9301注射剂安全性检查法应用指导原则
化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求
May.2009，Vol.6No.5药品审评化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求王海学王庆利孙涛（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100045）【摘要】注射剂产品在临床使用的风险性较高，技术研发单位需足够重视其安全性研究和评价。
临床前研究中需考虑进行必要的毒性实验以支持注射剂申请进入临床，并重视上市的风险评价。
【关键词】注射剂；临床前；安全性作者简介：王海学，男，博士后，副主任药师。
主要从事新药临床前药理毒理技术审评，负责抗肿瘤化学药和生物制品的技术评价工作。
Email ：wanghx@国内近年出现了多起注射剂临床使用的安全性问题，这引起国家药监部门的高度重视。
为此，国家食品药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）要求逐步加强对注射剂的风险控制要求，其中加强科学技术评价是风险控制的重要环节之一。
国家药监局近几年已经开始对注射剂的安全性评价开展了调研和技术交流，希望能够进一步完善注射剂的技术研究要求和安全性评价方法。
注射剂中的主药、辅料、杂质等通常可直接入血，其暴露量和绝对生物利用度高，因此注射剂与其他剂型比较，更需加强安全性的技术要求和风险控制。
注射剂的安全性评价包括药学、非临床和临床专业评价，其中非临床安全性评价的作用主要在于：有助于进一步加强药学质量控制，如处方组成、剂型选择、杂质限度等；预测初次进入人体试验用药的安全性；探索风险产生原因、机制和控制措施。
注射剂非临床安全性评价是在剂型选择的必要性与合理性得以满足的前提下，密切结合药学质控而采取的必要的非临床安全性评价，以达到尽可能控制产品上市的安全性风险。
1注射剂非临床安全性评价的总体考虑注射剂非临床安全性评价中需分析具体注射剂产品的风险因素，根据其风险产生原因考虑技术研究要求。
非临床安全性评价的常规关注点为评估注射剂的毒性反应性质、量效关系、暴露量、安全范围，进而为其进入临床试验或上市提供安全性支持信息。
考虑到药品风险评价的系统性，非临床安全性评价中应：①密切结合药学和临床信息考虑；②密切结合药效学、药代动力学等信息考虑；③进行规范的毒性试验研究和结果分析评价；④具体问题具体分析[1]。
《中国药典》2020年版第四部通用技术要求的指导思想和编制过程
《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）四部收载了通用技术要求、药用辅料和药包材标准，其中，通用技术要求是药品标准的共性要求，是药典标准的基础[1-2]，包括制剂通则，通用检测方法和指导原则三部分。
《中国药典》2015年版在归纳、验证和规范的基础上，突破性地将《中国药典》2010年版各附录中的制剂通则、通用检测方法和指导原则整合单列成第四部中的通用技术要求部分[3]，首次实现了药典各部共性技术要求和检测方法的协调与统一。
通过五年的实践，《中国药典》2020年版对整合后的通用技术要求进行科学系统的增修订，立足我国国情，注重与国际标准的协调，不断完善药品质量控制要求，借鉴和采用国际先进成熟分析技术，为进一步建立严谨的药品标准，提高药品安全性和有效性奠定基础。
本文对编制情况、主要特点和增修订内容进行了全面介绍。
1 指导思想和编制过程1.1指导思想以编制大纲为指导，以国际标准为参考，以科研课题和研究数据为依托，国家药典委员会持续完善《中国药典》四部通用技术要求体系建设，制定更加严谨合理，与国际标准更加协调，主要开展以下重点工作：制剂通则部分系统调整整体框架，体现制剂全过程控制，突出制剂个性化要求，保证制剂的稳定性和批间一致性。
通用检测方法和指导原则部分进一步扩大先进成熟检测技术的应用，提高分析方法的专属性、灵敏度、可靠性和适用性；加强中药材外源污染控制方法、灭菌工艺验证和环境检测等相关技术要求的制定；提高与国际通用性技术要求的统一性。
1.2编制过程自2017年8月第十一届国家药典委员会成立以来，《中国药典》四部通用技术要求各专业委员会组织开展一系列通用技术要求课题的研究工作，共设立国家药品标准提高、国家药品医疗器械审评审批课题50余项，为提高药典通用技术要求的水平奠定了坚实基础。
同时，把好标准审评和药典准入关，筹办审评会议50次，审议标准草案百余个，审议反馈意见3 000余条。
编制期间，《中国药典》2020年版四部通用技术要求的编制积极贯彻新颁布的《中华人民共和国药品管理法》，在确保适用性的基础上，充分考虑与人用药品注册技术要求国际协调会（I C H）指导原则的协调统一。
质量标准——中药注射剂安全性检查法应用指导原则
本指导原则为确保中药注射剂临床使⽤的安全性和制剂质量可控性⽽定。
包括异常毒性检查法，降压物质检查法，过敏反应检查法，溶⾎与凝聚检查法。
中药注射剂可参照本指导原则提供的检查法进⾏检查项⽬的适⽤性研究。
检查限值 检查限值可按以下各项⽬内容要求进⾏研究。
1.异常毒性检查法 ⑴按单次给药毒性试验法求得中药注射剂的半数致死量（LD50）和最低致死量（LD5），并了解其毒性反应症状。
给药途径为静脉注射或其他注射途径，观察时间为48⼩时。
⑵如中药注射剂静脉注射（或缓慢注射）每只⼩⿏0.8ml仍未见死亡或毒性反应，可以该剂量作为异常毒性检查限制。
2.降压物质检查法 ⑴确定供试品对⿇醉猫能否引起⾎压下降以及降压值与剂量间的相关性。
⑵⼀般根据临床⽤药剂量估算供试品的剂量限值。
⑶如中药注射剂静脉注射2ml/kg剂量未见降压剂量可以作为给药限值。
⑷凡有可能产⽣类组胺样急性降⾎压杂质的输液剂和静脉注射剂均应设定降压物质检查。
3.过敏反应检查法 ⑴观测供试品对豚⿏腹腔注射（或⽪下注射）和静脉给药急性毒性反应。
⑵根据豚⿏毒性反应剂量和临床反应剂量确定豚⿏致敏剂量和攻击剂量。
⑶研究预试验应取⾄少9只豚⿏，分3组，三次致敏后，在⾸次致敏⽇后14⽇、21⽇、28⽇进⾏攻击以确定攻击反应时间。
⑷必要时，预试验采⽤半成品进⾏致敏和攻击研究，以确定该注射剂成分和⼯艺有⽆致敏的可能性。
4.溶⾎与凝聚检查 按溶⾎和凝聚检查法观察供试品原液和稀释液有⽆溶⾎和凝集反应、如为阳 性反应，应测定⽆反应的最⼩稀释度，以确定规定稀释限值。
以上研究确定限值后，⾄少应进⾏三批以上供试品进⾏检查验证。
异常毒性检查法 本法系将⼀定量的供试品溶液注⼊⼩⿏体内或⼝服给药，在规定的时间内观察⼩⿏出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定的⼀种⽅法。
供试验⽤的⼩⿏应健康合格，体重17～20g，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。
《注射剂合理使用》课件
药物稳定性
关注注射剂的稳定性，确 保药物在储存和使用过程 中保持有效成分的稳定。
注射剂的给药途径和剂量
给药途径
根据患者的病情和药物的性质， 选择适当的给药途径（如静脉注
射、肌肉注射等）。
单次剂量
根据患者的体重和病情，确定单次 给药的剂量，确保治疗效果。
总剂量
了解患者治疗期间所需的总剂量， 合理安排给药计划。
结经验教训。
REPORT
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
04
注射剂的合理选用与注 意事项
根据疾病类型选择注射剂
感染性疾病
针对感染性疾病，应选择具有抗感染作用的注射 剂，如抗生素、抗病毒药物等。
心血管疾病
对于心血管疾病，应选用具有扩张血管、降低血 压等作用的药物。
肿瘤
对于肿瘤，应选用具有抗肿瘤作用的药物，如化 疗药物、生物免疫制剂等。
01
注射剂概述
注射剂的定义与分类
定义
注射剂是指药物制成的供注入体 内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液 ，以及供临用前配成溶液或混悬 液的无菌粉末或浓缩液。
分类
按分散系统分类，注射剂可分为 溶液型、混悬型、乳浊型和固体 粉末型。
注射剂的特点与作用
特点
注射剂具有药效迅速、剂量准确、作 用可靠的特点，适用于不宜口服给药 的患者或急危重患者的抢救。
注射剂的禁忌症和慎用情况
禁忌症
某些情况下，注射剂是禁止或不宜使用的，如过敏体质、严 重肝肾功能不全、妊娠早期等。在使用前应仔细阅读说明书 ，了解禁忌症和注意事项。
慎用情况
某些情况下，使用注射剂时应特别谨慎，如高龄、肝肾功能 不全、心脏病等。在使用过程中应密切观察患者的反应，如 有异常应及时处理。
2015版《中国药典》关于《通则和指导原则》第四部(1)
2015版《中国药典》关于《通则和指导原则》的内容（以下红色标记的内容更需要关注）序号编码目录10100 制剂通则2 0101 片剂3 0102 注射剂4 0103 胶囊剂5 0104 颗粒剂6 0105 眼用制剂7 0106 鼻用制剂8 0107 栓剂9 0108 丸剂10 0109 软膏剂乳膏剂11 0110 糊剂12 0111 吸入制剂13 0112 喷雾剂14 0113 气雾剂15 0114 凝胶剂16 0115 散剂17 0116 糖浆剂18 0117 搽剂19 0118 涂剂20 0119 涂膜剂21 0120 酊剂22 0121 贴剂23 0122 贴膏剂24 0123 口服溶液剂口服混悬剂口服乳剂25 0124 植入剂26 0125 膜剂27 0126 耳用制剂28 0127 洗剂29 0128 冲洗剂30 0129 灌肠剂31 0181 合剂32 0182 锭剂33 0183 煎膏剂（膏滋）34 0184 胶剂35 0185 酒剂36 0186 膏药37 0187 露剂38 0188 茶剂39 0189 流浸膏剂与浸膏剂400200 其他通则41 0211 药材和饮片取样法42 0212 药材和饮片检定通则43 0213 炮制通则44 0251 药用辅料45 0261 制药用水46 0291 国家药品标准物质通则47030048 0301 一般鉴别试验49 0400 光谱法50 0401 紫外-可见分光光度法51 0402 红外分光光度法52 0405 荧光分光光度法53 0406 原子吸收分光光度法54 0407 火焰光度法55 0411 电感耦合等离子体原子发射光谱法56 0412 电感耦合等离子体质谱法57 0421 拉曼光谱法58 0431 质谱法59 0441 核磁共振波谱法60 0451 X射线衍射法610500 色谱法62 0501 纸色谱法63 0502 薄层色谱法64 0511 柱色谱法65 0512 高效液相色谱法66 0513 离子色谱法67 0514 分子排阻色谱法68 0521 气相色谱法69 0531 超临界流体色谱法70 0532 临界点色谱法71 0541 电泳法72 0542 毛细管电泳法730600 物理常数测定法74 0601 相对密度测定法75 0611 馏程测定法76 0612 熔点测定法77 0613 凝点测定法78 0621 旋光度测定法79 0622 折光率测定法80 0631 pH值测定法81 0632 渗透压摩尔浓度测定法82 0633 黏度测定法83 0661 热分析法84 0681 制药用水电导率测定法85 0682 制药用水中总有机碳测定法860700 其他测定法87 0701 电位滴定法与永停滴定法88 0702 非水溶液滴定法89 0703 氧瓶燃烧法90 0704 氮测定法91 0711 乙醇量测定法92 0712 甲氧基、乙氧基与羟丙氧基测定法93 0713 脂肪与脂肪油测定法94 0721 维生素A测定法95 0722 维生素D测定法96 0731 蛋白质含量测定法970800 限量检查法98 0801 氯化物检查法99 0802 硫酸盐检查法100 0803 硫化物检查法101 0804 硒检查法102 0805 氟检查法103 0806 氰化物检查法104 0807 铁盐检查法105 0808 铵盐检查法106 0821 重金属检查法107 0822 砷盐检查法108 0831 干燥失重测定法109 0832 水分测定法110 0841 炽灼残渣检查法111 0842 易炭化物检查法112 0861 残留溶剂测定法113 0871 甲醇量检查法114 0872 合成多肽中的醋酸测定法115 0873 2-乙基己酸测定法1160900 特性检查法117 0901 溶液颜色检查法118 0902 澄清度检查法119 0903 不溶性微粒检查法120 0904 可见异物检查法121 0921 崩解时限检查法122 0922 融变时限检查法123 0923 片剂脆碎度检查法124 0931 溶出度与释放度测定法125 0941 含量均匀度检查法126 0942 最低装量检查法127 0951 吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法128 0952 黏附力测定法129 0981 结晶性检查法130 0982粒度和粒度分布测定法131 0983 锥入度测定法132 1100 生物检查法133 1101 无菌检查法134 1105 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法135 1106 非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法136 1107 非无菌药品微生物限度标准137 1121 抑菌效力检查法138 1141 异常毒性检查法139 1142 热原检查法140 1143 细菌内毒素检查法141 1144 升压物质检查法142 1145 降压物质检查法143 1146 组胺类物质检查法144 1147 过敏反应检查法145 1148 溶血与凝聚检查法1461200 生物活性测定法147 1201 抗生素微生物检定法148 1202 青霉素酶及其活力测定法149 1205 升压素生物测定法150 1206 细胞色素C活力测定法151 1207 玻璃酸酶测定法152 1208 肝素生物测定法153 1209 绒促性素生物测定法154 1210 缩宫素生物测定法155 1211 胰岛素生物测定法156 1212 精蛋白锌胰岛素注射液延缓作用测定法157 1213 硫酸鱼精蛋白生物测定法158 1214 洋地黄生物测定法159 1215 葡萄糖酸锑钠毒力检查法160 1216 卵泡刺激素生物测定法161 1217 黄体生成素生物测定法162 1218 降钙素生物测定法163 1219 生长激素生物测定法164 1401 放射性药品检定法165 1421 灭菌法166 1431 生物检定统计法1672000 中药其他方法168 2001 显微鉴别法169 2101 膨胀度测定法170 2102 膏药软化点测定法171 2201 浸出物测定法172 2202 鞣质含量测定法173 2203 桉油精含量测定法174 2204 挥发油测定法175 2301 杂质检查法176 2302 灰分测定法177 2303 酸败度测定法178 2321 铅、镉、砷、汞、铜测定法179 2322 汞和砷元素形态及其价态测定法180 2331 二氧化硫残留量测定法181 2341 农药残留量测定法182 2351 黄曲霉毒素测定法183 2400 注射剂有关物质检查法1843000 生物制品相关检查方法1853100 含量测定法186 3101 固体总量测定法187 3102 唾液酸测定法（间苯二酚显色法）188 3103 磷测定法189 3104 硫酸铵测定法190 3105 亚硫酸氢钠测定法191 3106 氢氧化铝（或磷酸铝）测定法192 3107 氯化钠测定法193 3108 枸橼酸离子测定法194 3109 钾离子测定法195 3110 钠离子测定法196 3111 辛酸钠测定法197 3112 乙酰色氨酸测定法198 3113 苯酚测定法199 3114 间甲酚测定法200 3115 硫柳汞测定法201 3116 对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯含量测定法202 3117 O-乙酰基测定法203 3118 己二酰肼含量测定法204 3119 高分子结合物含量测定法205 3120 人血液制品中糖及糖醇测定法206 3121 人血白蛋白多聚体测定法207 3122 人免疫球蛋白类制品IgG单体加二聚体测定法208 3123 人免疫球蛋白中甘氨酸含量测定法209 3124 重组人粒细胞刺激因子蛋白质含量测定法210 3125 组胺人免疫球蛋白中游离磷酸组胺测定法211 3126 IgG含量测定法212 3127 单抗分子大小变异体测定法（CE-SDS）2133200 化学残留物测定法214 3201 乙醇残留量测定法215 3202 聚乙二醇残留量测定法216 3203 聚山梨酯80残留量测定法217 3204 戊二醛残留量测定法218 3205 磷酸三丁酯残留量测定法219 3206 碳二亚胺残留量测定法220 3207游离甲醛测定法221 3208 人血白蛋白铝残留量测定法222 3209 羟胺残留量测定法2233300 微生物检查法224 3301 支原体检查法225 3302 外源病毒因子检查法226 3303 鼠源性病毒检查法227 3304 SV40核酸序列检查法228 3305 猴体神经毒力试验229 3306 血液制品生产用人血浆病毒核酸检测技术要求2303400 生物测定法231 3401 免疫印迹法232 3402 免疫斑点法233 3403 免疫双扩散法234 3404 免疫电泳法235 3405 肽图检查法236 3406 质粒丢失率检查法237 3407 外源性DNA残留量测定法238 3408 抗生素残留量检查法（培养法）239 3409 激肽释放酶原激活剂测定法240 3410 抗补体活性测定法241 3411 牛血清白蛋白残留量测定法242 3412 大肠杆菌菌体蛋白质残留量测定法243 3413 假单胞菌菌体蛋白质残留量测定法244 3414 酵母工程菌菌体蛋白质残留量测定法245 3415 类A血型物质测定法246 3416 鼠IgG残留量测定法247 3417 无细胞百日咳疫苗鉴别试验（酶联免疫法）248 3418 抗毒素、抗血清制品鉴别试验（酶联免疫法）249 3419 A群脑膜炎球菌多糖分子大小测定法250 3420 伤寒Vi多糖分子大小测定法251 3421 b型流感嗜血杆菌结合疫苗多糖含量测定法252 3422 人凝血酶活性检查法253 3423 活化的凝血因子活性检查法254 3424 肝素含量测定法255 3425 抗A、抗B血凝素测定法256 3426 人红细胞抗体测定法257 3427 人血小板抗体测定法258 3500 生物活性/效价测定法259 3501 重组乙型肝炎疫苗（酵母）体外相对效力检查法260 3502 甲型肝炎灭活疫苗体外相对效力检查法261 3503 人用狂犬病疫苗效价测定法262 3504 吸附破伤风疫苗效价测定法263 3505 吸附白喉疫苗效价测定法264 3506 类毒素絮状单位测定法265 3507 白喉抗毒素效价测定法266 3508 破伤风抗毒素效价测定法267 3509 气性坏疽抗毒素效价测定法268 3510 肉毒抗毒素效价测定法269 3511 抗蛇毒血清效价测定法270 3512 狂犬病免疫球蛋白效价测定法271 3513 人免疫球蛋白中白喉抗体效价测定法272 3514 人免疫球蛋白Fc段生物学活性测定法273 3515 抗人T细胞免疫球蛋白效价测定法（E玫瑰花环形成抑制试验）274 3516 抗人T细胞免疫球蛋白效价测定法（淋巴细胞毒试验）275 3517 人凝血因子Ⅱ效价测定法276 3518 人凝血因子Ⅶ效价测定法277 3519 人凝血因子Ⅸ效价测定法278 3520 人凝血因子Ⅹ效价测定法279 3521 人凝血因子Ⅷ效价测定法280 3522 重组人促红素体内生物学活性测定法281 3523 干扰素生物学活性测定法282 3524 重组人白介素-2生物学活性测定法283 3525 重组人粒细胞刺激因子生物学活性测定法284 3526 重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子生物学活性测定法285 3527 重组牛碱性成纤维细胞生长因子生物学活性测定法286 3528 重组人表皮生长因子生物学活性测定法287 3529 重组链激酶生物学活性测定法288 3530 鼠神经生长因子生物学活性测定法289 3531 尼妥珠单抗注射液生物学活性测定法290 3532 重组人白介素-11生物学活性测定法291 3533 注射用A型肉毒毒素成品效价测定法（平行线法）2923600 特定生物原材料/动物293 3601 无特定病原体鸡胚质量检测要求294 3602 实验动物微生物学检测要求295 3603 实验动物寄生虫学检测要求296 3604 新生牛血清检测要求297 3605 细菌生化反应培养基2983700299 3701 生物制品国家标准物质目录3008000 试剂与标准物质301 8001 试药302 8002 试液303 8003 试纸304 8004 缓冲液305 8005 指示剂与指示液306 8006 滴定液307 8061 对照品对照药材对照提取物308 8062 对照品标准品3099000 指导原则310 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则311 9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则312 9012 生物样品定量分析方法验证指导原则313 9013 缓释、控释和迟释制剂指导原则314 9014 微粒制剂指导原则315 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则316 9101 药品质量标准分析方法验证指导原则317 9102 药品杂质分析指导原则318 9103 药物引湿性试验指导原则319 9104 近红外分光光度法指导原则320 9105 中药生物活性测定指导原则321 9106 基于基因芯片的药物评价技术与方法指导原则322 9107 中药材DNA条形码分子鉴定法指导原则323 9201 药品微生物检验替代方法验证指导原则324 9202 非无菌产品微生物限度检查指导原则325 9203药品微生物实验室质量管理指导原则326 9204 微生物鉴定指导原则327 9205 药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则328 9206 无菌检查用隔离系统验证指导原则329 9301注射剂安全性检查法应用指导原则330 9302 中药有害残留物限量制定指导原则331 9303 色素测定法指导原则332 9304 中药中铝、铬、铁、钡元素测定指导原则333 9305 中药中真菌毒素测定指导原则334 9501 正电子类放射性药品质量控制指导原则335 9502 锝［99mTc］放射性药品质量控制指导原则336 9601 药用辅料功能性指标研究指导原则337 9621 药包材通用要求指导原则338 9622 药用玻璃材料和容器指导原则339 9901 国家药品标准物质制备指导原则。
《中国药典》2020年版第四部通用技术要求主要特点和增修订内容
主要特点和增修订内容2.1制剂通则论述框架和技术要求进一步完善2.1.1系统修订制剂通则整体框架0100制剂通则旨在通过对药物制剂的总体论述来指导医药工作者对不同剂型、亚剂型进行合理的应用。
《中国药典》2015年版制剂通则是《中国药典》2010年版中药、化学药和生物制品制剂通则的简单整合，缺少关键考察项的汇总和归纳。
为进一步引导生产企业全面关注制剂生产质量控制和整体要求，对0100制剂通则进行修订，主要修改包括两个方面：首先完善了叙述结构。
从药物制剂制备的原则“安全、有效、可控、依从性”的角度出发，增加对剂量单位均匀性、稳定性、安全性与有效性、剂型与给药途径、包装与贮藏和标签与说明书等部分的分论述；强调中药制剂在整个生产过程中的关键质量属性，关注每个关键环节的量值传递规律。
其次，完善了具体内容。
提出剂量单位均匀性的要求，保障制剂生产质量的批间和批内药物含量等的一致性，体现制剂全过程控制的理念；在稳定性中提出复检期概念，促进生产企业根据产品自身的稳定性特性进行前瞻性的质量考察；在安全性与有效性中提出“通过人体临床试验证明药物的安全有效性后，药物才能最终获得上市与临床应用”，提示上市制剂的处方和工艺不得随意变更。
2.1.2系统修订各制剂通则的框架和表述《中国药典》2020年版制剂通则统一了各剂型论述框架及主要制备技术的简单论述。
除0110糊剂及0186膏剂外，其他36个剂型均不同程度修订了体例格式。
为进一步统一目前各剂型的表述问题，规范统一“生产与贮藏期间应符合下列规定”项下内容，按照原辅料→工艺与技术→质量与控制→包装与使用→贮存与运输等五方面的技术要点，着重补充大多数剂型缺少的工艺与技术方面的阐述。
增加特殊亚剂型临床使用关注点，如泡腾片不得直接吞服等，指导临床合理用药。
2.1.3收载和整合临床成熟剂型和亚剂型收载和整合临床成熟剂型和亚剂型，体现《中国药典》的先进性和对我国临床成熟新制剂技术的支持。
2中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则
附件2：中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。
质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。
中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。
中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。
本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价，其所遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。
在实际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作。
一、质量研究评价注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。
通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。
应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成份分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。
（一）质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。
（二）注射剂中所含成份应基本清楚。
应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成份的种类及占总固体的量。
有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。
（三）应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。
二、质量标准研究评价应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。
（一）质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点，并能尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。
9301注射剂安全性检查法应用指导原则
9301 注射剂安全性检查法应用指导原则本指导原则为化学药品及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。
注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原）、降压物质（包括组胺类物质）、过敏反应、溶血与凝聚等项。
根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目并进行适用性研究。
其中，细菌内毒素检查与热原检查项目间、降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选择两者之一作为检查项目。
一、注射剂安全性检查项目的设定1.静脉用注射剂静脉用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。
其中，化学药品注射剂一般首选细菌内毒素检查项；中药注射剂一般首选热原检查项，若该药本身对家兔的药理作用或对家兔的毒性反应影响热原检测结果，可选择细菌内毒素检查项。
所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉用注射剂，应考虑设立异常毒性检查项。
所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰且有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉用注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。
所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能污染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，特别是中药注射剂，如缺乏相关的理化分析方法且临床发现类过敏反应，应考虑设立降压物质或组胺类物质检查项。
检查项目一般首选降压物质检查项,但若降血压药理作用与该药具有的功能主治有关，或对猫的反应干扰血压检测,可选择组胺类物质检查项替代。
中药注射剂应考虑设溶血与凝聚检查项。
2.肌内注射用注射剂所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时，组分结构不清晰或有可能污染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂，应考虑设立异常毒性检查项。
所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰或有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的肌内注射用注射剂，如缺乏相关理化分析方法且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。
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检查方法 参照过敏反应检查法（通则 1147）。 设定限值前研究 测定供试品对豚鼠腹腔(或皮下)和静脉给药的无毒性反 应剂量。必要时，可采用注射剂的半成品原辅料进行致敏和激发研究，确定致敏 方式和次数，在首次给药后 14、21、28 天中选择最佳激发时间。 设定限值 致敏和激发剂量应小于该途径的急性毒性反应剂量，适当参考临 床剂量。一般激发剂量大于致敏剂量。常用腹腔或鼠鼷部皮下注射途径致敏，每 次每只 0.5ml,静脉注射 1ml 激发。如致敏剂量较小，可适当增加致敏次数，方 法和限值的特殊要求应在品种项下规定。 6. 溶血与凝聚检查 本法系将一定量供试品与 2％兔红细胞混悬液混合,温育一定时间后,观察其 对红细胞的溶血与凝聚反应以判定供试品是否符合规定。 检查方法 参照溶血与凝聚检查法(通则 1148)。 设定限值前研究 对注射剂原液和稀释液进行溶血与凝聚实验研究,指标除 目测外可增加比色法和显微镜下观察的方法,同时观察溶血和凝聚,确定无溶血和 凝聚的最大浓度。 设定限值 以无溶血和凝聚的最大浓度的 1/2 作为限值浓度,一般应不低于 临床最大使用浓度，如注射剂原液无溶血和凝聚反应则以原液浓度为限值。
所用原料系动植物来源或微生物发酵液提取物时,组分结构不清晰或有可能 污染异源蛋白或未知过敏反应物质的肌内注射用注射剂，如缺乏相用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考 虑设细菌内毒素检查项。
3.特殊途径的注射剂 椎管内、腹腔、眼内等特殊途径的注射剂，其安全性检查项目一般应符合静 脉用注射剂的要求，必要时应增加其他安全性检查项目，如刺激性检查、细胞毒 性检查。 4.注射剂用辅料 注射剂用辅料使用面广，用量大，来源复杂，与药品的安全性直接相关。在 质量控制中，应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量，配合理化分析方法， 设立必要的安全性检查项目。 5.其他 原料和生产工艺特殊的注射剂必要时应增加特殊的安全性检查项目，如病毒 检查、细胞毒性检查等。 二、安全性检查方法和检查限值确定 检查方法和检查限值可按以下各项目内容要求进行研究。研究确定限值后， 至少应进行 3 批以上供试品的检查验证。 1.异常毒性检查 本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内，规定时间内观察小鼠出现的死 亡情况，以判定供试品是否符合规定。供试品的不合格表明药品中混有超过药物 本身毒性的毒性杂质，临床用药将可能增加急性不良反应。 检查方法 参照异常毒性检查法（通则 1141）。 设定限值前研究 参考文献数据并经单次静脉注射给药确定该注射剂的急 性毒性数据（LD50 或 LD1 及其可信限）。有条件时，由多个实验室或多种来源动物 试验求得 LD50 和 LD1 数据。注射速度 0.1ml/s，观察时间为 72 小时。如使用其他 动物、改变给药途径和次数、或延长观察时间和指标，应进行相应动物、给药方 法、观察指标、观察时间的急性毒性试验。
设定限值前研究 供试品按一定注射速度静脉注射不同剂量后(供试品溶 液与组胺对照品溶液的注射体积一般应相同，通常为 0.2～1ml/kg),观察供试品 对猫血压反应的剂量反应关系，求得供试品降压物质检查符合规定的最大剂量 （最大无降压反应剂量）。
设定限值 一般以临床单次用药剂量的 1/5～5 倍作为降压反应物质检查剂 量限值，急重病症用药尽可能采用高限。
设定限值 异常毒性检查的限值应低于该注射剂本身毒性的最低致死剂量， 考虑到实验室间差异、动物反应差异和制剂的差异，建议限值至少应小于 LD1 可 信限下限的 1/3(建议采用 1/3～1/6)。如难以计算得最低致死量，可采用小于 LD50 可信限下限的 1/4(建议采用 1/4～1/8)。如半数致死量与临床体重剂量之比 小于 20 可采用 LD50 可信限下限的 1/4 或 LD1 可信限下限的 1/3。
特殊情况下，如供试品的药效试验有一定降血压作用，则可按猫最大无降压 反应剂量的 1/2～1/4 作为限值剂量；供试品原液静脉注射 1ml/kg 剂量未见降压 反应，该剂量可作为给药限值。
4．组胺类物质检查 本法系将一定浓度的供试品和组胺对照品依次注入离体豚鼠回肠浴槽内，分 别观察出现的收缩反应幅度并加以比较，以判定供试品是否符合规定的一种方 法。不合格供试品表明含有组胺和类组胺物质，在临床上可能引起血压下降和类 过敏反应等严重的不良反应。 检查方法 参照 “组胺类物质检查法”（通则 1146） 。 设定限值前研究 在确定限值前，应考察供试品对组胺对照品引起的离体豚 鼠回肠收缩反应的干扰（抑制或增强），求得最大无收缩干扰浓度。若供试品的 处方、生产工艺等任何有可能影响试验结果的条件发生改变时，需重新进行干扰 试验。 干扰试验按组胺类物质检查法，依下列顺序准确注入供试品稀释液加对照品 稀释液低剂量、对照品稀释液低剂量、供试品稀释液加对照品稀释液高剂量、对 照品稀释液高剂量（dSL+T、dSL 、dSH+T、dSH），重复一次，如 dSL+T 及 dSH+T 所致的反应 值与 dSL 及 dSH 所致的反应值基本一致，可认为供试品不干扰组胺物质检查；否则 该品种不适合设立组胺物质检查项，建议设立降压物质检查项。同时应进行本法 与降压物质检查法符合性的研究。 设定限值 除特殊要求外，原则上与降压物质检查限值一致，以临床单次 用药剂量的 1/5～5 倍量和每千克体重 0.1μg 组胺剂量计算注射剂含组胺类物 质检查限值，其计算公式为：限值 L=K/M，其中 K 值为人每千克体重接受的组胺 量（0.1μg/kg），M 为降压物质检查限值（mg/kg、ml/kg、IU/kg）。供试品剂量
应低于最大无收缩干扰剂量。抗肿瘤药、心血管病药等急重病症用药应采用高限。 5.过敏反应检查 本法系将一定量的供试品皮下或腹腔注射入豚鼠体内致敏，间隔一定时间后
静脉注射供试品进行激发，观察豚鼠出现过敏反应的情况，以此判定供试品是否 符合规定。供试品不合格表明注射剂含有过敏反应物质，临床用药时可能使患者 致敏或产生过敏反应，引起严重不良反应。
如对动物、给药途径和给药次数、观察指标和时间等方法和限值有特殊要求 时应在品种项下另作规定。
2.细菌内毒素或热原检查 本法系利用鲎试剂（或家兔）测定供试品所含的细菌内毒素 (或热原)的限 量是否符合规定。不合格供试品在临床应用时可能产生热原反应而造成严重的不 良后果。 检查方法 参照细菌内毒素检查法（通则 1143）或热原检查法（通则 1142）。 设定限值前研究 细菌内毒素检查应进行干扰试验，求得最大无干扰浓度； 热原检查应做适用性研究，求得对家兔无毒性反应、不影响正常体温和无解热作 用剂量。 设定限值 细菌内毒素和热原检查的限值根据临床 1 小时内最大用药剂量 计算，细菌内毒素检查限值按规定要求计算，由于药物和适应症 (如抗感染、抗 肿瘤、心血管药等急重病症用药、儿童老人用药、复合用药、大输液等)的不同， 限值可适当严格，至计算值的 1/3～1/2，以保证安全用药。热原检查限值可参 照临床剂量计算，一般为人用每千克体重每小时最大供试品剂量的 2～5 倍（中 药为 3～5 倍），供试品注射体积每千克体重一般不少于 0.5ml，不超过 10ml。 细菌内毒素测定浓度应无干扰反应，热原限值剂量应不影响正常体温。如有 干扰或影响，可在品种项下增加稀释浓度、调节 pH 和渗透压或缓慢注射等排除 干扰或影响的特殊规定。 3.降压物质检查 本法系通过静脉注射限值剂量供试品，观察对麻醉猫的血压反应，以判定供 试品中所含降压物质的限值是否符合规定。供试品的不合格表明药品中含有限值 以上的影响血压反应的物质，临床用药时可能引起急性降压不良反应。 检查方法 参照降压物质检查法（通则 1145）。
9301 注射剂安全性检查法应用指导原则
本指导原则为化学药品药及中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控 性而定。
注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原）、降压物质（包括 组胺类物质）、过敏反应、溶血与凝聚等项。根据处方、工艺、用法及用量等设 定相应的检查项目并进行适用性研究。其中，细菌内毒素检查与热原检查项目间、 降压物质检查与组胺类物质检查项目间，可以根据适用性研究结果相互替代，选 择两者之一作为检查项目。