Toll样受体研究进展

[ 1 2]
感染后脂蛋白、 脂多肽等的信号转导。它们都最终 导致该转录因子的转位与相应免疫基因的活化而转 录, 释放前炎症因子及辅助刺激分子起到调节炎症 反应的作用, 从而提示 T LRs 可能在先天性免疫系 统中起重要作用 [ 3 4] 。 1 T L Rs 结构特点与家族成员 1. 1 结构特点 T L Rs 家族成员具有相似的结构特征。它们均 为 型跨膜受体 , 由胞外区、 跨膜区和胞内区 3 个功 能区组成。胞外区序列差异大 , 是与配体结合的特 异部位, 主要包括十几至二十几个串联的富亮氨酸 重复 基序 ( leucine rich repeats, L RRs) , 其间 有非 LRR 序列分隔 , L RR 基序一般由 24 个氨基酸组成,
+
主要是有利于促进蛋白质间的相互黏附, 因而认为 可用来识别病原体或其产物[ 5] 。研究显示, 存在于 不同物种的多种含 L RR 的蛋白都参与宿主对病原 体的防御反应。 T L Rs 的胞内区由 T oll 同源结构域 ( T oll ho m olog y dom ain, T H D) 和分子羧基端长短不同的短 尾肽组成。 T H D 至少 包括 128 个氨基酸 , 分为 10 个区段, 形成螺线相间的二级结构。序列分析发现, T L Rs 的 T H 结构域与 IL 1R 胞浆结构域有高度同 源性 , 由此推 导它们分子构 象也很类 似, 于 是又将 T H 结构区称 为 T o ll/ IL 1R( T IR) 同 源区, 该区域 是向下游进行信号传导的核心元件 , 这一区域关键 位点的突变或序列缺失将阻断信号向下传递。 T L Rs 在淋巴组织和非淋巴组织 均有表达, 但 T L Rs 在不 同的 组织 和细 胞 表达 量有 所不 同 。 泛生型主要是 T L R1, 广泛分布于多核细胞、 单核细 胞、 巨噬细胞、 淋巴细胞、 内 皮细胞、 NK 细胞、 成纤 维细胞及树突状细胞等多种细胞表面。局限型包括 T L R2 、 T LR4 和 T L R5, 主要分布于髓系单核细胞, 其中外周 血 白 细 胞 的 表 达 最 为 丰 富。特 异 型 即 T L R3, 仅存在于树突状细胞表面。 1. 2 T LRs 家族成员 Nomuria N 等 [5] 发现在哺乳动物有一种与果蝇
配体来源 ligand origin 有鞭毛的细菌 Flag ellat ed bact eria 表皮葡萄球菌 St ap hyl oc occ us e pi d ermi di s 酵母菌 Yeast 分支杆菌 My cobact eri a 抗病毒化合物 A nt iviral compound
动物医学进展 , 2008, 29( 2) : 56 60 Pr ogress in Vet erinary Medicine
文献综述
T oll 样受体研究进展
王德成, 佘 敏, 佘锐萍* , 孙 泉, 王英华, 李文贵, 刘利强
( 中国农业大学动物医学院病理系 , 北京 100094)
摘
要: 免疫系统识别 非我 和 自我 的过程是依赖于不同的受体来完成的, 作为先天性免疫系统的重要
T LR7
M、 DC
咪唑喹啉 Im idazol equinolin e 鸟苷类似物 G uanosinean alog
T LR8 T LR9 T LR10
M B、 DC B
咪唑喹啉 Im idazol equinolin e 未发生甲基化的 CpG D N A nonmet hylat ed Cp14, 促进与 L PS 的结合, L P S L BP 和 CD14 三者相互作用激活 T L R4 信号途径[ 9] 。同时 发现 T L R4 的激活 还需要一种特 殊的外分 泌蛋白 MD22, 该 蛋 白 可 与 T L R4 结 合 形 成 复 合 体 , 是 T L R4 与 L P S 信号传导途径中的必要成分。因此, L PS 的 识别 复合 体至 少包 括 3 种成 分, 即 CD14、 T L R4 和 M D22 。虽然已经证实 T L R4 为 L PS 的主 要受体, 但近 年的研究表明 , 来自 于钩端螺 旋体的 L PS 通过 T L R2 而非 T L R4 传递信号 [ 10] 。原因可 能是此种来源的 L P S 在结构上与典型的 L P S 存在 差异 , 但具体的差异仍有待阐明。 进一步的研究发现, T LR3 能感受 dsRNA 病毒, T LR5 识别鞭毛蛋白和有鞭毛的细菌, T LR6 能够与 T LR2 形成复合物来共同识别革兰阴性菌成分、 酵母 多糖、 肽聚糖、 支原体脂蛋白等, 并且能使 T LR2 的识 别作用具有特异性, T LR7 识别双链 RNA, T LR9 识 别 CpG DNA[ 11] 。 T LRs 的特异性配体见表 1。
组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的 桥梁 , Toll 样受体 ( Toll like recept ors, T LRs) 是生物的一种模式 识别受体 ( pat tern recognit ion receptor, PRR) , 它主要通过识别病原相关分子模式( pathog en associated molecular pat terns, PAMPs) 来启动免疫反应 。已发现 T LRs 在炎症、 细胞信号转导 、 细胞凋亡、 肿瘤等发生过程中扮演重 要角色。随着分子细胞生物学的发展 , 有关 T LRs 的研究必将更加深入, 同时也会进一步拓展对机体免疫机制 的认识。 关键词: T oll 样受体; 病原相关分子模式; 模式识别受体
中图分类号 : S852. 4 文献标识码 : A 文章编号 : 1007 5038( 2008) 02 056 05
1984 年 , 发现果蝇的一个基因决定着果蝇背腹 侧的分化 , 其编码的一种跨膜受体蛋白称为 T oll 样 受体 ( T o ll like recepto rs, T L Rs) , 后来 发现 T L Rs 不仅在胚胎发育中起重要作用 , 而且参与成蝇的免 疫反应, 并且 T L Rs 功能缺失的果蝇显示对真菌感 染的高敏感性 , 表明 T LRs 具有介导抗真菌感染信 号转导的功能[ 1 2] 。 近年至少有 10 个 T L Rs 家族的成员已被发现, 其中 T L R1 T L R5 的结构 已被确定 , 但只 有 T L R2 与 T L R4 的功能被部分揭示。 T LR4 主要介导 G菌感染后 L PS 的信号转导, 而 T LR2 主要介导 G
王德成等 : T oll 样受体研究进展
57
酸重复序列; Taguchi T 等 克隆并定位了编码这种 蛋白的基因 , 此蛋白即是现在的 T LR1。Rock 等克隆 了另外一种 T L Rs 的同源物, 即 T LR4[ 7 8] 。至今共有 10 种 T LRs 的同源物已经被鉴定 ( T LR1~ T LR10) 。 1. 3 T L Rs 的特异性配体 T L Rs 的家族成员在机体对不同病原微生物的 免疫反应中均有重要作用。最早认为 T LR2 仅可对 G 菌的胞壁成分 P GN 、 L T A 进行模式识别, 从而 激活细胞内信号传导 , 深入研究表明, 其在识别分支 杆菌、 螺旋体、 支原体和酵母菌感染中也发挥重要作 用, 可通过识 别脂 阿 拉伯 甘露 聚糖、 脂 蛋白、 细菌 DNA 等菌体成分来激活细胞内信号传导 , 但 T L R2 只有和 T L R6 或 T L R1 形成异物二聚体才能对上述 物质发生免疫应答。 T L R4 在天然免疫系统对 LP S 的信号传导过程 中起重要作用 , G- 菌释放的 L PS 在血流中与 L BP 形成复合物 , 然 后与 单核细 胞和 巨噬 细胞 表 面的 CD14 作用 , 内皮细胞与成纤维细胞缺乏 CD14, 但可
表 1 T LR s 受体 、 表达的细胞及它们的外源性配体
Table 1 TLR s T LR1 T 免疫细胞 TLR + imm unocell LR+ M、 DC 、 B、 MC NK T LR2 M、 B、 NK、 DC T he recept or s, expressin g cells and exogenous ligands t o T LRs 配体 Ligan d 可溶性因子 Solu ble f act or 三乙酰化脂肽 Tr iacet ylate l ipopept ide 脂蛋白、 肽聚糖 Lipoprot ein, pept idogl ycan LPS 脂蛋白、 糖脂 Lipoprot ein, glycol ipid 酵母聚糖 zym os an 可溶性因子 Solu ble f act or 脂阿拉伯甘露聚糖 L ipoarabinomannan 糖基化磷酸肌醇脂 Gl ycosylat ional ph osphoinosit ide 调制子 M odulat er T LR3 T LR4 DC M、 N dsR N A LPS 棒酸 Cl avulanic acid 紫杉醇 Taxol F 蛋白 F prot ein 配体来源 Ligand origi n 脑膜炎球菌 N ei sseri a int race ll ul ari s 分支杆菌 My cobact eri a G+ 菌 Gram posit ive bact eri a 钩端螺旋体和牙龈炎大肠埃希菌 Lept ospire, G ingi vit is Esche ri chi a c ol i 螺旋菌 Spi ri l l a 酵母菌 Zymosan 脑膜炎球菌 N ei sseri a int race ll ul ari s 分支杆菌 My cobact eri a 枯氏锥虫 Tr yp anosama cru zi 表皮葡萄球菌 St ap hyl oc occ us e pi d ermi di s 病毒 V iru s G- 菌 Gram negat ive bact eria G+ 菌 Gram posit ive bact eri a 植物 Plan t s 呼吸道多形核病毒 R es pirat ory polymorphonu clear virus