维药新药治疗寻常痤疮的临床研究指导原则(草案)

维药新药治疗寻常痤疮的临床研究指导原则（草案）本研究针对寻常痤疮维医诊疗方案进行多中心临床病历回顾性调查，收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学资料等信息，进行整理研究。

归纳分析其主症和次症表现，将寻常痤疮分为腐败血液质型痤疮、淡黄色胆液质型痤疮、涩味黏液质型痤疮共3型，以此建立寻常痤疮的维医辨证分型标准。

同时分别于治疗前后对皮肤完整性及皮损形态进行评价，通过患者维医证候及生活质量的改善，观察患者内环境的变化，建立寻常痤疮的病证结合疗效判定标准。

在此基础上，按照国家新药评审的技术要求和程序，研究制定维药新药治疗寻常痤疮的临床研究指导原则（草案）。

标签：寻常痤疮；维医药；临床研究指导原则寻常痤疮是一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，是皮肤科临床常见病，好发于颜面及胸背部位，多发生于青春期，是一种损容性皮肤疾病，虽有自愈倾向，但可产生疼痛瘢痕[1]。

其中，中重度寻常痤疮主要表现为炎性结节、囊肿、脓肿或瘢痕疙瘩样损害，病程长，炎症程度深，易留色素沉着或瘢痕的皮损。

目前其发病机制尚未完全清楚，多数学者认为其病因主要有4个方面：一是性激素分泌对皮脂腺调控异常，二是毛囊皮脂腺导管角化异常，三是毛囊内微生物，四是痤疮的免疫机制[2]。

寻常痤疮维医古文献名称为“布苏日来白”，是各种内外因素使机体体液紊乱引起的皮肤病，其主要的致病体液是腐败血液质、淡黄色胆液质、涩味黏液质[3-7]。

本课题组在对维医诊疗寻常痤疮的多中心回顾性调查基础上，研究制定维药新药治疗寻常痤疮的临床研究指导原则（草案），用于指导维药治疗寻常痤疮临床研究的试验设计。

研究者应根据现行法规与技术要求，结合试验药物的维医组方特点、临床前研究结果，确定临床试验目的和目标适应症，并依据临床研究一般原则，结合试验药物临床前研究结果，确定药物的安全性、有效性观察重点，进行临床试验设计。

1 试验设计新药临床试验要遵循随机、对照、盲法的临床试验原则[8]。

不同药物有不同的药理作用特点、不同的研究基础和背景，同时研究过程中又有不同的研究阶段、分期。

每个独立的临床试验均需确定不同的试验目的。

由于目的不同，临床试验设计也会有很大区别。

痤疮的病因比较复杂，设计时要综合考虑痤疮的分类分级，分析患者的年龄、自身素质、痤疮的进展程度及发病部位、患者是否被感染、以往治疗过程中有无不良反应等，同时考虑患者存在的心理问题。

因此临床试验前应充分关注以下方面[9-12]：①了解试验药物特点、研究基础、研究背景、研究阶段、分類分级以及疾病的特点和临床实际，同时要考虑各类皮损的形态、性质、颜色的变化和皮损计数（可以采用同部位、同面积治疗前后计数方法）；②相关理化检查，如血清性激素、表皮痤疮杆菌、皮脂溢出率、表皮游离脂肪酸测定等；③患者全身症状及舌象、脉象等变化情况，综合分析和设计。

2 临床定位开展临床试验的首要问题是根据非临床研究结果，拟定研究的目的，明确维医证候，确定新药的临床定位和目标适应症。

研究者应掌握皮肤的病变情况，确定分类分级，根据现行法规与技术的要求，结合受试药物的立题依据、处方论证及其临床前研究结果，确定临床试验性质（证或病）及其研究目的和定位，依据临床研究一般原则，以确定药物的安全性、有效性观察为重点，进行临床试验。

3 诊断标准3.1 西医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]和中国痤疮治疗指南（2014修订版）[2]。

3.1.1 寻常痤疮诊断标准青春期开始发病，好发于面部、上胸及背部等皮脂腺发达部位，对称分布，皮损为毛囊性丘疹、黑头粉刺、脓疱、结节、囊肿和疤痕，伴有皮脂溢出，呈慢性经过。

3.1.2 临床分级Ⅰ级（轻度）：主要皮损为黑头粉刺，散发至多发，炎性丘疹散发，总病灶数10～30个。

Ⅱ级（较轻中度）：主要皮损为粉刺，并有中等数量的丘疹和浅在性脓疱，总病灶数31～50个，局限在面部。

Ⅲ级（较重中度）：主要皮损为深在性炎症性丘疹和脓疱，总病灶数50～100个，结节100个，结节/囊肿>3个，容易形成疤痕，发生于上半身。

3.1.3 皮损性质分类①非炎性痤疮：为闭塞性（白头）或开放性（黑头）粉刺。

②炎性痤疮：皮损发红，有明显浸润的炎症表现，呈现丘疹、脓疱以及结节囊肿性损害。

3.2 维医证候诊断标准参照《中国医学百科全书·维吾尔医学》[3]。

3.2.1 腐败血液质型痤疮主症：粉刺，炎性丘疹、脓疱。

次症：皮肤热，口感甜味，眼白淡红，小便红显黄，大便软，皮损初期时有红斑丘疹，逐渐形成囊肿、瘢痕，肿胀痛，丘疹底部红而硬。

舌象：舌质宽厚、舌尖红、舌苔薄淡黄色。

脉象：脉搏粗。

3.2.2 淡黄色胆液质型痤疮主症：粉刺，炎性丘疹、脓疱。

次症：皮肤温热，自感微热，口感稍酸，眼白淡黄色，小便淡黄色，大便软，皮损初期时有粉刺，淡红斑丘疹。

舌象：舌质细，舌苔淡黄色。

脉象：脉搏细、快、硬。

3.2.3 涩味黏液质型痤疮主症：粉刺，炎性丘疹、脓疱。

次症：皮肤干寒，口感涩，眼白淡灰，小便多，颜色淡灰，伴有便秘，自感畏寒，手足发冷，多见于黑头粉刺、丘疹、结节，皮肤油腻，毛孔有阻塞挤压可出脂肪粉刺。

舌象：舌质宽厚，舌苔灰白。

脉象：脉搏细、慢。

3.3 量化标准根据临床试验目的和定位，确定主要疗效指标和次要疗效指标，并采用痤疮综合分级系统（GAGS）的评分法计算病变位置权数和临床轻重分级，根据皮损分值得出治疗前、治疗中和治疗后得分。

皮损观察指标包括皮损类型、数量、颜色及肿胀程度4项，每项均分级赋分，按无、轻、中、重4级分别计0、2、4、6分，4项评分之和即皮损积分。

维医证候评价以治疗前后维医证候症状转化指数评价其辨证分型及患者内环境的变化情况。

4 纳入标准①符合西医诊断标准；②符合维医辨证分型标准；③根据各期临床试验目的及本病特点，确定受试年龄范围；④治疗前30日内未用过与本病相关的内服药，7日内未用过与本病相关的外用药；⑤签署知情同意书。

5 排除标准①妊娠或哺乳期妇女；②过敏体质或对本药或药物成分过敏者；③近30日内服过治疗本病的药物，和/或7日内外用过治疗本病的药物；④合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；⑤化学物质所致的职业性痤疮，药物引起的痤疮；⑥不符合纳入标准的其他病例。

6 终止或退出标准根据寻常痤疮的临床特点，制定严格的终止和退出标准及紧急情况处理措施。

在研究中出现病情加重或并发症的，应立即停止试验，进行相应的治疗，以保证受试者的安全。

试验中出现严重不良事件的，应及时终止试验，并按相关管理规定上报。

7 对照药选择原则对照药必须是公认安全有效的法定药物。

对照药主要根据受试药物临床试验的目的以及目标适应症进行选择。

以“证”为临床定位，要选择符合维医辨证论治基础上的维药，考虑调理剂或成熟剂和清除剂，即在调理剂法或成熟和清除疗法的基础上进行受试药物与对照药的可比性研究。

以“病”为目标适应症的，应考虑受试药物与对照药在功能与主治上的可比性，可选择化学药或中药作为对照。

在双盲试验中，阳性对照药与受试药物在形、味等方面差异较大时，可采取双模拟方法进行双盲设计。

8 疗程建议用于控制症状的药物临床试验疗程不超过1个月，门诊或住院治疗。

其他需要根据临床研究目的和公认标准制定。

根据临床试验目的、药物处方特点和主要疗效指标的变化特点，设定合理的疗程和观察时点。

Ⅱ期临床试验时，建议对痊愈患者随访3个月。

9 合并用药以“病”为目标适应症的临床试验禁止加用其他治疗本病的药品。

以“证”为临床定位的临床试验，按照维医辨证论治理论，考虑合并用药，规定成熟剂和清除剂合并用药治疗方案。

同时试验期间应记录患者在受试期间合并使用的任何药物，并将药物名称、适应症、用药途径、剂量、开始和终止服药时间详细记录在病例表格中。

10 观测指标与观察时点10.1 安全性观测指标包括一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标。

每个试验均应根据试验药物作用特点、临床前毒理试验结果、可能出现的不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度及其处理措施，确定安全性观测指标，以便客观评价其安全性。

试验过程中应加强对受试者的保护，若出现不良事件和实验室指标的异常，应及时观察患者伴随症状，及时复查、跟踪，分析原因，并合理报告不良反应。

应根据试验目的的不同，设计观测的时点。

本病外用药物较多，注意外用制剂常见的不良反应，包括原发刺激性不良反应、变态反应性不良反应和毒性不良反应等。

10.2 疗效性观测指标10.2.1 主症变化情况各类皮损的形态、性质、颜色的变化，皮损计数（可以采用同部位、同面积治疗前后计数方法）。

10.2.2 次症变化情况全身症状及舌象、脉象变化等。

10.2.3 相关理化检查与疗效相关的试验室检查、特殊检查项目，如血清性激素、表皮痤疮杆菌、皮脂溢出率、表皮游离脂肪酸测定等。

10.3 觀察时点一般记录项目、生物学指标、诊断指标、病情程度、伴随疾病于研究前记录1次。

安全性观测指标、疗效性观测指标于治疗前、治疗期间、治疗后各记录1次。

实验室检查异常数值经研究者判定是否属于有临床意义的异常；如治疗后异常且有临床意义者，应给予处理并及时复查至正常、治疗前水平或稳定，并填写不良事件表。

11 疗效与安全性评价11.1 疗效标准2组分别于治疗1、2、4周观察疗效。

皮损选取固定部位，由同一接诊医师观察，专人拍照，并记录患者皮损情况以及相关的临床症状及体征，采用自拟疗效量化分级赋分法进行评价。

11.1.1 综合疗效评价标准依据皮损程度、皮损分布、体征或/和化验检查的总积分计算出疗效率，分4级判定综合疗效。

计算公式（尼莫地平法）：（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%。

临床痊愈：皮损消退，或仅遗留少许色素沉着，症状消失，化验指标正常，积分值减少≥95%。

显效：皮损大部分消退，症状明显减轻，或化验指标接近正常，95%>积分值减少≥70%。

有效：皮损部分消退，症状改善，70%>积分值减少≥50%。

无效：皮损消退不明显，或临床症状反见恶化，积分值减少皮肤损害消退率≥70%。

有效：70%>皮肤损害消退率≥50%。

无效：皮肤损害消退率90%。

11.2 安全性分析采用χ2检验或Fisher精确概率法计算不良事件发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事件，列表显示实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况及研究结果时实验室结果异常且有临床意义者清单。

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