酶在手性合成中的应用研究
酶催化在手性药物合成中的应用
酶催化在手性药物合成中的应用摘要：近几年我国在生物技术发展迅速，其中酶在有机合成中的应用越加广泛，利用酶催化的不对称性可以合成许多手性分子，即利用酶促反应的高度立体、活性和区域选择性将前体化合物不对称合成各种复杂的手性化合物。
而当前我国市售的数千种合成药物中有30%以上为手性药物，由此可见酶催化作用在我国医药行业中发挥着十分重要的现实意义。
基于此，本文就酶催化在手性药物合成中的应用进行了分析。
关键词：酶催化；手性药物；合成引言酶催化反应是在常温、常压、近中性的条件下进行的一种生化反应，反应选择性强并且极为迅速，几乎没有副反应发生，催化效率极高，与工业催化相比，酶催化反应效率高出一千万甚至十万亿倍，因此其在手性药物的合成中也具有较高的优势。
一、有机介质中酶催化的基本原理生物酶的催化活性可以在水溶液、有机溶剂中发挥作用，据研究，当酶在有机溶剂中发生反应可以确保其蛋白质的天然折叠结构，同时，其在有机溶剂与在水溶液中的催化反应机理基本相同，即“酰基一酶”的催化机理。
但是就催化活性来说，包括其稳定性、专一性等方面则会根据溶剂的不同有着较大的差别。
据分析，酶的活性主要是受到酶分子上的水分的影响，因此溶剂中的水含量并不会影响其活动，由于酶的带电基团会和部分极性基团之间发生相互作用，所以在无水的情况下酶分子会形成一种非活性的刚性结构，其中微量的水分作为润滑剂，与这些功能团之间形成氢键，降低蛋白质多肽链折叠结构里带电基团之间的静电作用以及极性基团之间的偶极一偶极相互作用，最终可以有效的提高蛋白质结构的柔韧性和极化性。
二、酶催化在手性合物成中的应用（一）酶催化的不对称还原反应酶催化的不对称还原反应主要是还原分子中的酮基或碳碳双键，并以此形成特定结构型化合物，在其反应期间还需要有辅酶参与，比如NDA(H)及其相应的酸NADP(H)。
例如C=C双键的还原，以延胡索酸加成合成L一田东氨酸为例（图1）：图1（二）酶催化的不对称水解反应酶催化的不对称水解反应是手性药物合成中较为常见的一种防范，其可以通过控制立体选择性创造光学活性体，比如酯类化合物、环氧化合物的合成等方面。
手性多功能材料的合成与应用研究
手性多功能材料的合成与应用研究手性多功能材料是当今材料科学领域的研究热点之一。
它们具有非常特殊的结构和性质，对于光电器件、催化剂、生物医学等领域有着重要的应用价值。
本文将探讨手性多功能材料的合成方法、性质以及各领域中的应用。
手性多功能材料的合成是一个复杂而关键的过程。
目前，合成手性多功能材料的方法主要包括手性诱导合成、手性催化合成和手性选择性结晶等。
手性诱导合成是通过添加具有手性结构的化合物作为模板或催化剂，在反应过程中使目标化合物特异性地形成手性结构。
手性催化合成是通过使用手性配体与金属离子形成手性催化剂，促使反应选择性地生成手性产物。
手性选择性结晶则是通过调控反应条件，控制晶体生长的方向和速率，使晶体特异性地形成手性结构。
这些方法各有特点，适用于不同的材料体系和合成需求。
手性多功能材料具有独特的结构和性质。
由于手性结构的存在，它们的光学活性、电子结构和化学活性等都表现出非对称性。
光学活性主要体现在手性多功能材料对偏振光的选择性吸收和散射，这为制备光学器件提供了良好的基础。
电子结构的非对称性使得手性多功能材料具有流体力学和电磁学中的手性光学性质，这对于设计新型液晶和超材料具有重要意义。
此外，手性多功能材料还具有很好的催化活性，能够促使化学反应发生特异性的手性选择性。
在光电器件领域，手性多功能材料被广泛应用于光学器件的制备。
例如，手性多功能材料可以用来制备光相控阵列，用于光通信和显示技术。
此外，它们还可以应用于光记忆器件和光驱动的微型机械系统。
由于手性多功能材料的光学活性，这些器件可以实现快速、高灵敏度的光学信号传输和处理。
在催化剂方面，手性多功能材料的催化活性得到了广泛研究和应用。
手性催化剂是目前合成具有手性结构的有机化合物的重要工具。
手性催化剂能够促使反应产物形成所需的手性结构，提高合成产物的选择性。
这对于药物合成和农药合成等领域具有重要的意义。
同时，手性催化剂在不对称合成反应中也发挥着重要的作用，可以有效地控制化学反应的立体选择性。
酶催化合成手性药物
酶催化合成手性药物手性药物是一类非常特殊的生物活性物质，它们具有独特的化学结构和非常复杂的生物活性，常常是一种手性异构体，其中一种具有治疗作用，而相反手性异构体则可能具有毒性。
因此手性药物的制备和纯化显得尤为重要和困难，而酶催化合成手性药物则成为了一种重要的手段。
酶是一种天然的催化剂，它具有高效、专一性、选择性、可控性等特点，因而被广泛地应用于生物化学、工业化学、药物化学领域，尤其是在手性药物合成中，酶催化技术具有独特的优势。
酶催化合成手性药物的基础是手性催化反应，即利用手性催化剂（如酶）来催化手性化合物之间的化学反应。
在手性催化反应中，不同手性异构体间的反应速率和结构是有区别的，可以实现对手性化合物的不对称合成。
酶催化合成手性药物的中心在于利用手性酶对手性底物进行催化反应，使其产生高对映选择性的产物。
酶催化合成手性药物的过程一般包括两个主要步骤：手性底物酶催化反应和后处理。
手性底物酶催化反应是酶催化合成手性药物的核心环节。
在这个过程中，酶催化剂发挥其专一性和高效性的作用，选择性地催化目标底物产生高对映选择性的产物。
目前常用的酶催化剂主要有酯酶、脱氢酶、转移酶、氨化酶、羟化酶等。
同时，为了进一步提高手性药物合成的效率和选择性，有时还需要对酶进行改造和工程。
后处理是将反应产物中残留的杂质从目标产物中分离出来的过程。
这个过程主要涉及产物分离、纯化和析出等步骤。
通常使用液-液分离、毒性除去、分子筛分离等方法来分离产物中的杂质，然后通过萃取、结晶、蒸馏等方法来纯化产物，最终通过浓缩和干燥等方法在产物中析出目标化合物。
酶催化合成手性药物的应用非常广泛。
例如，世界上最大的口服降糖药物甲磺酸二甲双胍就是通过酶催化合成而成，而亚洲唯一的口服抗癌药物伊立替康也是通过酶催化合成而成。
酶催化技术还可以用于制备氨基酸、植物生长调节剂、医疗诊断试剂等领域。
不过，酶催化合成手性药物还面临着一些挑战和难点。
例如，大多数酶的稳定性较差，容易受到反应条件的影响而失去活性；酶催化反应有时处于平衡状态，需要借助其他手段来促进反应的进行和产物的析出；还有一些合成路线非常复杂，需要进行多步反应，在每一步反应中对催化剂和反应条件进行反复优化。
手性化学合成的原理与应用
手性化学合成的原理与应用手性是指分子存在的它们与它们的镜像分子的相对立体构型。
一个手性分子有两种可能的立体异构体，也就是一个左旋异构体和一个右旋异构体。
手性通常与光旋度和化学性质相关，因此手性分子的合成及其分离具有广泛的应用领域，在医药、农药、香精和颜料等领域中都有着重要的意义。
本文将介绍手性化学合成的原理及其应用。
手性化学合成的原理手性化学合成通常通过在合成过程中使用手性催化剂或手性试剂来制备手性化合物。
手性催化剂是指具有手性分子的催化剂，手性试剂则是指具有手性分子的试剂。
手性催化剂和手性试剂通过自己的手性来诱导产生或选择性地催化产生手性化合物。
通常，手性化学合成方法可以分为以下两种类型：1. 手性化学反应手性化学反应是指化学反应过程中催化剂或反应物具有手性分子的反应。
手性化学反应基于光、电、热或其他化学反应机制，通常使用手性催化剂或手性试剂来得到高对映选择性。
例如，氢化总反应是将不对称的烯酮转化为手性的醇的手性化学反应。
在氢化总反应中，通常使用钯或铂催化剂，以及具有手性膦基磷酸、手性膦配体或手性催化剂进行选择性催化反应。
使用正确的手性催化剂，可以得到高对映选择性，获得单对映体的产物。
2.手性合成手性合成是指在没有手性催化剂的情况下制备手性化合物的过程。
手性合成的过程通常利用对映异构体之间的化学反应差异，例如，通过化学反应活化和快速消除手性分子对映体的间位异构化。
手性合成的方法包括对映选择性还原、对映选择性氧化、对映选择性烷基化和对映选择性亲核取代等，这些反应通常使用手性试剂或非手性催化剂。
例如，常见的一种手性合成技术是使用糖转移酶催化反应生产手性糖基化合物。
在这种反应中，糖转移酶催化器可以使用具有手性羟基的底物，促进糖基的转移和分子的立体异构。
这种手性合成方法不需要催化剂，因此通常用于制备非常复杂和高度手性化合物。
手性化学合成的应用手性化学合成在医药、农药、香精和颜料等领域中有广泛的应用。
1. 医药领域手性分子在药物中具有重要的作用。
脂肪酶在手性药物制备中的应用
４０
食品与药品 Food and Drug ２００７ 年第 ９ 卷第 ０７Ａ 期
脂肪酶在手性药物制备中的应用
生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展
生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展1.生物催化的特点生物催化是指利用酶或生物有机体（整个细胞、细胞器、组织等）作为催化剂的化学转化过程，也称为生物转化。
生物催化反应具有很高的化学选择性、区域选择性和立体选择性。
通过生物催化不对称合成技术生产手性药物得到的产物具有较高的光学活性、纯度和较高的收率，其中一些可以达到100%[1]。
微生物是生物催化中常见的有机催化剂。
其实质是利用微生物细胞中的酶催化非天然有机化合物的生物转化过程，通过分离纯化转化液可获得所需的产物[2]。
自然界中微生物种类繁多，酶含量丰富，因此微生物可以用于多种生物转化反应。
微生物生物转化反应具有高选择性，特别是高立体选择性的特点，能成功地完成常规化学方法难以实现的反应；反应条件温和，特别适合于制备不稳定化合物。
微生物生物转化可以使用游离细胞或固定化细胞作为催化剂。
到目前为止，微生物生物转化已经实现了一些有机酸、抗生素、维生素、氨基酸、核苷酸和类固醇的工业化生产[3]。
生物催化技术可以大大增加衍生物的多样性，有效地修饰复杂产物的结构，从简单分子中构建新的化合物库。
在这个过程中，经常可以发现新的生理活性物质。
使用生物催化发现先导化合物的优点是：① 广泛的可能反应；② 能够进行方向区域选择和立体选择；③无需基团保护和脱保护，一步反应即可完成；④ 在温和均匀的条件下，一步反应的自动化和再现性很容易实现；⑤ 温和的反应条件保证了复杂多变的分子结构的稳定性；⑥ 高催化活性可以减少催化剂的用量；⑦ 酶的固定化可以使催化剂重复循环使用；⑧ 生物催化剂可以在环境中完全降解。
生物催化过程通常无污染或污染较小，能耗相对较低。
这是一种环境友好的合成方法[4]。
2.手性化合物的理解和发展手性是自然界物质的基本属性，构成生命有机体的分子都是不对称分子，生命中普遍存在的糖为d型、氨基酸为l型、dna的螺旋构象和蛋白质都是右旋，并且生命体内许多内源性化合物，包括与药物发生药动学和药效学相互作用的天然大分子都具有手性。
酶催化的立体选择性反应在手性药物合成中的应用
综述与专论酶催化的立体选择性反应在手性药物合成中的应用王峥，周伟澄(上海医药工业研究院，上海200437)摘要：酶催化的立体选择性反应是当今手性药物合成研究的热点之一，本文按化学反应类型综述了酶催化的水解、酰化、还原、氧化和还原氨化这5种反应在手性药物合成中的应用，重点强调立体选择性。
关键词：酶催化；手性药物；合成；应用；综述中图分类号：R499文献标识码：A文章编号：1001-8255(2006)07-0498-07酶催化的立体选择性反应是当今手性药物合成研究的热点之一，与经典的有机合成相比，酶催化的反应条件温和，立体选择性好，可避免因反应条件苛刻而导致的消旋化、异构化及重排等副反应[1 ]。
三废污染较少，被称为绿色化学。
此外，作为反应催化剂的酶可循环使用。
目前，工业用酶大部分来自微生物，少数来自植物和动物，也可通过基因工程和蛋白质工程等现代生物技术大规模生产，具有广阔的应用前景和商业价值。
本文通过酶催化的化学反应类型综述其在手性药物合成中的应用，重点强调其立体选择性。
1 水解反应水解反应在酶催化手性合成中应用最为广泛，酯、环氧化物等可通过酶的立体选择性水解、分离得到光学纯的单一异构体。
此类反应一般在水中进行，有时也加入有机溶剂以增加底物的溶解度，溶媒的水分子参与反应。
1.1 阿巴卡韦的合成阿巴卡韦(abacavir，1)是由GlaxoSmithKline 公司研发的核苷类抗病毒药物，临床上用于治疗HIV 感染。
1 含有两个手性碳原子，有4 个立体异构体，其中(1S,4R)- 型为药用，有多种合成途径[2]。
用环戊二烯和乙醛酸经Diels-Alder 加成和酰化反应主要得一对对映体(1R,4S,5R)和(1S,4R,5S)-4-endo-4- 丁酰氧基-2- 氧杂双环[3.3.0]辛-7- 烯-3- 酮(4a 和4b)，脂肪酶Amano PS 能选择性水解4a 得(1R, 4S,5R)- (－)-4-endo-4- 羟基-2- 氧杂双环[3.3.0]辛-7- 烯-3- 酮( 3 a ) [ 3 ] ，而4b 不被水解。
有机化学中的手性分子合成和反应机理探究
有机化学中的手性分子合成和反应机理探究有机化学是研究碳和碳氢化合物的化学性质和反应机理的科学。
在有机化学中，手性分子合成和反应机理一直是研究的重点和难点。
本文将从手性分子合成方法、手性控制机理以及手性反应机理三方面来探究有机化学中的手性分子合成和反应机理。
手性分子合成方法手性分子合成方法是指通过某些技术手段合成手性分子的方法。
手性分子是指分子无平面对称的有机化合物，包括左旋和右旋两种异构体。
这两种异构体在物理性质和化学性质上大多数相同，但具有不同的光学活性和生物活性。
因此，在制药工业、医学和生物化学等领域中，手性分子合成和分离技术具有重要的应用价值。
1. 使用手性试剂使用手性试剂是最常见的手性分子合成方法之一。
这种方法是通过引入手性试剂作为催化剂或反应物，使得反应生成手性产物。
例如，使用手性催化剂对酮和胺进行不对称氢化反应时，得到的产物是具有手性的药用原料。
2. 利用手性分离技术手性分离技术是指通过物理或化学手段分离出手性异构体的方法。
例如，利用手性柱层析技术可以从混合物中分离出左旋或右旋的手性分子。
这种方法适用于制备单一左旋或右旋手性产物。
3. 利用生物酶催化合成利用生物酶催化合成是指通过利用酶催化合成反应合成手性产物。
例如，利用乳酸脱氢酶酶催化反应可以从混合物中分离出单一的左旋或右旋乳酸。
手性控制机理手性控制机理是指通过对反应条件、反应介质等参数的调控，实现手性产物选择性合成的原理。
手性控制机理与化学反应机理密不可分，是手性分子化学研究的核心。
1. 手性接受位手性接受位是指分子中的一个具有局部手性的结构单元，在反应过程中控制产物的手性产生。
这类手性接受位包括手性中心、手性手性识别结构、手性水解和催化位等。
例如，利用手性中心结构的左旋木糖为反应物可以得到单一的左旋产物。
2. 手性识别机制手性识别机制是通过手性成对反应中参与的手性分子之间的相互作用来实现手性控制的原理。
例如，利用具有拟手性的锂盐对酰亚胺进行加成反应，可以得到高对映选择性的手性产物。
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HO
15
A.J.Hacking,et al. US Patent,1993,5270460
酶催化的不足与解决方法
稳定性差 易失活 催化过程的操作范围通常较窄 通常仅在水溶液中表现出高活性 分离循环使用较难
生物培养 生物筛选 生物工程改造
化学修饰 固载化
16
总结与展望
• 酶催化为制备具有工业价值的手性化合物 提供了另外一个空间、一些创新的手段以 及不计其数的机会。温和条件的酶催化减 少了化学催化中可能产生的分子消旋化、 差向异构化和重排等问题。 • 酶手性催化起步晚，不成熟。通过生物及 其化学方法的对酶进行改进，使酶具有更 高的稳定性和可操作性，生物酶催化将在 手性化合物的合成中发挥重要作用。
反应催化的类型
电子的转移 转移功能基团 水解反应 键的断裂通常形成双 键 A-+B --- A+BA-B+C --- A+B-C A-B+H2O --- A-H+B-OH AX-BY--- A=B + X-Y
EC5
EC6
分子内基团的转移
键形成与ATP水解偶 联
AX-BY --- AY- BX
A+B --- A-B
(Unit: 100 million $)
2000
350 452 614 706 812 934 1180 4 Chem. & Eng. News, 2001, Vol. 79, No. 40, pp79 1330
1600
1718
获得手性化合物途径：
衍生
拆分
手性化合物
化学手性催化
生物酶催化5ຫໍສະໝຸດ 生物催化剂－酶18
19
醇脱氢酶三级结构
20
氨基酸
Ala Leu Met Trp Ser Cys Asn Asp Lys Arg 丙氨酸 亮氨酸 甲硫氨酸 色氨酸 丝氨酸 半胱氨酸 天冬酰胺 天冬氨酸 赖氨酸 精氨酸 Val Ile Phe Gly Thr Tyr Gln Glu His Pro 缬氨酸 异亮氨酸 苯丙氨酸 甘氨酸 苏氨酸 酪氨酸 谷氨酰胺 谷氨酸 组氨酸 脯氨酸
seminarⅠ
酶在手性合成中的应用研究
学生：王培远 导师：杨启华 研究员
1
手性
对映体 A
镜平面
对映体 B
生物分子皆具有手性。手性药物，香料，食品添加剂等精细化学 品的合成是目前有机化学和催化化学的前沿研究方向。此外，手 性非线性功能材料和手性仿生材料的研究也受到人们重视。 2
手性
O
H N
O
O
O
• 仅催化和加速热力学可进行的反应，不影 响热力学平衡常数 • • • • • 催化条件温和(T, pH, P) 催化效率高 (106 ～ 1012倍) 1894 高选择性(底物，区域，位点，立体 ) Fischer 低能耗 绿色过程
1967 Koshland
10
氧化还原酶
N. J. Turner.Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3177 11 N. J. Turner.Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4807
S.J. Benkovic,et al. Science. 2003,301:1196 17 P.Ball. Nature,2001,409:225
参考文献
1. Chem. & Eng. News, 2001, Vol. 79, No. 40, pp79 2. 张玉彬. 生物催化的手性合成，化学工业出版社，2002，p20 3. N. J. Turner.Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3177 4. N. J. Turner.Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4807 5. E. N. Jacobsen,et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1520 6. B.A.Anderson, et al.J.Am.Chem.Soc.,1995,117:12358 7. A.J.Hacking,et al.biotechnol.Bioeng.,1992,39:203 8. A.J.Hacking,et Patent,1993,5270460 9. S.J. Benkovic,et al. Science. 2003,301:1196 10. P.Ball. Nature,2001,409:225 11C.Walsh.Nature,2001,409:226 12. F.H.Arnord. Nature,2001,409:253 13. K.M.Koeller. Nature,2001,409:232 14. A.M.Klibanov. Nature,2001,409:241 15. C.Khosla, P.Harbury. Nature,2001,409:247 16. A.Schmid, et al.Nature, 2001,409:258
胰凝乳蛋白酶活性中心
A B C
S
S
His57
S
S
Asp102
O C C H2 O
H2C H N N H O
Ser195 CH2
His57 Asp102 O C C H2 O H2C H N N H O
Ser195 CH2
9
张玉彬. 生物催化的手性合成，化学工业出版社，2002，p20
生物酶催化的优越性(与化学催化相比)
O O O
CH3
NaOH,Air DMSO/DMF
O O
CH3 O OH
51%
NO2 H2NNHAc ETOH,HCl O O CH3 OH N NH CH3 O2 N O O CH3 Pd/C,H2,EtOH O N O N O2N CH3 O O CH3SO2Cl Et3N,CH2Cl2 O O NO2 CH3 OMs N NH CH3 O
O
H N
O
N
N O O
(R): 镇静剂
(S): 致畸性
生物分子皆具有手性。手性药物，香料，食品添加剂等精细化学 品的合成是目前有机化学和催化化学的前沿研究方向。此外，手 性非线性功能材料和手性仿生材料的研究也受到人们重视。 3
全世界手性药物需求逐年上升
2100 1800 1500 1200 900 600 300 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2002 2005 2008
OH HO HO HO O OH Cl OAc O AcO AcO O OAc Cl O AcO Cl O OH O HO OH OAc
脂肪酶P
HO HO HO
O
OH O AcO O OH OH
1.SO2Cl2 2.Ac2O/pyr
MeOH,NaOMe
Cl
OH O Cl O HO O HO OH Cl
7
酶活性中心
• 酶活性中心是指酶蛋白分子中与催化有关的一个特定区域， 位于酶分子表面的一个裂隙内，由几个氨基酸组成，占酶 分子体的2％。它能与底物结合并发挥催化作用。包括底 物结合部位和催化部位。
一些酶活性中心的必需基团
酶 胰蛋白酶 α－胰凝乳蛋白酶 嗜热菌蛋白酶 羧肽酶A 核糖核酸酶 溶菌酶 乳酸脱氢酶 活性中心的必需基团 His42,Asp87,Ser180 His57,Asp102,Ser195 His142,Glu166,His146 Arg145,Tyr248,Glu270,Zn His12,Lys41,His119 Glu35,Asp52 Asp30,Asp53,Lys58,Tyr85,Arg101,Glu140,Arg171,His195,Lys250 8 张玉彬. 生物催化的手性合成，化学工业出版社，2002，p20
连接酶（合成酶）
12
E. N. Jacobsen,et al. Angew.Chem.Int.Ed. 2006, 45, 1520
手性药物合成中的应用
O O O CH3 ATCC14462 XAD-7 O O S CH 3 OH
还原反应
1999美国总统绿 色化学挑战奖
p-O2NPhCHO HCl,Toluen
1. SO2Cl2 2. Ac2O/pyr
OH AcO
OAc O AcO O AcO Cl O AcO Cl
Cl
MeOH,NaOMe
HO
OH O HO O HO Cl O HO Cl
14
A.J.Hacking,et al.biotechnol.Bioeng.,1992,39:203
食品添加剂合成中应用
21
• 酶是由生物细胞产生的，具有催化化学反应 功能的生物催化剂。
6
酶分类（International enzyme commission,EC）
编号
EC1 EC2 EC3 EC4
名称
氧化还原酶 (Oxidoreductase) 转移酶 (Transferase) 水解酶 (Hydrolase) 裂合酶 (Lyase) 异构酶 （Isomerase） 连接酶或合成酶 （Ligase）
16％
t-BuOLi,THF
O
O2N
LY300164
H2N
13
B.A.Anderson et al.J.Am.Chem.Soc.,1995,117:12358
食品添加剂合成中应用
OH HO HO O HO HO
巨大芽孢杆菌
HO HO
OAc O HO
β －果糖基转移酶
HO
Cl OAc HO HO O HO O HO OH O HO