4药物对免疫系统的毒性作用

4.免疫抑制的毒物 4.免疫抑制的毒物 工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、 工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、 苯并（a)芘等） 苯并（a)芘等） 农药（有机磷等） 金属（铅、砷、汞、镉等）
免疫介导疾病： 超敏反应 自身免疫 药物导致免疫介导疾病的过程： 图4-1
图4-1 化学物（药物）导致超 敏反应或自身免疫的示意图
体液免疫 ——B细胞活化产生特异 ——B 性抗体发挥免疫效应 细胞免疫 ——特异性T细胞活化发 ——特异性T 挥免疫效应
二、药源性免疫介导疾病 drugimmune（drug-induced immune-mediated disease） disease） 1.实质 1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况 2.三种情况 免疫抑制（immunosuppression） 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity） 自身免疫（autoimmunity）
环孢素A 环孢素A 骨髓毒性少见，但肝肾毒性大 选择性地抑制T 选择性地抑制T细胞活化 临床应用：防治器官移植抗排斥 反应；自身免疫性疾病
齐多夫定 AIDS治疗药 AIDS治疗药 骨髓毒性大 体液免疫和细胞介导免疫作用 大麻素类 临床应用：青光眼；癌症患者化疗 时止吐 体液免疫和细胞介导免疫作用
类型 固有免疫 （先天性免疫） 体液免疫 （humoral immunity） immunity） 适应性免疫 （特异性免疫） 细胞免疫 （cell-mediated immunity） cellimmunity）
适应性免疫应答的基本特征 1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或 效应细胞，发生的免疫应答。 2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫 系统可长期保留对该抗原的“ 系统可长期保留对该抗原的“记忆 性”，发生再次免疫应答。 3）识别“自己”和“非己”：个体发育 ）识别“自己” 非己” 过中产生。
图4-4 Ⅱ型超敏反应示意图
型免疫复合物型。 第III型免疫复合物型。 型免疫复合物型 III型变态反应是由于抗原抗体复合物 免疫复合物 型变态反应是由于抗原抗体复合物(免疫复合物 型变态反应是由于抗原抗体复合物 免疫复合物) 在组织中沉积而引起的炎症反应， 在组织中沉积而引起的炎症反应，炎症反应涉及补 体的活化和中性拉细胞的浸润，释放出许多水解酶， 体的活化和中性拉细胞的浸润，释放出许多水解酶， 并造成组织损伤。这类变态反应较常见于感染、 并造成组织损伤。这类变态反应较常见于感染、药 物治疗等引起的免疫复合物病。 物治疗等引起的免疫复合物病。如细菌感染引起的 亚急性细菌性心内膜炎，青霉素、磺胺引起的“ 亚急性细菌性心内膜炎，青霉素、磺胺引起的“血 清病” 一些毒物如汞、 清病”，一些毒物如汞、铅、铀、金、砷等化学物 质可改变肾细胞或蛋白质，引起免疫反应， 质可改变肾细胞或蛋白质，引起免疫反应，造成过 敏性肾病综合征。 敏性肾病综合征。
图4-3 Ⅰ型超敏反应示意图
型细胞毒型或溶细胞型。 第lI型细胞毒型或溶细胞型。 型细胞毒型或溶细胞型 II型变态反应是抗体 型变态反应是抗体(IgG或IgM)引起带抗原的组织细 型变态反应是抗体 或 引起带抗原的组织细 胞的损伤或功能障碍。 抗体与机体细胞(靶 胞的损伤或功能障碍。IgG或IgM抗体与机体细胞 靶 或 抗体与机体细胞 细胞)表面的抗原结合 通过活化补体、 表面的抗原结合， 细胞 表面的抗原结合，通过活化补体、巨噬细胞吞 噬或K细胞的抗体依赖细胞毒作用引起细胞的破坏死 噬或 细胞的抗体依赖细胞毒作用引起细胞的破坏死 亡。 常见的靶细胞有红细胞、粒细胞、血小板、 常见的靶细胞有红细胞、粒细胞、血小板、肾小球血 管基底膜、肝细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞以及一些 管基底膜、肝细胞、皮肤细胞、 内分泌细胞等。 内分泌细胞等。长期接触铅的工人及慢性苯中毒患者 和苯接触工人，可发生溶血性贫血、 和苯接触工人，可发生溶血性贫血、白细胞减少症或 血小板减少性紫癜。 血小板减少性紫癜。
系 统 性 红 斑 狼 疮
三、检测免疫毒性的临床试验 （clinical tests detecting immunotoxicity） immunotoxicity）
免疫系统
免疫器官 免疫组织 免疫细胞 免疫分子
中枢
骨髓 胸腺
粘膜相关 淋巴组织
T淋巴细胞 B淋巴细胞
细胞因子 抗体 补体
外周
脾 淋巴结
单核吞噬细胞 自然杀伤细胞
（一）免疫器官 中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上 囊（鸟类） 胸腺：T 胸腺：T细胞发育成熟 外周免疫器官：淋巴结、脾
（二）免疫细胞 分类： 固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK 固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK 细胞、树突状细胞、NKT细胞 细胞、树突状细胞、NKT细胞
图4-6 Ⅳ型超敏反应示意图
表4－1 各型超敏反应的生物学特点
类 作用 型 类别 Ⅰ 速发 型 反应性 相关 T细胞 Ig TH2 IgE 常见实例 作用部位和表现
使用多种不同的药物 和诊断试剂、激素及 各种亚硫酸盐化学试 剂引起过敏反应症状 和过敏症
胃肠变态反应； 寻麻疹；特应性 皮炎；哮喘；过 敏性休克
图4-5 Ⅲ型超敏反应示意图
型迟发型或细胞免疫型。 第IV型迟发型或细胞免疫型。 型迟发型或细胞免疫型 IV型变态反应是由免疫的 或TK细胞与特异抗原的反应而引 型变态反应是由免疫的TD或 细胞与特异抗原的反应而引 型变态反应是由免疫的 起组织损伤。 起组织损伤。表面具有特异性受体的致敏淋巴细胞再次与抗原 相遇．引起细胞增殖，其中TD细胞可释放淋巴因子 细胞可释放淋巴因子， 相遇．引起细胞增殖，其中 细胞可释放淋巴因子，吸引和 激活非特异性的巨噬细胞。由于细胞的增殖和浸润， 激活非特异性的巨噬细胞。由于细胞的增殖和浸润，可诱发迟 发型变态反应。 发型变态反应。 许多物质可引起迟发型变态反应，表现为接触性皮炎与湿疹， 许多物质可引起迟发型变态反应，表现为接触性皮炎与湿疹， 这类职业性皮肤病约占整个职业性皮炎的60％。 ％。引起这类皮肤 这类职业性皮肤病约占整个职业性皮炎的 ％。引起这类皮肤 病的化学物质有镍、 松节油、滑润油、 病的化学物质有镍、铬、砷、汞、松节油、滑润油、硝基萘及 苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重铬酸盐、环氧树脂、 苯胺染料、甲醛、鞣酸、二硝基氯苯、重铬酸盐、环氧树脂、 酚醛树脂等。 酚醛树脂等。
适应性免疫应答细胞：T细胞、B 适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞
T细胞 胸腺依赖性淋巴细胞 表面标志 T细胞抗原受体（TCR）； 细胞抗原受体（TCR）； 簇分化抗原（CD） 簇分化抗原（CD）；
T细胞亚群 辅助性T细胞（T 辅助性T细胞（TH）： CD4＋ /CD8－ 细胞毒性T细胞（T 细胞毒性T细胞（TC）： CD4－ /CD8＋ 调节性T 调节性T细胞 初始T 初始T细胞 效应T 效应T细胞 记忆性T 记忆性T细胞
（三）自身免疫 自身免疫是指对自身组织，包括核 酸大分子的抗体诱导和表达 引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡 因胺；氟烷 典型疾病：药源性狼疮综合征
药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮 的异同 相同点：都以关节痛和血中出现抗核 抗体为特征 不同点：抗核抗体的类型略有不同； 特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中 枢神经系统并发症为主，而在药物 狼疮却没有这些表现；药物狼疮的 症状通常在停药后自动消失。
可以导致免疫介导的疾病 （超敏反应、自身免疫）
免疫增强 稳态 免疫抑制 无作用
可以导致对疾病的易感性增强
图Hale Waihona Puke -1 免疫调节的可能结果（一）免疫抑制 1.概念 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害， 引起免疫功能的低下 2.毒性表现 2.毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生
3.免疫抑制的治疗药物 3.免疫抑制的治疗药物 免疫抑制剂 环磷酰胺（CYP） 环磷酰胺（CYP） 糖皮质激素 硫唑嘌呤（AZA） 硫唑嘌呤（AZA） 环孢素A CsA） 环孢素A（CsA） 雷帕霉素（RAP） 雷帕霉素（RAP） 其他治疗药物 齐多夫定（zidovudine） 齐多夫定（zidovudine） 大麻素类（cannabinoids） 大麻素类（cannabinoids）
B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫
（三）细胞因子（cytokines） （三）细胞因子（cytokines） 概念： 是一大类能在细胞间传递信息、具有 免疫调节和效应功能的蛋白质或小分 子多肽。 主要有： 白介素、干扰素、造血生长因子、肿 瘤坏死因子等
免疫应答 概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发 生一系列反应以排除抗原的过程。即 免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继 而活化、增殖、分化，产生免疫效应 的过程。
（二）超敏反应 分型：Ⅰ 分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（图4-2） 型（图
共性：都需要预先接触抗原，以激 发初次反应
各型特点：见表 各型特点：见表4－1
图4-2 超敏反应分型示意图
I型变态反应是 型变态反应是IgE介导的变态反应。其发生是当某些过敏体 介导的变态反应。 型变态反应是 介导的变态反应 质的机体，初次接触过敏原后，可产生IgE抗体，抗体结合于 抗体， 质的机体，初次接触过敏原后，可产生 抗体 肥大细胞或嗜碱性细胞表面，而使机体产生致敏状态。 肥大细胞或嗜碱性细胞表面，而使机体产生致敏状态。当致敏 的机体再次接触过敏原时，过敏原即与细胞表面的IgE结合 使 结合,使 的机体再次接触过敏原时，过敏原即与细胞表面的 结合 细胞脱颗粒，并释放多种活性物质(或称化学介质 或称化学介质),引起毛细血 细胞脱颗粒，并释放多种活性物质 或称化学介质 引起毛细血 管扩张、通透性增加、腺体分泌增多及平滑肌收缩为特点的病 管扩张、通透性增加、 理变化。如果这种作用发生在支气管则产生支气管哮喘， 理变化。如果这种作用发生在支气管则产生支气管哮喘，作用 于皮肤可出现红肿、荨麻疹等．作用于胃肠道则出现呕吐、 于皮肤可出现红肿、荨麻疹等．作用于胃肠道则出现呕吐、腹 腹泻等症状。 痛、腹泻等症状。 引起I型变态反应的过敏原很多 除常见的花粉、霉菌、 型变态反应的过敏原很多、 引起 型变态反应的过敏原很多、除常见的花粉、霉菌、动物 皮片、灰尘和食物外，还有各种化学物质包括吸入间苯二酚、 皮片、灰尘和食物外，还有各种化学物质包括吸入间苯二酚、 甲醛、甲苯二氰酸酯和铂盐、镍盐等金属化合物。吸入烟草、 甲醛、甲苯二氰酸酯和铂盐、镍盐等金属化合物。吸入烟草、 棉尘、谷尘、 棉尘、谷尘、木尘等植物性有机粉尘也可引起支气管哮喘或哮 喘性支气管炎。青霉素过敏也属此型反应。 喘性支气管炎。青霉素过敏也属此型反应。