新药药代动力学
药代动力学在新药研发中的应用
药代动力学在新药研发中的应用药代动力学是研究药物在体内代谢、吸收、分布和排泄过程的学科，其研究内容与临床药物治疗密切相关，是新药研发过程中的重要环节。
药代动力学研究可以为新药开发提供参考，了解药物在体内的代谢途径、药物作用时达到的药物浓度，从而为临床剂量确定、疗效评价、药物副作用监测等提供依据，是新药研发不可或缺的环节之一。
药物的药代动力学包括药物吸收、分布、代谢和排泄四个方面。
其中，药物吸收是指药物从给药部位进入体内并分布到血液循环系统的过程，而药物分布是指药物在体内的分布情况。
药物代谢是指药物在体内的代谢转化过程，包括药物代谢途径、药物代谢产物、代谢酶活性等。
药物排泄则是指药物从体内排出的过程，包括尿液、粪便等排泄方式。
药代动力学研究可以通过实验数据来了解这些过程的具体情况，为新药研发提供数据支持。
药代动力学在新药研发中的应用体现在以下几个方面：一、优化药物结构药代动力学研究可以通过分析药物代谢途径和药物代谢产物的结构来优化药物分子结构，从而提高药物活性、延长药物作用时间等。
例如，某些药物可能会产生代谢产物，而这些代谢产物可能会对人体造成不良影响。
药代动力学研究可以通过对代谢产物的分析来了解这些影响的具体情况，并通过调整药物结构来降低代谢产物的产生或减轻其影响。
二、确定药物剂量药代动力学研究也可以帮助确定药物的最佳剂量。
通过了解药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，可以估算药物在体内的半衰期，从而指导合理的用药方案。
例如，在一些情况下，药物代谢过快可能会导致药物在体内的浓度不能维持在有效范围内，而药物代谢过慢可能会导致药物在体内的浓度过高，增加药物副作用的风险。
三、评价疗效和不良反应药代动力学研究通过血药浓度的监测，可以评价药物的疗效和不良反应。
在新药研发的早期阶段，药代动力学研究可以帮助评估药物的药效和耐受性，指导后续临床试验设计。
在新药上市后，药代动力学研究可以帮助监测药物在不同年龄、性别、疾病状态等人群中的药代动力学特征，进一步评估药物的安全性和有效性，并指导合理的临床用药。
新药临床前评价教程(药理与毒理学评价部分)
新药临床前评价教程(药理与毒理学评价部分)新药临床前评价是新药研发过程中非常重要的一环，其目的是通过对新药的药理和毒理学评价，全面了解新药的作用机制、药效和毒性，为后续临床试验和临床使用提供科学依据。
药理学评价主要包括药效学和药代动力学，而毒理学评价主要包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖与发育毒性、肿瘤毒性、遗传毒性等内容。
下面将结合国内外的最新研究成果，详细介绍新药临床前药理与毒理学评价方法。
一、药理学评价1.药效学评价药效学评价是评价新药的药物作用机制和药效的重要手段。
常用的方法包括体内实验、体外实验、慢性实验、转基因动物实验等。
其中，转基因动物模型能够模拟人类疾病的发生过程，对评价新药的药效具有重要意义。
2.药代动力学评价药代动力学评价是评价新药在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，对指导新药的给药方案和药物浓度监测具有重要意义。
评价方法包括动物药代动力学实验、体外细胞实验、体外酶动力学实验等。
二、毒理学评价1.急性毒性评价急性毒性评价是评价新药在短期内对机体产生的毒性作用，常用的方法包括LD50实验、急性毒性试验、致死毒性试验等。
根据国家食品药品监督管理局的相关规定，LD50值是衡量急性毒性的重要指标，要求对新药进行急性毒性试验，确保其在临床应用过程中不会对患者产生严重的毒性作用。
2.亚急性毒性评价亚急性毒性评价是评价新药在较长时间内连续给药后对机体产生的毒性作用。
常用的方法包括亚急性毒性试验、体外毒性实验、饲料添加试验等。
通过对新药进行亚急性毒性评价，可以及时发现新药的潜在毒性作用，为后续临床试验提供重要依据。
3.慢性毒性评价慢性毒性评价是评价新药在长期连续给药后对机体产生的毒性作用。
常用的方法包括慢性毒性试验、长期持续给药试验、病理解剖分析等。
慢性毒性评价是确保新药在长期临床应用中不会对患者产生慢性毒性作用的重要手段。
4.生殖与发育毒性评价生殖与发育毒性评价是评价新药对生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
新药研发中的药代动力学与药效评价
新药研发中的药代动力学与药效评价药代动力学是指药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的规律研究，而药效评价则是对药物的治疗效果进行定性和定量的评价。
在新药研发中，药代动力学和药效评价是非常重要的环节，能够帮助科研人员评估药物的活性、安全性以及临床应用价值。
在新药研发的初期，药代动力学起着关键的作用。
首先，药代动力学可以帮助科研人员了解药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
通过研究药物在人体内的药物浓度随时间的变化，可以评估药物的吸收速度、生物利用度以及维持的时间。
药代动力学的研究结果可以为下一步合理用药的制定提供参考。
其次，药代动力学还可以帮助科研人员确定药物剂量和给药方案。
通过研究药物的体内消除速率和药物在体内的分布情况，科研人员可以计算出药物的半衰期、药物的有效浓度范围以及合理的给药频率。
这有助于确定给药剂量、给药时间和给药途径，从而最大限度地提高药物疗效并减少副作用。
此外，药代动力学还可以帮助科研人员进行药物相互作用的预测和评估。
药物相互作用是指两种或多种药物共同使用时，其中一种药物对另一种药物的药代动力学产生影响，使得药物的效果发生改变。
通过研究药物的代谢途径、酶促活性和药物之间的相互作用，科研人员可以预测和评估药物之间的相互作用，从而减少可能出现的药物不良反应和不良事件。
而药效评价则是对药物的治疗效果进行定性和定量的评价。
药效评价可以帮助科研人员了解药物的作用机制和疗效，从而进一步改进药物的研发和设计。
药效评价的方法包括体内实验、体外实验和临床试验等。
在体内实验中，科研人员可以将药物应用于动物体内，观察药物的生物学效应和体内药物浓度的变化。
通过体内实验，科研人员可以评估药物的药效、最佳剂量和给药时间等。
体外实验可以帮助科研人员了解药物的药理作用和药物作用靶点。
通过体外实验，科研人员可以评估药物对靶点的亲和力、选择性和药理效应等。
临床试验是药效评价的重要环节，也是药物研发的最后一步。
新药的药效学和药代动力学研究
新药的药效学和药代动力学研究随着医学科学的不断进步，新药的研发对于改善人类健康和生活质量起着重要作用。
而新药的研究过程中，药效学和药代动力学是两个关键的方面。
本文将详细探讨新药的药效学和药代动力学研究，以及它们在新药开发中的重要性。
一、药效学的研究药效学是研究药物在人体内发挥作用的科学，它涉及药物对疾病治疗的效果、药物的剂量反应关系以及药物的药理学机制等。
药效学的研究对于新药的临床应用和疗效评估具有重要意义。
1. 药物的疗效评估药物的疗效评估是药效学研究的核心内容之一。
通过临床试验和实验室研究，研究人员可以评估药物在特定疾病状况下的疗效。
评估方法包括对照试验、双盲试验和安慰剂试验等，这些试验可以帮助研究人员了解药物对特定疾病的治疗效果及其剂量依赖关系。
2. 药物的剂量-反应关系药物的剂量-反应关系是药效学研究的另一个重要方面。
剂量-反应关系研究能够帮助研究人员确定药物的合理剂量范围，以及药物的最佳给药途径和给药频率等。
通过剂量-反应关系的研究，可以进一步优化药物治疗方案，提高药物治疗效果。
3. 药理学机制的研究药理学机制研究是药效学研究的重要组成部分，它涉及药物与生物体内靶点的相互作用过程。
通过研究药物的药理学机制，可以了解药物的作用机理以及对靶点产生的效应。
这对于进一步优化药物的设计和开发具有重要意义。
二、药代动力学的研究药代动力学是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。
药代动力学的研究对于了解药物在体内的行为和消除方式具有重要意义，进而指导药物的剂量设计和用药方案。
1. 药物的吸收药物的吸收是指药物从给药部位到达体内的过程。
药代动力学研究通过测定药物在人体内的吸收速度和吸收程度，来了解药物的生物利用度和给药途径选择。
吸收过程的研究有助于确定药物的最佳给药途径和给药方式。
2. 药物的分布药物的分布是指药物在体内各个组织和器官中的分布情况。
药代动力学研究通过测定药物在组织和器官中的浓度，来了解药物的分布情况和组织亲和性。
药物的药代动力学与药效动力学
药物的药代动力学与药效动力学药物的药代动力学与药效动力学是药物研发和应用的重要概念和原理。
药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效动力学研究药物对生物体产生的药理效应。
一、药代动力学1. 药物吸收药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
吸收速度和程度直接影响药物的药效。
吸收途径包括口服、注射、吸入等。
药物在吸收过程中受到许多因素的影响，如溶解度、pH值、渗透性等。
2. 药物分布药物分布是指药物在体内分布到各组织器官的过程。
药物与血浆蛋白结合率、脂溶性、离子化程度等因素都会影响药物的分布。
此外，血液供应充足的组织器官吸收药物更多，而脂溶性较高的药物则更容易穿过细胞膜。
3. 药物代谢药物代谢是指药物在体内被酶系统代谢为代谢产物的过程。
主要发生在肝脏中的肝酶系统。
药物代谢会影响药物的活性和持续时间，也是药物相互作用的重要因素。
代谢产物可能具有药理活性，也可能是毒性产物。
4. 药物排泄药物排泄是指将代谢产物从体内排出的过程。
主要通过肾脏排泄尿液，也可以通过粪便、呼吸、汗液等途径。
药物的排泄速度与药物的解离速度、肾小管分泌速率等因素有关。
二、药效动力学药效动力学是研究药物对生物体产生的药理效应的学科。
它可以描述药物的剂量-效应关系、治疗窗口、作用机制等。
药物的药效动力学特性是影响临床应用的重要因素。
1. 剂量-效应关系剂量-效应关系研究药物剂量与产生的效应之间的关系。
通常可以分为线性和非线性关系。
线性关系表示药物剂量增加或减少，效应也相应等比例增加或减少。
非线性关系则表示剂量增加或减少，效应并不等比例变化。
2. 治疗窗口治疗窗口是指药物在体内能够产生治疗效果的浓度范围。
在治疗窗口内，药物能够发挥治疗作用；而超出治疗窗口，剂量过高或过低都可能导致药物的不良反应或治疗失败。
3. 作用机制药效动力学也研究药物的作用机制，即药物与靶点结合后产生的药理效应的分子机制。
药物的作用机制研究对于合理用药、药物研发和药物治疗具有重要意义。
改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则
改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原
则
1、研究前期准备
（1）制备标准品和内标物：选择合适的稳定的化合物作为标准品和内标，以便于实验准确性，同时在试验中用标准品对每一批样品进行定量分析，以保证实验结果的准确性和可靠性，内标的添加也可用于校准分析的精度；
（2）选择合适的分析方法：选择合适的药物分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、毛细管电泳法等，同时根据药物的性质和目的，确定相应的样品前处理方法，如萃取、层析、固相萃取等；
（3）建立质量控制指标：建立质量控制指标，包括样品的稳定性、准确度、精密度、检测下限、选择性等参数，以确保实验质量；
（4）选择合适的受试者和样本容量：选择合适的受试者群体，包括人群、动物等，同时根据实验设计，确定所需的样本容量。
2、药代动力学研究实验过程
实验过程中应注意以下几个方面：
（1）样品采集和处理：在采集样本时，应遵循规定的采样时间和方法，注意样本的采集、储存和运输，以保证样品质量；
（2）样品前处理：根据药物的性质和目的，选择相应的样品前处理方法，如萃取、层析、固相萃取等；
（3）分析方法的验证：验证分析方法的准确性、精密度、选择性等参数；（4）样品分析：根据所选择的分析方法，对样品进行分析；
（5）数据处理和分析：对实验数据进行处理和分析，包括药物的代谢动力学参数、药效学参数等。
3、结果解释和报告编写
针对实验结果，应进行结果解释和报告编写，包括药代动力学参数的计算、药效学参数的分析和报告的撰写等。
实验结果应以表格、图表等形式进行展示，同时进行数据分析和解释，撰写详细的实验方法、结果、讨论和结论等，并列出实验人员、实验地点、时间等信息，以确保实验结果的可信度和可靠性。
药物代谢动力学在新药研发中的应用
药物代谢动力学在新药研发中的应用随着现代医学的发展以及人们对健康的越来越高的需求，新药研发变得越来越重要。
药物代谢动力学是新药研发过程中的一个重要方面，它可以帮助研究人员更好地了解药物在人体内的代谢过程，优化新药的设计，并减少不良反应的发生。
药物代谢动力学简介药物代谢动力学主要研究药物在人体内的代谢过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。
其中代谢是药物在体内被分解成代谢产物的过程，有时药物的代谢产物具有比原始药物更好的药效。
另外，药物的代谢过程有时还会发生互相作用，使得药物的药效增强或者减弱。
药物代谢的主要机制有两种：一种是肝脏代谢，另一种是肠道代谢。
肝脏代谢是指药物在肝脏中发生代谢的过程，其中主要涉及到药物通过肝脏的血管系统，被肝脏内的代谢酶进一步代谢成为代谢产物。
而肠道代谢则是指某些药物在小肠内被代谢酶进行代谢，使其失去原有的药效。
药物代谢动力学在新药研发中的应用主要体现在以下几个方面：一、药物的吸收、分布药物吸收和分布的情况直接决定了药物的生物利用度和药效，因此药物吸收和分布情况的了解对于新药研发人员来说极为重要。
药物在人体内的吸收、分布情况可能受到多种因素的影响，包括药物的物理性质、剂型、药物递送系统及个体差异等因素。
通过药物代谢动力学研究药物在人体内的吸收和分布，可以帮助研究人员进一步了解药物进入体内的途径与影响因素，并针对不同的人群和特殊情况设计出相应的解决方案，从而让新药更加高效地运用到研究和实际应用中。
二、药物代谢酶药物代谢酶是在人体内参与药物代谢的主要酶类物质。
药物代谢酶可分为多种，其中影响最大的是细胞色素P450酶，它约涉及到人体内的一半以上的药物代谢。
药物代谢酶的型号、作用方式、和加强或者抑制作用的研究都有利于了解人体代谢途径和机理。
研究药物代谢酶是新药研发过程中至关重要的一环，可以为新药的临床开发提供参考依据，调整药物的剂量、疗效速度和安全性等方面，从而让新药能够更好地适应不同人群和不同用药情况的需求。
药代动力学在新药研发中的作用
药物代谢与排泄的研究
药物代谢
研究药物在体内的代谢过程，包括酶促反应和非酶促反应，有助于了解药物在体内的转化和消除。
药物排泄
研究药物从体内排出的途径和机制，有助于了解药物的消除速率和途径。
药物疗效与安全性的评估
疗效评估
通过药代动力学研究，可以评估药物 在体内的浓度与疗效之间的关系，为 临床试验提供依据。
通过机器学习算法，可以对大规模的药代动力学数据集进行深入分析， 发现潜在的药物作用模式和规律，有助于预测新药的疗效和安全性。
人工智能技术还可以用于建立药物相互作用的预测模型，有助于评估新 药与其他药物联合使用的潜在风险和益处。
创新药物剂型的药代动力学研究
随着药物制剂技术的发展，越来越多的创新药物剂型被开发 出来，如纳米药物、脂质体、药械结合产品等。这些新型药 物剂型的药代动力学特性与传统剂型有所不同，需要进行深 入的研究。
药物反应差异
动物对药物的反应可能与人类不 同，这可能影响药物在动物模型 中的药代动力学表现。
药物代谢酶的差异
动物和人类在药物代谢酶的表达 和活性上可能存在差异，这可能 影响药物的代谢和排泄。
药物代谢与排泄的预测精度
预测模型的不确定性
目前的药物代谢与排泄预测模型可能存在不确 定性，导致预测精度有限。
预测药物安全性 通过药代动力学研究，可以了解 药物对机体的影响和潜在的副作 用，为药物安全性评估提供依据。
02
药代动力学在新药研发中 的应用
药物吸收与分布的预测
药物吸收
预测药物在体内的吸收速率、程度和 机制，有助于确定最佳给药途径和剂 量。
药物分布
研究药物在体内的分布特征，有助于 了解药物在靶组织中的浓度和作用。
药代动力学在新药研发中的重要性
新药药代动力学方法验证
新药药代动力学方法验证
首先，新药的药代动力学方法验证通常包括体外实验和体内实
验两个方面。
在体外实验中，研究人员会利用细胞培养、微粒体制备、酶动力学等技术，来探究新药在体外环境中的代谢和转运特性。
这些实验可以帮助研究人员了解药物在体内的代谢途径、代谢产物
及其生成动力学等信息。
其次，在体内实验中，研究人员会进行动物实验和临床试验。
动物实验通常包括药代动力学参数的测定，例如药物的清除率、半
衰期、生物利用度等。
这些实验可以帮助研究人员了解新药在不同
动物模型中的药代动力学特性，从而为临床试验提供重要参考。
另外，在临床试验中，研究人员会通过给予志愿者不同剂量的
药物，然后测定血药浓度、尿药浓度等参数，来确定药物在人体内
的代谢和排泄特性。
这些临床试验可以帮助研究人员了解药物在人
体内的药代动力学特性，以及药物的安全性和耐受性。
总之，新药药代动力学方法验证是一个非常重要的过程，它可
以帮助研究人员全面了解新药在人体内的动力学特性，为新药的临
床应用提供重要的依据。
通过体外实验、动物实验和临床试验相结
合的方式，可以全面、准确地验证新药的药代动力学特性，从而为新药的临床应用提供重要的支持。
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则一、概述新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。
在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容:1、健康志愿者药代动力学研究包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物,药物的药代动力学相互作用研究。
2、目标适应症患者的药代动力学研究3、特殊人群药代动力学研究包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。
上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。
在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。
鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性1评价，为临床合理用药提供科学依据。
二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他临床生物样品，具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多(如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物)以及个体差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。
(一)常用分析方法目前常用的分析方法有:(1)色谱法:气相色谱法GC、高效液相色谱法HPLC、色谱,质谱联用法(LC,MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS)等，可用于大多数药物的检测;(2)免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测;(3)微生物学方法，可用于抗生素药物的测定。
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13C-, 15N-, 18O-
等。
分析方法学研究的考察
1. 特异性: 证明测定的物质为原形药物或其活性代谢, 能排 除内源性及其他外源性物质的干扰。 2. 灵敏度: 用最低检测浓度(LLOQ)表示。通常为标准曲线 的最小浓度, 要求能测出3-5个消除t1/2或Cmax 的1/10或 1/20的血药浓度。 3. 标准曲线制备: 至少包括5个药物浓度点, 应能覆盖生物 样品的浓度范围, 不得外推。提供标准曲线性方程式和相关 系数(r >0.99)。测定不同生物样品时应提供不同生物样品 的药物标淮曲线。
(ED50, TD50, LD50, 慢毒剂量 ),
* 选择其有效剂量范围内, 高、中、低三个剂量,
高剂量不能 >最大耐受量(MTD)。
2. 给药途径应与药效学、毒理学及以后临床给药 途径一致。
1. 采样点应能反映药物吸收、平衡/分布和消除 三个时相的动力学规律。
2. 吸收相至少2个采血点. 3. 平衡相至少3个点. 4. 消除相为4-6个点. 应能反映3～5个消除半衰 期或1/10或1/20的Cmax。 5. 求得一条完整的药 – 时曲线。
* 药物代谢酶。
* 代谢产物。
8. 细胞色素P450酶(CYP)抑制和诱导作用。
9. 可能发生的药物相互作用。
药品注册中临床前药代研究的技术要求:
常用的药物含量分析方法
1. 色谱法: 1) 高压液相色谱法(HPLC) HPLC-UV HPLC-ECD HPLC-F HPLC-MSn (LC-MSn)
非那西丁 双香豆素 甲苯磺丁脲 S-美芬妥英 异喹胍 氯唑沙宗 红霉素
54 0.34 120 36.1 57.5* 30.4 55.8*
1000 519.2 1000 253.7 532 290.2 1000 419.3 53.3 * 39.9* 146 55.2 56.5 * 39.1*
讨论和结论
药物的血浆蛋白结合率试验
• 采用透析法, 超滤法等。
• 高, 中, 低三种药物浓度, 应接近体内浓度。 • 两种动物和人血浆。
A1998的蛋白结合率
浓度(ug/ml) 大鼠 人
6
8 10
66.04±9.8
75.83±2.8 77.94±3.73
97.54±1.78
93.15±8.32 97.93±1.94
新药药代动力学
药理学(Pharmacology) 药效学(Pharmacodynamics) (药理作用、作用机制和毒、副作用) 药代动力学(Pharmacokinetics) (药物吸收、分布、代谢和排泄, ADME).
新药药代动力学研究
非血管途径给药---吸收过程 | 血管给药---- 进入血液循环--分布和消除 | (代谢,排泄) 进入药物作用部位及其他组织 | 临床药理效应或毒性反应
血管外给药的药物吸收试验
• 1. 体外Coca-2细胞模型试验. • 2. 在体肠道试验. • 3. 整体生物利用度试验: • * 绝对生物利用度试验. • * 相对生物利用度试验.
药物的组织分布
目的：探讨药物在组织分布规律, 亲和力及与药效和毒性 的相关性。
1. 通常选用大鼠或小鼠。
2. 一种有效剂量。
• 2. P450酶系统及及亚型分析. • 3. 整体动物试验. • 4. 计算机模拟代谢物分析.
临床前（动物）药代动力学研究
目的：
1.探讨新药在动物体内的规律和特点。
2为新药研制和开发前景提供信息。 3为临床试验设计提供依据。
进行临床前药代动力学的基本要求
• 1.试验目的明确. • 2.分析方法可靠. • 3.试验设计合理. • 4.试验数据科学、全面、能满足新药评价要求. • 5.实事求是总结分析试验结果,作出客观 的评价.
2) 气相色谱法(GC)
GC-FID GC-ECD GC-NPD GC-MS
常用的药物含量分析方法
2. 免疫法: 放射免疫法(RIA)
酶免疫法(EMIT, ELISA等) 萤光免疫法(FIA) 萤光偏振免疫法(FPIA) 3. 生物测定法: * 微生物测定法
* 靶酶或靶细胞测定法
4. 放射性同位素示踪法: 3H-, 5. 稳定同位素示踪法: 2H-,
新药早期(先导化物)研究:
1.有效性：选择作用。
2.安全性: *肝毒性。 *三致试验。 *Q-Tc不利影响-心脏毒性。 3.药代研究:
* 吸收试验- Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。
* P-糖蛋白转运- 药物吸收、分布和排泄相关。 * 药物代谢:
新药早期药代研究
• 1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研究药物代谢途径和药酶.
新药研究、开发及上市的药代动力学研究
1. 非临床(动物) 的药代研究: *先导化合物药代研究.(筛选) *入选化合物的药代研究. 2.临床药代动力学研究 *I期临床药代动力学研究.(以正常受试者 为试验对象) *II、III及IV临床药代动力学研究(包括特殊 人群、病人为试验对 象)
新药药代动力学研究
参数
10
0.36±0.06
20
2.67±0.58
30(mg)
2.36±2.87
T1/2(h)
V(c)(L/kg) 4.40±0.57
6.11±1.36 5.39±2.40
AUC(ug· ml/h)1.13±0.24 4.46±0.96 6.14±1.19 CL(mg· ml.h-1) 11.0±2.56 5.17±0.82 5.58±2.79
1.选用一种有效剂量. 2.确定给药间隔时间和给药次数. 3.测定3次Cmin,求稳态药-时数据和曲线. 4.求算t1/2,AUCss,Cmin,Cav和DF值等. 5.比较单、多次给药试验结果:药代规律的差别和蓄积性.
单剂量和多剂量口服加替沙星的药代参数
药代参数 单剂量 多剂量(10d) ________________________________________ Cmax(mg.L-1) 3.39±0.56 3.51±0.93 Cmin(mg.L-1) 0.23±0.10 0.29±0.16 Tmax(h) 0.9±0.29 1.15±0.41 AUC(mg.h.L-1) 20.26±4.24* 26.16±4.53 t1/2(h) 7.25±1.50 7.69±0.81 Vd(L) 102.27±32.12 97.24±19.23 CL(L.h-1) 19.14±4.24* 16.72±2.93 _________________________________________
试验动物选择
* 两种动物: 小鼠、大鼠或兔, beagle犬或猴等。 *口服药物试验不选用家兔。
*选用动物应与药效及毒理试验一致。
*最好选用一种能多次采取血样,制成药-时曲线的动物.
*试验动物数, 每个时间点不少于5个数据,雌雄各半.
* 生物制品试验应选能产生相应活性动物或与人源蛋白同
源性高的动物, 如猴, 相应转基因动物等。
研究内容:
1. 建立分析方法。 2. 血药浓度经时变化: *单剂量给药试验。*多剂 量给药试验等。 3.药物吸收。 4. 蛋白结合率: 求结合型/非结合型药物比值。 5.组织分布。 6. 排泄试验: 药物从尿、粪便和胆汁排泄。
研究内容:
7. 药物生物转化（代谢）: * 代谢部位。
* 代谢方式(途径)。
A1998低、中、高三种剂量药时曲线比较
浓度(μ g/ml)
8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
时间(hr)
10mg/kg 20mg/kg 30mg/kg
图1. 大耳白家兔单次静脉注射三种剂量（10mg· kg-1， 20mg· kg-1，30mg· kg-1）A1998脂肪乳后平均药-时曲线比较。
血药浓度经时变化试验目的和内容
目的: 探讨药物吸收, 分布和消除的动力学规律和特点。 试验内容:
* 单剂量给药。
* 多剂量给药。 * 口服药物的绝对生物利用度。 * 进食对口服药物吸收的影响。 * 性别因素的影响。
剂量的确定和给药途径
1. 高、中、低三种剂量:
* 主要参考动物药效学和毒理试验剂量
3. >13种组织, 根据药品特点相应增加。(肺, 脾, 肝, 心, 肾, 脑, 肌, 平滑肌, 脂肪, 生殖器, 骨髓等) 4. 至少三个采样时间点, 反映其动力学规律。
组织分布
5. 除提供试验数据外, 应分析组织/血中药物浓度 的比值。 6. 特别注意药物浓度高、蓄积时间长及在靶器官 的组织分布. 7. 采用同位素示踪法时, 尽可能提供给药后不同 时相的整体放射自显影图像.
除试验结果小结外, 应结合药效学和毒理进行分析讨论. 如:
1. 吸收规律, BA。
2. 消除动力学规律。 3. 性别, 进食及用药持续时间对药代的影响。 4. 药物蛋白结合率、组织分布亲和力和药效, 毒性 的相关性。 5. 排泄和吸收的平衡, 蓄积性。 6. 代谢特点, 和药效, 毒性相关性, 相互作用等。
新药、新制剂的生物利用度/生物等效性试验研究
* 生物利用度(Bioavailability,BA)是以药物浓度-时间曲线下面积 (AUC)为基础, 反映药物在体内的吸收程度和速度. •绝对生物利用度: F=AUCpo/AUCiv×100% •相对生物利用度: F=AUC(试验制剂)/AUC(参比制剂)×100%
药代参数的估算
* 国内多选用3P97软件或其他公认的药代动力学 程序软件来估算药代动力学参数。
* 可采用房室模型或非房室模型程序。
* 主要药代动力学参数有：
血管给药: 提供 t1/2, Vd, CL和AUC等参数。
血管外给药: 除上述参数外, 尚应提供MRT,Cmax, Tmax, 和F值。