不对称合成手性合成
浅谈羰基不对称还原合成手性醇方法
浅谈羰基不对称还原合成手性醇方法
羰基不对称还原合成手性醇是一种重要的有机合成方法，通过该方法可以合成具有手
性的醇化合物。
该方法的基本原理是利用手性催化剂来催化羰基化合物的不对称还原反应，生成手性的醇化合物。
本文将从反应机理、选择合适的催化剂和反应条件等方面浅谈羰基
不对称还原合成手性醇的方法。
羰基不对称还原反应的机理主要有两种：一是硼氢化合物和硅氢化合物的加成型不对
称还原反应机理，另一种是还原剂直接与羰基反应的直接还原型不对称还原反应机理。
加
成型不对称还原反应是目前应用广泛的一种方法，其催化剂主要是含有手性配体的过渡金
属催化剂，如铑、钯、铱和铝等。
直接还原型不对称还原反应也可以利用手性配体来进行
不对称还原，如利用手性的金属催化剂或有机催化剂等。
在选择合适的手性催化剂方面，需要考虑手性催化剂的催化活性和对目标手性产物的
拾取性。
手性催化剂的催化活性取决于其对底物的催化活化能和催化反应势垒的影响，而
手性催化剂对手性产物的选择性则取决于其与底物的作用方式和手性诱导因素。
选择合适
的手性催化剂对于实现羰基不对称还原合成手性醇是非常关键的。
目前，已经提出了大量
的手性催化剂，并取得了较好的反应结果。
反应条件也是影响羰基不对称还原合成手性醇的关键因素之一。
反应条件需要根据底
物的特性和催化剂的要求来确定。
一般来说，反应温度、气氛和溶剂对反应的影响较大。
合适的反应温度可以提高反应速率和选择性，适当的气氛可以保护催化剂和底物不受氧化
或腐蚀，合适的溶剂则可以提供良好的反应环境和溶解性。
第七章-化学手性制药工艺第三节 不对称合成法
9
例如：手性催化剂控制的L-多巴不对称合成
10
★ 手性催化剂控制的不对称反应限制因素：
7
例如：手性辅助剂控制的(S)-萘普生不对称合成
手性辅助剂控制溴 代对映选择性
引入手性 辅助剂
脱去手性 辅助剂
8
三、手性催化剂控制的不对称反应
又称不对称催化反应，是通过催化剂对反应底物作 用（通常是活化反应物）后提供的手性环境而进行 反应的不对称性诱导，但本方法无需加入与反应底 物等当量的手性催化剂。
3
一、手性底物控制的不对称反应
✓ 通过手性底物中已存在的手性中心进行分子内定向 诱导。
✓ 优点：无需额外加入手性试剂诱导产物中新手性单 元的形成。
✓ 缺点：较难获得很好的手性诱导。
4
例如：手性底物控制的4-AA不对称合成
手性源 手性源
5
二、手性辅助试剂控制的不对称反应
将手性辅助试剂或基团与无手性单元的反应底物 作用生成手性化合物，利用所引入的手性辅助试剂或 基团的手性诱导进行后续的不对称合成反应，最后脱 去并回收该手性辅助试剂或基团后得到目标手性分子。
6பைடு நூலகம்
二、手性辅助试剂控制的不对称反应 ★ 手性辅助试剂通常需要具备以下条件：
1）便宜易得且具有很高的光学纯度； 2）该手性辅助试剂或基团诱导的不对称反应选择性高； 3）新生成的手性中心或其他手性元素易与该手性辅助 试剂或基团分离且不发生外消旋化； 4）该手性辅助试剂或基团的回收率高且回收后不降低 其光学纯度。
不对称合成—手性助剂法
▪ 化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物 质。虽然在某些情况他们可以回收重新使用。但试 剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性 药物。
▪ 不对称催化法，它具有手性增殖、高对映选择性、 经济，易于实现工收化的优点，是最有希望、最有 前途的合成手性药物的方法。但昂贵的过渡金属以 及有时比过渡金属还贵的手性配体却限制了这一方 法的应用。
Ph
NaoH
NO Ni
O
CH2
CH2
O N N CH3
Ph
Ph
Ph
H3O+
N
O NH NH +
Ph
COOH
CH3
H2N
CH2
.
▪ 丙氨酸中的α-H酸性较低，很难脱去。在本体系 中，丙氨酸与 BPB、NiCl2形成BPB-Ni-Ala，由 于 Ni(Ⅱ)的强吸电子作用 ，使得 Ni-O-C-C-N五 元环的电子偏向Ni(Ⅱ)，同时与 α-H相邻的羰基 基团也具有较强的吸电子能力 ，所以丙氨酸的αH酸性增强，pKa值达到11，在碱性条件下非常 容易失去。活性亚甲基在碱的作用下，可以得到 一定浓度的烯醇负离子，在这种条件下形成的烯 醇负离子具有亲核性 ，可以对卤代烃等进行亲核 取代。
.
实验过程
▪ 取 5mmol BPB-Ni-Ala和50mmolNaOH溶 DMF(20mL)，氮气保护 ，剧烈搅拌后加入 6mmol3-溴丙烯。TLC( (丙酮 )：V(正己烷 )=1： 1)检测反应 。然后加入到冰醋酸水溶液中停止反 应 ，静置过夜 ，析出固体 ，过硅胶柱 ，蒸干 ， 真空干燥 ，得红色固体A。
.
结果与讨论
▪ BPB-Ni-Ala作为手性助剂，在进行烷基化反应时， 由于空间位阻的作用，双取代的可能性较小。但 如果取代基较小，也可以一次性同时接2个取代 基。
有机化学中的不对称合成
有机化学中的不对称合成在有机化学领域中，不对称合成是一项重要的研究领域，它可以有效地合成具有手性的有机分子。
手性分子在药物合成、天然产物合成以及材料科学等领域中具有重要的应用价值。
本文将探讨不对称合成的基本概念、方法和应用，并介绍一些常见的不对称合成反应。
一、不对称合成的基本概念不对称合成是指通过使用手性起始原料或手性催化剂，合成出具有手性的有机分子的化学合成方法。
在不对称合成中，合成的产物具有不对称的结构或旋光性。
与对称合成相比，不对称合成可以得到具有更高的立体选择性和手性纯度的产物。
不对称合成的基本原理是利用手性诱导或手性催化剂来选择性地激活反应物中的一个面或一个手性中心，从而控制反应的立体选择性。
手性诱导合成方法包括拆分法、不对称催化、酶催化和手性助剂等。
其中，不对称催化是最为常见的方法，它通过使用手性催化剂，使化学反应以特定的立体选择性进行。
二、不对称合成的方法1. 手性诱导合成手性诱导合成是通过使用手性起始原料或手性诱导剂来进行的合成方法。
手性诱导合成包括手性拆分法和手性诱导剂法。
手性拆分法是通过将手性分子与反应物进行化学或物理上的拆分，使得反应物在反应过程中保持立体选择性。
手性拆分法包括光学拆分法、金属配合物拆分法和手性分子的稳定性拆分法等。
手性诱导剂法是通过使用手性诱导剂来引发反应中的手性识别过程，从而控制反应的立体选择性。
手性诱导剂法包括非手性基团诱导和手性感受性诱导。
2. 不对称催化合成不对称催化合成是通过使用手性催化剂来实现的合成方法。
手性催化剂能够选择性地提供一个特定的反应路径，从而控制反应的立体选择性。
不对称催化合成通常包括氢化、氧化、醇缩合、酯化、醚化等反应。
不对称催化合成中最有代表性的方法是手性配体催化法。
手性配体催化法通过使用手性配体配位于金属催化剂上，使催化剂具有手性识别能力，从而实现对反应物的选择性激活。
3. 酶催化合成酶催化合成是通过使用天然酶或人工改造酶来进行的合成方法。
化学合成中的手性控制方法
化学合成中的手性控制方法手性控制是化学合成中一个重要的主题，它涉及到合成的目标分子中手性部分的选择性合成。
手性控制方法在有机合成中起到至关重要的作用，因为手性对于分子的生物活性、药理作用等具有重要的影响。
本文将介绍化学合成中的几种常用的手性控制方法。
一、选择性不对称合成选择性不对称合成是通过引入手性试剂或催化剂，使得反应中的手性中心向一定的立体化学常数倾斜，从而获得手性产物。
这类手性控制方法的实施较为简单，广泛应用于有机合成中。
1. 手性试剂控制通过使用手性试剂作为反应物，可以引入所需的手性中心，实现对产物手性构型的控制。
例如，在不对称还原反应中，使用手性酮或手性醇作为还原剂，可以得到具有相应手性的醇类产物。
2. 手性催化剂控制手性催化剂是一类广泛应用于不对称合成中的重要工具。
通过合理设计催化剂的结构，可以实现对手性中心的选择性诱导。
例如，在不对称氢化反应中，使用手性配体配合过渡金属催化剂，可以选择性地氢化某一立体异构体。
二、手性分离方法手性分离方法是通过改变手性化合物的物理性质，使其分离为手性纯度高的左旋或右旋体。
手性分离方法主要应用于天然产物抽提、药物制备等领域。
1. 液相手性分离液相手性分离主要利用手性固定相，如手性色谱柱、手性胶囊等，通过溶剂的流动将手性混合物分离为单一手性的产物。
2. 晶体化学方法手性晶体的形成是手性分离中常用的方法之一。
通过合理选择溶剂、温度等条件，使手性混合物发生晶体化，从而获得手性纯的晶体。
三、手性化合物的对映选择性反应在手性合成中，通过选择性反应可以实现对旋光度高或低的手性产物的选择性得到。
这类手性控制方法在有机合成中比较常用。
1. 对映选择性催化反应对映选择性催化反应是通过手性催化剂来实现对旋光度高或低的手性产物的选择性得到。
通过合理设计手性催化剂的结构，可以实现对某一对映体的选择性诱导。
2. 对映选择性反应对映选择性反应是通过选择性合成手性诱导剂，使其与底物发生特定的反应，从而得到选择性对映体的生成。
有机化学基础知识手性与不对称合成
有机化学基础知识手性与不对称合成有机化学基础知识：手性与不对称合成在有机化学中，手性和不对称合成是两个重要的概念。
手性是指分子或化合物具有非重叠的镜像对称结构，分为左旋（S）和右旋（R）两种构型。
不对称合成则是指通过反应使得手性化合物生成的过程。
手性与不对称合成的重要性在于它们在生物学、药物学和有机合成领域具有广泛应用。
手性分子在生物体中扮演重要的角色，药物分子的手性性质直接影响其在体内的活性和毒性。
此外，许多有机合成过程中需要获得高立体选择性的产物，这就需要使用不对称合成方法。
一、手性的定义与属性手性（chirality）是指分子或化合物不能与其镜像完全重合的性质。
简单来说，手性分子就像是左右手，无法完全重叠，这是由于手性分子的立体结构具有非对称性。
手性的性质包括以下几个方面：1. 手性分子无旋转轴或镜面反射面：旋转或镜面反射一个手性分子，无法使其和源分子完全重合，这就是左旋和右旋构型的来源。
2. 左旋（S）和右旋（R）构型：对于手性分子，以手的方式分别沿顺时针和逆时针方向围绕分子中心生成立体结构，可得到左旋（S）和右旋（R）构型，确定手性分子的构型是有机化学的重要内容。
3. 光学活性：左旋和右旋构型的手性分子之间可以通过手性光学活性来区分，其中旋光（optical rotation）是一种常用的手性分析方法。
二、手性分子的来源手性分子的来源多种多样，包括以下几种常见的方式：1. 手性衍生物：通过对不对称化合物的反应进行处理，引入手性基团，从而生成手性产物。
2. 手性诱导：在合成过程中，通过使用手性诱导剂，使得产物具有手性结构。
3. 手性模板：在有机合成中，通过使用手性模板，使得反应生成具有手性结构的产物。
4. 生物来源：许多生物体内产生的分子都是手性的，因此通过利用生物体提取或合成方式，可以获得手性分子。
三、不对称合成方法不对称合成是指通过有选择性地控制反应条件、底物结构或合成步骤，使得手性化合物生成的合成方法。
不对称合成手性合成
H2 / CH2Cl2
OCH3
(R)-TolBINAP-Ru
OH
O OCH3 NHCOPh
1) HCl 2) Et3N
NHCOPh
99% ee 95% de
OH O OH NH2 S N OH SNH Bu
t
TBDMSCl
NH O
Ph3P
imidazole
OTBDMS
OTBDMS OAc
CH3CO3H
[R] , [S] 浓度
手性化合物结构的立体化学绘制
实键(Solid Bond) 双键(Double Bond) 虚键(Dashed Bond) 切割键(Hashed Bond)或虚线键 切割楔键(Hashed WedgedBond) 黑体键(Bold Bond)或粗线键 黑体楔键(Bold WedgedBond) 空心楔键(Hollow WedgedBond) 波浪键(Wave Bond)
2、手性助剂(chiral auxiliary)的不对称反应─辅基控 制法
A* -A*
S
SA*
P*A*
P*
例如下图，在手性辅助试剂作用下实现了羰基化合物硫 代时的高非对映选择性 ：
O R1 R2 recycling N NH2 chiral auxiliary O recovery R1 R2 O SR3 ee=91-98%
R
1
R
2
TBHP / Ti(O Pr)4
OH
i
O
R
2
H
CH2Cl2 / -20oC DET / 4A mol. Sieve
H
OH
K. B. Sharpless in Catalytic Asymmetric Synthesis, I.Ojima, Ed., VCH, 1993, pp.103-158
有机化学中的手性诱导反应与不对称合成
有机化学中的手性诱导反应与不对称合成有机化学是研究有机物质结构、性质和合成方法的科学。
其中，手性诱导反应与不对称合成是有机化学中的重要分支，对于合成手性化合物具有重要意义。
手性诱导反应是指通过手性诱导剂或手性反应物来控制反应过程中手性产物的生成。
手性产物是指具有非对称碳原子的化合物，它们具有左右镜像对称性，即手性异构体。
在自然界中，绝大多数生物分子都是手性化合物，因此对手性化合物的合成具有重要的科学和应用价值。
手性诱导反应的机理可以通过手性诱导剂与反应物之间的相互作用来解释。
手性诱导剂可以是手性配体、手性催化剂或手性溶剂等。
它们与反应物之间的相互作用可以通过氢键、离子键、范德华力等力来实现。
这种相互作用会导致反应物在反应过程中选择性地与手性诱导剂发生反应，从而生成手性产物。
不对称合成是指通过手性诱导反应来合成手性化合物的方法。
它是有机合成中最重要的方法之一，广泛应用于药物合成、农药合成、天然产物合成等领域。
不对称合成的关键在于选择合适的手性诱导剂和反应条件，以实现高产率和高选择性的手性产物合成。
手性诱导反应和不对称合成的研究有助于揭示有机反应的机理和规律。
通过深入研究手性诱导反应的机制，可以提高不对称合成的效率和选择性。
此外，手性诱导反应还为设计新型手性诱导剂和开发新的不对称合成方法提供了理论基础。
近年来，随着合成化学和手性化学的不断发展，手性诱导反应和不对称合成的研究取得了重要进展。
例如，采用金属有机催化剂进行的手性诱导反应已经成为不对称合成的重要手段之一。
此外，新型手性配体的设计和合成也为不对称合成提供了更多的选择。
手性诱导反应和不对称合成的研究对于合成手性化合物具有重要的科学和应用价值。
手性化合物在医药、农药、材料等领域具有广泛的应用前景。
因此，进一步深入研究手性诱导反应和不对称合成的机理和方法，对于推动有机化学的发展具有重要意义。
总之，手性诱导反应和不对称合成是有机化学中的重要分支，对于合成手性化合物具有重要意义。
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5)一种对映体有药理活性，另一种对映体有毒性作 用
6)对映体的作用具有互补性
此外，手性化合物对映异构体亦常具有不同的其 它性质，如以下不同的味觉性质：
3、手性药物获取途径
如何获得手性化合物
除从天然手性源的化合物中提取和生物技术合成外，手 性化学药物来源还有：
1
消旋化合物的光学拆分 从天然手性化合物进行不对称诱导 利用生化技术与有机合成相结合进行合成 利用不对称金属催化进行合成
R1, R2 H, H Me, H Ph, H H, Me
Yield (%) 65 70 89 50
ee(%) 90 96 >98 >95
1994年底全世界化学药物
市售化 学药物 来源 手征性 6 517
单一异构体 509 外消旋体
上市形式
天然及半合成 非手性 523 手性 1850 合成
8
1327 非手性 799 (~60%) 手性 528 单一异构体 61 (~40%) 外消旋体 467
手性药物政策与市场情况
近年来，许多国家的药政部门对手性药物的开 发、专利申请及注册开始作出相应的规定。 美国食品与药品管理局(FDA)在1992年3月的政 策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一 对映产品。随后又表示鼓励把已在销售的外消旋药 物转化为手性药物，称为“手性转换”；对于申请 新的外消旋药物，则要求对两个对映异构体都必须 提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同 物质对待。
立体专一性反应告知我们这样的思想，A的另一非对映异构体A’将会产生 与B相反的产物B’；立体专一性不是完美的立体选择性。
SPh R A Br
SN2
SPh R B SPh , R A' Br
SN2
R B'
SPh
立体选择性反应 Stereoselective reaction
2 3
4
4、几个概念： 立体专一性反应
Stereospecific reaction
立体异构的原料在某种特定的反应条件下只得到旋光异构产 物中的一种异构体，这样的反应称为立体专一性反应。例如 下面A形成B的反应经历SN2机理，PhS-须从离去基团Br的后 面进攻，因此得到构型反转产物B。这是由反应机理本身所决 定的，具立体专一性。
P
:
CH3 C3H7 H3CO
P
:
P
CH3
PMPP 28% ee
PAMP 60% ee
CAMP 85% ee
H3CO
C6H5 P P C6H5 OCH3
DIPAMP 95% ee
:
:
W. S. Knowles, Acc. Chem. Res., 1983, 16, 106-122
Synthesis of a Carbapenem Intermediate: Takasago Process
R
1
R
2
TBHP / Ti(O Pr)4
OH
i
O
R
2
H
CH2Cl2 / -20oC DET / 4A mol. Sieve
H
OH
K. B. Sharpless in Catalytic Asymmetric Synthesis, I.Ojima, Ed., VCH, 1993, pp.103-158
a d c d c
a b
手性识别——动植物——生命运动的基础
手(征)性——生命科学中的一个关键要素
A-DNA结构
B-DNA结构
Z-DNA结构
90年代手性化学年代
2001 Nobel Prize in Chemistry for Metal-catalyzed Asymmetric Synthesis
Asymmetric epoxidation Asymmetric dihydroxylation Asymmetric hydroxy-amination
Ruthenium catalyzed Hydrogenation and PTH
Asymmetric Hydrogenation
孟山都公司的 L-Dopa路线
O O
H2 / CH2Cl2
OCH3
(R)-TolBINAP-Ru
OH
O OCH3 NHCOPh
1) HCl 2) Et3N
NHCOPh
99% ee 95% de
OH O OH NH2 S N OH SNH Bu
t
TBDMSCl
NH O
Ph3P
imidazole
OTBDMS
OTBDMS OAc
CH3CO3H
H COOH NHAc COOH
H2 Chiral catalystAຫໍສະໝຸດ O OMeHNHAc
AcO OMe
Catalyst = [Rh(COD)L*2]+BF4COD = 1,5-cyclooctadiene L* = chiral phosphine
C6H5 C6H11 CH3 H3CO
C6H5
:
第八章 不对称合成 (手性合成)
Asymmetric Synthesis (Chiral Synthesis)
中国药科大学 姚其正
第一节
手性药物及其获取途径
一、开发手性药物的必然性 1、手性与手性药物
手性Chirality/ Handedness： 自然界本质属性之一
b
参见：第11章 “不对称催化反应 及其在药物合成中的应用简介”
21世纪是手性药物世纪
2、手性药物按生物活性分类
1)具有相同作用的两种对映体化学药物
2)具有相反作用的两种对映体化学药物
3)一种对映体有药理活性，另一种活性弱或无活性
4)具有不同作用的两种对映体化学药物
沙利度胺(反应停)──人类悲剧
1956～1962年，联邦德国、日本、英国以及拉美等17个国家(1956年,首先 在西德上市)，由于孕妇为克服妊娠反应而服用止吐剂“反应停”，相继出生了1.2 余万没有/短小四肢、缺耳、无眼、腭裂及多种内脏器官畸形的孩子，称为“海 豹儿”。这就是震惊世界的“反应停事件”。从此，药物的致畸作用与手性药物引 引起了人们的关注。
NH O
RuCl3 HOAc
NH O
Carbapenem intermediate
S. Akutagawa in Chirality in Industry, (1992)
不对称环氧化
R
1
DET = (+) or (-) diethyl tartrate Limited to (homo) allylic alcohols Synthesis β-blockers