临床药代动力学-甲氨蝶呤-浓度监测和监测意义

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甲氨蝶呤药物浓度检测及其临床应用进展

甲氨蝶呤药物浓度检测及其临床应用进展
毛伟;詹三华;徐健
【期刊名称】《安徽医学》
【年(卷),期】2011(32)9
【摘要】甲氨蝶呤(methot rexate,MTX)为二氢叶酸还原酶抑制剂,是临床联合化疗方案中常用的周期特异性药物,临床上广泛应用于治疗白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌等恶性肿瘤及其他相关疾病.MTX口服后在胃肠道迅速吸收,但大剂量吸收不全,有剂量依赖性.MTX在体内肠道、肝脏、细胞内3个部位进行代谢,因而体内至少存在3种代谢产物,其中以7-羟基甲氨蝶呤为主要代谢产物.80％以上经肾脏排泄,服药24h后,50％～90％药物以原形由尿排出体外[1,2].
【总页数】4页(P1354-1357)
【作者】毛伟;詹三华;徐健
【作者单位】244000 铜陵市人民医院药剂科;244000 铜陵市人民医院药剂
科;244000 铜陵市人民医院药剂科
【正文语种】中文
【相关文献】
1.大剂量甲氨蝶呤血药浓度检测及安全性的临床研究
2.甲氨蝶呤临床应用进展
3.某院5种治疗性药物血药浓度检测结果的回顾性研究
4.标本保存时间对他克莫司药物浓度检测结果的影响
5.血液药物浓度检测对血液样本采集和送检的要求
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甲氨蝶呤血药浓度监测在儿童白血病中的应用研究

２．Ｔｈｅｉｆｒｓｔａｆｆｉｌｉａｔｅｄｈｏｓｐｉｔａｌｏｆｊｉａｎｇｘｉｍｅｄｉｃａｌｃｏｌｌｅｇｅｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｇａｎｚｈｏｕ３４１０００，Ｃｈｉｎａ；
甲氨蝶呤血药浓度监测在儿童白血病中的应用研究
刘承梅。李海亮陈小芸张志才。曾令文廖建华。
１＿江西省赣州市妇女儿童医院儿科，江西赣州３４１０００；２．赣南医学院第一附属医院血液科，江西赣州３４１０００；
ＣｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｉｌｄｈｏｏｄｌｅｕｋｅｍｉａｆｏｒＭｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｂｌｏｏｄｄｒｕｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ
过敏）显著低于对照组，差异具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。结论：甲氨蝶呤血药浓度监测能够指导患儿白血病治疗，有一定的临床价值。
【关键词】甲氨蝶呤；血药浓度监测；儿童白血病；应用研究【中图分类号】Ｒ９６９．４【文献标志码】Ａ【文章编号】１００７ — ８５１７（２０１４）２２— ００２８ — ０２
ＬＩＵＣｈｅｎｇ — ｍｅｉ，ＬＩＨａｉ — ｌｉａｎｇ２

甲氨蝶呤血药浓度监测分析

甲氨蝶呤血药浓度监测分析
李银英;周建华;焦红军
【期刊名称】《肿瘤基础与临床》
【年(卷),期】2024(37)1
【摘要】目的分析甲氨蝶呤血药浓度监测数据,为临床对患者甲氨蝶呤化疗方案的顺利实施提供参考。

方法对2018年1月至2022年12月郑州大学第二附属医院30例患者83份甲氨蝶呤血药浓度监测报告的结果进行统计分析。

结果83份报告的甲氨蝶呤血药浓度呈现个体差异,监测时间点为24、48、72 h的报告中共有72.73%的甲氨蝶呤血药浓度在安全范围内。

结论甲氨蝶呤血药浓度监测是临床用药有效性、安全性的重要保障,医院应当积极实施。

我院在应用甲氨蝶呤治疗时,亚叶酸钙解救方案具有一定的合理性。

【总页数】2页(P70-71)
【作者】李银英;周建华;焦红军
【作者单位】郑州大学第二附属医院药学部
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.内标法测定甲氨蝶呤血药浓度及其在小剂量甲氨蝶呤应用的监测
2.大剂量甲氨蝶呤在治疗急性淋巴细胞白血病中血药浓度监测的作用分析
3.甲氨蝶呤治疗侵蚀性
葡萄胎时血药浓度监测分析4.骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤化疗和血药浓度监测的护理分析5.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童髓母细胞瘤的血药浓度监测和不良反应分析
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甲氨蝶呤治疗侵蚀性葡萄胎的血药浓度监测及不良反应观察

ＮＩＮＧＪｕｎ－ｈｏｎｇ，ＷＵＺｈｉ — ｇａｎｇ，ＬＥＩＹｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＲｕｏ — ｍｅｉ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｅａｃｅＭａｔｅｒｎｉｔｙａｎｄＣｈｉｌｄ
ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ０．４ｍｇ・ｋｇ～‘ ｄ～ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅｅｖｅｒｙｄａｙｆｏｒｉｆｖｅｄａｙｓ．Ｂｌｏｏｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｗｅｒｅ
ｏｎｅｏｒｍｏｒｅｃｙｃｌｅｓｏｆｒｔｅａｔｍｅｎｔ，ｎｉｎｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｃｒｅｕｄ，ｏｎｅｐａｔｉｅｎｔｃｈａｎｇｅｄｈｅｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｕｅｔｏｐｏｏｒｅｆｉｆｃａｃｙ．Ｍｅｔｈｏｒｔｅｘａｔｅ
ｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｈｙｄａｔｉｄｉｆｏｒｍｍｏｌｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｅｎｐａｔｉｅｎｔｓｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓｉｎｖａｓｉｖｅｈｙｄａｔｉｄｉｆｏｒｍｍｏｌｅｗｅｒｅｇｉｖｅｎ

治疗药物监测汪荣军

治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）的定义：
在临床药理学、生物药剂学和药代动力学的基础上，应用药物分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，以提高疗效、减少不良反应的一门应用性学科。
PART ONE
TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一患者确定最佳的给药方式与治疗剂量，即实现给药方案个体化——TDM的最主要用途。
丙戊酸钠
本品主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作也有一定疗效。口服胃肠吸收迅速而完全，约1 ～ 4小时血药浓度达峰值，生物利用度近100%。丙戊酸钠有效血药浓度的参考值为50 ～ 100 μg/ml。
免疫化学法
酶免疫法
01
荧光免疫法：地高辛
02
患者经检查已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医生与实验室人员一起制定药物的试验剂量和给药时间间隔，即确定给药方案。
单击此处添加小标题
1
根据求得的个体药代动力学参数与临床观察情况进行用药剂量的调整，得到适合个体的用药剂量。
单击此处添加小标题
3
单击此处添加小标题
根据所用的药代动力学参数计算程序要求，给药后按一定时间采集适当次数的血标本，测定血药浓度，求出有关的药代动力学参数，同时观察临床的疗效。
与药物效应相一致的血药浓度是指靶器官、组织、细胞上的浓度，但由于靶器官、组织、细胞上的浓度直接测定有一定的困难，则用与靶器官、组织、细胞上的药物浓度有恒定关系的血浆或血清浓度来替代。
多房室模型图：
药代动力学基础及有关参数的应用
药代动力学基础及有关参数的应用
单室模型一级消除动力学
药代动力学基础及有关参数的应用

血液浓度监测在大剂量甲氨蝶呤治疗中的价值

中图分类号：４．１Ｒ４６１
文献标识码：文章编号：６４０４（０８０ —３８０Ａ１７ —９７２０）５０４．２
ＢＬｏＯＤＣｏＮＣＥＮＴＲＡＴＩｏＮｏＮＩＯＲＩＭＴＮＧＮＩＡＰＰＬＹＩＮＧＡＬＡＲＧＥＤＯＳ０ｌＭＥＴＨｏＴＲＥＸＡＥＥＦ
ｅｃｎｈｘｅｉｅｔｌｒｕｓｔｅｔｄｗｉｈｅｉａｉｎｄｓｇｅｙｃｍｐｔｒｉｔｅｄｆｒｎｅｂｔｅｎｅａｄｔｅｅｐｒｎａｏｐｗａｒａｅｔｔｅｍｄｃｔｅｉｎｄｂｍｇｈｏｏｕｅｈｉｅｅｃｅｗｅｎｆｆｔｅｐａｔｃｌｓｎｏｕｅ— ｅｉｎｄＵｆｄｕｓｗａｅｏ１ｈｒｃｉａｅａｄｃｍｐｔｒｄｓｇｅｓｏｒｇｓｂｌｗ５％．ｅＭＴＸｂｏｄｃｎｅｔａｉｎｏｈｉｔｕｅＴｈｌｏｏｃｎｒｔｎｔｅｆｒｏｓ
４ｄｙｓｄｔｍｉｅｎｈｏｃｒｒｔｎｗａｏｔｌｄｗｉｉａｓｅｅｎｄａｄｔｅｃｎｅｔｉｓｃｎｒｌｔｎ５×１一ｍｏＬａｃｒｉｇｔｅｃｎｃｌｆｗａｒａｏｏｅｈ０ｌｃｏｄｎｏｔｌｉ－／ｈｉａｅ
ｆｃｓＲｅｕｔａｅａｈｉｂｏｄｃｎｅｔａｉｎｅｃｅｈｅｕｒｄｌｖｌｏｅｃｓｎｔｅｅｐｒｍｅｔｌｒｕｅｔ．ｓｌ３ｃｓｓｈｄｔｅｒｌｏｏｃｒｒｔｘｅｄｔｅｒｑｉｅｅ，ｎａｅｉｈｘｅｉｎａｏｐｓｏｅｇａｄ２ｅｓｓｉｈｏｔａｔｇｏｐＮｏｃａｇｓｏｃｒｅｔｒｕｓｏｈｅｏｄｄｙＯｎａａｉｂｏｄｎｅｔｅｃｎｒｓｒｕ．ｈｎｅｃｕｒｄｉｂｈｇｏｐｎｔｅｓｃｎａ．ｅｃｓｈｄｈｓｌａｎｎｏｅｏｃｎｅｔａｉｎａｏｅｎｒｌｅｅｏｈｈｒａｎｔｅｃｎｒｓｒｕ．ｉｅｅｃｓｆｕｄｉｈｘｅｉｏｃｎｒｔｂｖｏｍａｖｌｎｔｅｔｉｄｙｉｈｏｔａｔｇｏｐＮｏｄｆｒｎｅｗａｏｎｎｔｅｅｐｒ— ｏｌｄｆｍｅｔｌｒｕＴｈｌｏｏｃｎｒｔｎｏｌｃｓｓｉｈｗｏｇｏｐｒｐｔｈｏａｅｅ．ｏｃｕｉｎｎａｏｐ．ｅｂｏｄｃｎｅｔａｉｆａｌａｅｎｔｅｔｒｕｓｗｅｅｕｏｔｅｎｒｌｌｖ１ＣｎｌｓｏｇｏｍＢｏｄｃｎｅｔａｉｎｍｏｉｒｇｃｎｈｌｏｄｓｇｎｉｉｕｌｄｃｔｎｏｅｆｃｉｅｙｐｅｅｔｔｅｏｃｒｅｃｆｌｏｏｃｎｒｔｎｔｉａｅｐｔｅｉｎｉｄｖｄａｏｏｎｍｅｉｉｓｔｆｔｌｒｖｎｈｕｒｎｅｏａｏｅｖｃｌｔａｏｉｉ．ｅｈｌｘｃｔｔｙ

大剂量甲氨蝶呤血药浓度与肾功能的相关性研究

功能的相关性研究研究背景甲氨蝶呤（MTX）为叶酸类似物，主要通过抑制二氢叶酸还原酶的活性而达到阻碍肿瘤细胞合成、抑制肿瘤细胞生长的作用大剂量MTX（HD-MTX）是指用药剂量超过1.0 g/m2，我国治疗范围一般为3.0-5.0 g/m2，国外报导有达12 g/m2主要用于急性白血病（尤其是急性淋巴细胞白血病）、恶性淋巴瘤、骨肉瘤等透过血脑、血睾屏障，减少肿瘤复发研究背景MTX浓度个体差异大，需进行血药浓度监测，至MTX浓度降至安全浓度以下（＜0.1μmol/L）HD-MTX治疗过程中常见的不良反应包括黏膜炎、消化道反应、肾损伤、肝损伤等主要经肾清除，急性肾功能衰竭为最严重的不良反应之一 MTX排泄延迟时，不良反应发生率增加MTX排泄延迟：定义浓度不同，24h≥10/15μmol/L，48h≥1/1.5μmol/L，72h≥0.1/0.15μmol/L研究目的HD-MTX治疗前后的肌酐清除率（Ccr）、胱抑素C（Cys C）与MTX血药浓度的相关性MTX浓度与肾毒性的关系为临床工作中早期发现排泄延迟、预测不良反应提供依据研究方法治疗方案MTX浓度肾功能研究结果MTX血药浓度分布情况C44h最大值41.2μmol/L，最小值为0.3μmol/L。

排泄延迟组共68例次（55.7%），浓度范围为1.5～41.2 μmol/L，中位值4.6 μmol/L，其中C44h≥ 10.0μmol/L的共16次（13.1%）。

研究结果研究结果研究结果研究结果≥ 10.0 μ44h结论与讨论C.E.结论与讨论肾功能与MTX浓度关系C44h与Ccr、Cys C明显相关，排泄延迟组的Ccr明显低于正常组，Cys C明显高于正常组部分研究结果不一致，原因可能为MTX给药总剂量较小，48 h 的浓度较低，此剂量和浓度对肾损伤较小，可通过肾脏的代偿功能对MTX进行清除预测肾功能变化情况时，Cys C的敏感性优于Ccr结论与讨论排泄延迟与肾毒性排泄延迟增加肾毒性的发生率（33.8% VS 5.6%）发生肾毒性的患者中，以1级肾毒性为主C44h≥ 10.0 μmol/L肾毒性的发生率明显增加（75%），且易出现3级肾毒性结论与讨论肾功能是影响MTX排泄的最主要因素之一，监测肾功能对于预测排泄延迟有重要意义Thank You!。

大剂量甲氨蝶呤化疗的脑脊液浓度监测

大剂量甲氨蝶呤化疗的脑脊液浓度监测
赵帆;赵永新
【期刊名称】《实用癌症杂志》
【年(卷),期】1999(14)2
【摘要】为了监测大剂量甲氨喋呤（ＨＤ－ＭＴＸ）化疗时脑脊液中药物浓度的动态变化，采用高效液相色谱法对１２例患者２０例次静脉点滴ＨＤ－ＭＴＸ（每次１．５￣３．０ｇ）后的脑脊液和血浆中ＭＴＸ浓度同时进行监测，并以２例常规ＴＭＸ用量（每次６０ｍｇ）的脑脊液监测浓度做对比。

结果显示，滴注ＭＴＸ后０，６，１２，２４，３６ｈ的脑脊液ＭＴＸ平均浓度分别为３．３７×１０＾－６，６．８３×１０＾－７，１．６８×１０＾－７，
【总页数】3页(P124-126)
【作者】赵帆;赵永新
【作者单位】湖南省怀化市第一人民医院;湖南省怀化市第一人民医院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.53
【相关文献】
1.急性淋巴细胞白血病患儿化疗中大剂量甲氨蝶呤血药浓度监测的临床意义 [J], 孔晶;黄怡;龚磊;田应彪
2.超大剂量甲氨蝶呤在骨肉瘤患者化疗中的血药浓度监测 [J], 许亚;晁娟;黄成琼
3.小儿急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤化疗血药浓度监测与不良反应观察 [J], 洪杏;盛超
4.小儿急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤化疗血药浓度监测与不良反应观察 [J], 洪杏;盛超;;
5.骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤化疗和血药浓度监测的护理体会 [J], 石新华
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背景知识提炼
1.临床常用大剂量甲氨蝶呤治疗肿瘤的原因
（1）小剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞内的浓度很低，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较差，通常不被用来进行肿瘤的治疗。

[来源于第一题的资料“用量小于30mg/m2...”部分，具体文献来源未知]
（2）大剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞当中浓度较高，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较强。

[1]
*小剂量甲氨蝶呤可用于类风湿性关节炎的治疗，但治疗剂量较小。

[2]
*对于甲氨蝶呤治疗其他疾病的用量，由于剂量较小，我们认为不具有监测意义，但目前没有特别明确的文献支持，所以存疑，或者课堂上向老师再询问一下。

2.临床上应用甲氨蝶呤的剂量指标不统一
（1）不同患者对于甲氨蝶呤的耐受程度、代谢水平差异较大。

[2],[4]
（2）一般临床上采用先进行个体化试验判断安全用药指标，再进行逐步加大药量治疗的方式。

[3]
第三题核心回答
1.大剂量甲氨蝶呤的血药浓度监测正常范围
【以t1/2β时相的几个时间点浓度判断】
HD-MTX正常安全浓度标准按时间计算：
0小时，MTX浓度不低于700μmol/l；
24小时，MTX浓度不高于10μmol/l；
48小时，MTX浓度不高于1μmol/l；
72小时，MTX浓度不高于0.1μmol/l。

[2]
2.甲氨蝶呤血药浓度监测的意义：
（1）治疗指数低
（2）存在不良反应
（3）存在排泄延迟
（4）治疗作用与毒性反应难以区分（使用时剂量较大）
（5）用于指导临床使用四氢叶酸钙或甲酰四氢叶酸等药物解救的次数和剂量调整
监测意义部分概括性较强，文献比较分散，故未全部列出。

相关具体描述：
大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）辅以亚叶酸钙解救疗法是临床上治疗急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤等多种癌症的治疗方案。

由于剂量常达普通用量的100倍以上，大剂量甲氨蝶呤给药时的毒性较大，若发生排泄延迟，则有可能出现严重的不良反应，诸如骨髓抑制、感染、胃肠道反应、黏膜损害或者肝肾功能损害等。

且不同人体内代谢个体差异显著。

[4]
在HDMTX方案中，即使采用固定的剂量和输注时间，MTX的体内药动学过程在不同患者或同一患者不同治疗周期仍有很大差异性，尤其是排泄延迟现象。

因此，通过治疗药物监测，观察患者是否出现MTX排泄延迟以及把握亚叶酸钙的解救时机和剂量具有重要的临床价值。

[5]
[4]赵新才,卢进,吴红媛,徐嵘,郭澄,张剑萍.大剂量甲氨蝶呤血药浓度影响因素和检测方法的研究进展[J].药学服务与研究,2019,19(05):369-372.
[5]钱卿,胡楠,陈荣,蒋艳,凌静,邹素兰.大剂量甲氨蝶呤治疗血液系统恶性肿瘤后排泄延迟的影响因素及其与不良反应的相关性研究[J].中国医院用药评价与分析,2020,20(01):56-59.
*附表：不同消除浓度的甲氨蝶呤对于临床解救用药甲酰四氢叶酸的剂量指导
引用
[1]大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识[J].中国肿瘤临床,2019,46(15):761-767.
原文内容：HD-MTX血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。

目前HD-MTX广泛应用于ALL,骨肿瘤，淋巴瘤等，对于提高PCNS（原发性中枢神经系统淋巴瘤）无病生存率，降低患儿ALL（急性淋巴细胞白血病）髓外白血病的发生，降低伯
基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯，提高总生存率均起到关键作用。

[2]赵霞. 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的药代动力学与临床疗效相关性研究[D].第三军医大学,2009.
原文内容：
而使用小剂量服用MTX即“脉冲治疗”，则是借鉴于肿瘤的化疗，用药量为化疗剂量的2~3LOG 值，为每周服药一次的间断服药法。

目前调整给药剂量（5-25mg范围内）完全依赖医师的临床经验，无明确药代动力学理论指导。

依据目前给药方法，也无法达到稳态血药浓度。

[3]刁国宁.降低甲氨喋呤对肾脏毒害的方法[J].中国药学杂志,1984(12):61.
原文内容：一般先对病人使用1-3g低剂量的甲氨蝶呤，测定药物动力学参数，在以后给药时，以此剂量作为安全指标，根据机体的耐受性，谨慎地逐步加大给药量。

两幅图表图片来自：Howard SC, McCormick J, Pui CH, Buddington RK, Harvey RD. Preventing and Managing Toxicities of High-Dose Methotrexate. Oncologist. 2016;21(12):1471–1482. doi:10.1634/theoncologist.2015-0164。