房与设施应当符合生产要求，生产、行政和 辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍。
➢ 厂房选址，周围空气质量，有无重大污染源等。 ➢ 生产区（外包间、标签室、洁净区、空调机房、纯水机房等） ➢ QC实验室（理化实验室、微生物限度检查室、阳性对照检查室、
➢存储条件，温度监测,压差计、温湿度计、环境监控等
➢第十五条 厂房与设施的设计和安装应当根据产品特性采取必要的措施，有效防止昆虫 或者其他动物进入。对厂房与设施的维护和维修不得影响产品质量。
➢挡鼠板，闭门器以及三防措施，维修后的确认，有必要时的验证。
➢第十六条 生产区应当有足够的空间，并与其产品生产规模、品种相适应。