缓控释口服固体制剂放大和批准后的辅料变更指南
口服固体制剂_变更管理和稳定性研究_王丽丽
技术变更
范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变 职责：
变更的发起
工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门
变更可能涉及到的部门
使用部门，工程部，质量部和其它相关部门
变更执行
工程部
任务或措施： 再确认 校准 再验证 风险评估
9
2007-2008年变更回顾
24 7 6 2
- 物理—化学特性 外观（所有产品） 显微镜图片（均匀性，粒径及粒径分布）（膏剂） pH值（凝胶剂、膏剂） 折射率（液体制剂） 崩解（片剂） 溶出或释放度（片剂，胶囊剂） 相对湿度或水分（片剂） 分层（膏剂）
- 含量（所有产品） - 降解产物（所有产品） - 防腐剂（如果有） - 微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品）
60
III 干热带
30
35
IVa 湿热带
30
65
IVb 极湿热带
30
75
14
稳定性研究
稳定性试验类型：
• 加速试验 • 影响因素试验 • 长期试验 • 中间试验 • 进行中稳定性试验 (跟踪稳定性试验)
15
稳定性研究
加速试验： 在夸张的条件下，引发药物的化学降解或物理变化加速进行。 从这些研究中所得的数据，可用以研究药物的降解途径，推断 有效期和评估产品在短期偏离标签贮存条件时的影响。研究结 果应和有效期的质量标准比较。 试验条件： 包装： 市售包装 贮存条件： 40oC ＋ 2oC, 75％ ＋ 5％ 试验点： 至少3个试验点
20
加速稳定性研究 (accelerated stability study, AS)
• 批的选择
当产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。 用于在中国SFDA注册的，试生产的前3批（小批量）必须做加速稳定性试验。批量规定 见中国药典（2005版)附录XIX C。 新产品上市：当北京工厂的生产设备不同于总部或拜耳集团其它生产厂家，则新产品 的加速稳定性试验必须在被准予上市销售之前完成。 偏差批 变更批
SOP-QA-030-1药学变更识别辅料操作规程2020
文件名称药学变更识别（辅料）操作规程目的：建立药学变更识别（辅料）操作规程，规范药学变更管理。
范围：适用于变更制剂处方中的辅料的药学变更情形。
职责：QA主管、QC主管、质量保证部经理、质量控制部经理、生产技术部经理、生产技术部副经理、生产负责人、质量受权人对本规程负责。
依据：《药品生产质量管理规范》（2010年版）、《药品管理办法》（2019年版）、《药品注册管理办法》（2020年版）。
1综述变更制剂处方中的辅料包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。
1.1一般来说，变更辅料种类属于重大变更，去除或部分去除着色剂、矫味剂除外；1.2变更口服固体制剂中着色剂、矫味剂的种类或增加其用量均属于重大变更，但可以考虑免除生物等效性研究；1.3普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂、肠溶制剂辅料的中等变更均应按照审批类变更提出补充申请。
2微小变更1.1.1口服固体制剂1.1.2变更情况，此类变更包括但不限于以下情形：1）变更辅料供应商，但是辅料的型号、级别以及质量标准不变，该变更不影响药物的释放行为、质量和稳定性。
2）去除或部分去除着色剂、矫味剂，或者将印字油墨的成分改为另外一种在已批准药物中使用的成分。
3）变更包衣材料的配方，该包衣材料的配方和用量已经在同类药品中批准使用，该变更不影响药物的释放行为、质量和稳定性。
4）变更辅料的质量标准，不降低质量控制水平。
5）变更辅料用量。
辅料用量的改变，以其占原批准处方（如关键临床试验批或BE批）总重量的百分比（w/w）计算，应小于或等于下表中的百分比范围。
变更辅料比例其他特殊情况举例:①主药按标示量的100%投料。
所有辅料用量的变更总和应不超过5% （例如：一个产品的处方包括活性成分A、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁，乳糖和微晶纤维素用量发生变更，变更总和不应超过5%，例如乳糖增加2.5%，同时微晶纤维素减少2.5%）。
②如原批准处方中的辅料用量以范围表示，该辅料的目标用量可假定为其用量范围的中间值。
口服固体制剂处方变更分为三种情况
口服固体制剂处方变更分为三种情况：1、变更辅料用量2、变更辅料种类3、变更辅料来源、型号或级别一般的理解，可以分为两种情形：对药品质量基本不产生显著影响的变更（Ⅰ类变更）对药品质量产生较显著影响的变更（Ⅱ类变更）一、变更辅料用量认定为Ⅰ类变更的前提条件是药物溶出行为没有改变。
以下变更一般认为对产品质量不会产生显著影响：1、删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂的组分。
2、崩解剂用量变更一般允许增幅25％。
3、包衣液用量变更，但组成不变。
4、滑石粉和水溶性润滑剂/助流剂用量变更，一般幅度－25％——+100％。
5、硬脂酸、硬脂酸镁等非水溶性润滑剂/助流剂用量变更幅度允许±25％。
6、填充剂用量允许变化±10％，资料指数窄、低溶解性、低通透性的药品±5％。
辅料用量变更超出可以接受的范围，药物的溶出行为有显著变化，就可以认为是Ⅱ类变更。
二、变更辅料种类认定为Ⅰ类变更的前提条件是药物溶出行为没有改变，同时变更的辅料局限于着色剂、矫味剂、芳香剂总量小于处方量的2％。
1、着色剂、矫味剂、芳香剂的变更，包括增加或删除。
2、增加水溶性包衣或增加表面抛光等处理。
其他辅料种类变更变更一般认为均可能对产品质量带来较大影响，需进行全面的研究工作。
三、变更辅料来源、型号或级别用同样功能特性的辅料代替另一辅料，可以认为是Ⅰ类变更，前提条件是辅料功能特性不变、药物溶出行为不变。
如果辅料来源、型号或级别、分子量的变更引起了药物溶出行为的改变，就认为是Ⅱ类变更。
研究工作需要考虑的几个因素：1、变更所涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键性辅料，如填充剂等非释药控制性辅料变更、释药控制关键性辅料变更。
2、辅料的性质是否符合药用要求。
3、制剂的特性：一般认为缓控释制剂辅料变更对产品的影响较大。
4、药物本身的溶解性与渗透性。
5、药物的生物学性质：治疗窗的问题等。
Ⅰ类变更所需做的工作：1、说明处方变更的理由，进行相应的处方筛选工作。
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂是指通过口腔摄取入体的固体剂型，如片剂、胶囊、颗粒、颗粒包衣等。
在药品生产中，由于药品本身性质、市场需求或生产工艺的改进等原因，可能需要对口服固体制剂的处方工艺进行变更。
下面将探讨口服固体制剂的处方工艺变更的技术要求及案例分析。
技术要求：1.药品质量保持稳定：任何工艺变更都不能对药品的质量造成负面影响。
当工艺变更时，应确保药品的质量指标能够得到维持或提高，如药物的含量一致性、释放速率、溶解度、溶出度等。
3.注重可操作性：工艺变更后，工艺流程应尽可能简化，以提高生产效率。
同时，在实际操作中也应考虑到人工误操作的可能性，减少人为因素对制剂质量的影响。
4.严格的验证和验证：对于工艺变更，应进行验证和验证来确保制剂质量的稳定性和一致性。
验证过程应包括物理化学测试、溶出度和生物等效性测试，以评估新的制剂工艺对药品质量的影响。
5.严格的记录和追溯：所有工艺变更都应有详细的记录，包括变更的原因、实施的工艺流程和验证结果等。
这些信息应该在需要时能够追溯，以确保药品的可追溯性和质量的连续性。
案例分析：一家制药公司生产一种口服胶囊剂，近期市场需求增加，需要提高生产效率。
为此，公司决定对胶囊剂的处方工艺进行变更，以增加生产速度并减少产品变异性。
首先，公司对现有工艺流程进行了仔细审查，并确定了可以进行改进的几个关键步骤。
在原有工艺流程中，胶囊壳和药物粉末是分别加工的，并且存在一定的分离问题。
为了改善这一问题，公司决定采用直接填充法，即在填充胶囊壳之前，将胶囊壳和药物粉末一起加工和混合。
在工艺变更过程中1.药品质量保持稳定：通过工艺变更后，药品的含量一致性和整体质量应保持稳定。
公司进行了多批次的生产和测试，以确保药物粉末的均匀性和含量一致性。
3.注重可操作性：新工艺流程应尽可能简化，并且考虑到操作人员的实际操作。
公司提供了详细的操作指南，并对工艺变更进行了培训，以确保操作人员正确执行新的工艺流程。
药用辅料登记后的变更流程
药用辅料登记后的变更流程英文回答：Process for Post-Approval Changes to Pharmaceutical Excipients.The process for making changes to pharmaceutical excipients after they have been approved can vary depending on the nature of the change and the regulatory authority involved. In general, the following steps are involved:1. Identify the change: Determine the nature and scope of the change to be made to the excipient. This could include changes to the manufacturing process, the composition of the excipient, or the intended use of the excipient.2. Submit a change notification: Notify the regulatory authority of the proposed change. The specific requirements for submitting a change notification will vary depending onthe regulatory authority.3. Provide supporting data: Submit data to support the safety and efficacy of the proposed change. This may include data from clinical trials, animal studies, or other relevant research.4. Review by regulatory authority: The regulatory authority will review the change notification and supporting data to assess the safety and efficacy of the proposed change.5. Decision by regulatory authority: The regulatory authority will make a decision on whether to approve the proposed change. If the change is approved, the excipient will be assigned a new approval number.It is important to note that the process for making changes to pharmaceutical excipients can be complex and time-consuming. Manufacturers should work closely with regulatory authorities to ensure that all requirements are met and that the change is approved in a timely manner.中文回答：药用辅料登记后的变更流程。
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》
指导原则编号：【H】已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15)五、变更药品制剂的生产工艺 (24)六、变更药品规格和包装规格 (31)七、变更药品注册标准 (37)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药品的包装材料和容器 (44)1十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释 (80)著者 (81)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。
药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
口服固体制剂处方变更分为三种情况
：1、变更辅料用量2、变更辅料种类3、变更辅料来源、型号或级别一般的理解，可以分为两种情形：对药品质量基本不产生显著影响的变更（Ⅰ类变更）对药品质量产生较显著影响的变更（Ⅱ类变更）一、变更辅料用量认定为Ⅰ类变更的前提条件是药物溶出行为没有改变。
以下变更一般认为对产品质量不会产生显著影响：1、删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂的组分。
2、崩解剂用量变更一般允许增幅25％。
3、包衣液用量变更，但组成不变。
4、滑石粉和水溶性润滑剂/助流剂用量变更，一般幅度－25％——+100％。
5、硬脂酸、硬脂酸镁等非水溶性润滑剂/助流剂用量变更幅度允许±25％。
6、填充剂用量允许变化±10％，资料指数窄、低溶解性、低通透性的药品±5％。
辅料用量变更超出可以接受的范围，药物的溶出行为有显著变化，就可以认为是Ⅱ类变更。
二、变更辅料种类认定为Ⅰ类变更的前提条件是药物溶出行为没有改变，同时变更的辅料局限于着色剂、矫味剂、芳香剂总量小于处方量的2％。
1、着色剂、矫味剂、芳香剂的变更，包括增加或删除。
2、增加水溶性包衣或增加表面抛光等处理。
其他辅料种类变更一般认为均可能对产品质量带来较大影响，需进行全面的研究工作。
三、变更辅料来源、型号或级别用同样功能特性的辅料代替另一辅料，可以认为是Ⅰ类变更，前提条件是辅料功能特性不变、药物溶出行为不变。
如果辅料来源、型号或级别、分子量的变更引起了药物溶出行为的改变，就认为是Ⅱ类变更。
研究工作需要考虑的几个因素：1、变更所涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键性辅料，如填充剂等非释药控制性辅料变更、释药控制关键性辅料变更。
2、辅料的性质是否符合药用要求。
3、制剂的特性：一般认为缓控释制剂辅料变更对产品的影响较大。
4、药物本身的溶解性与渗透性。
5、药物的生物学性质：治疗窗的问题等。
Ⅰ类变更所需做的工作：1、说明处方变更的理由，进行相应的处方筛选工作。
变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料技术指导原则
变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料技术指导原则制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。
处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更，对于后者，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
（一）总体考虑制剂处方发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③制剂的特性等。
研究工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。
变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。
辅料有时会影响药物的吸收速度与程度。
以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯80等表面活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度的改变。
而对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响。
对渗透泵等制剂而言，调节药物释放的物质的种类及用量改变对药物释放速度的影响是很大的，多数情况下可能影响其体内生物利用度。
对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。
因此，如果变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察变更前后产品安全性、有效性和质量可控性方面的一致性。
第二，制剂的特性。
对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。
以口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作。
处方中辅料种类变更，需使用符合药用要求的辅料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅料。
SUPAC-IR指导原则：速释口服固体制剂放大生产和批准后变更(Site change....)
Guidance for IndustryImmediate Release Solid Oral Dosage FormsScale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro DissolutionTesting, and In Vivo Bioequivalence DocumentationSUPAC-IR指导原则：速释口服固体制剂放大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件Center for Drug Evaluation and Research (CDER)November 1995CMC 5药品评价与研究中心1995年11月CMC 5TABLE OF CONTENTS目录I. PURPOSE OF GUIDANCE （本指导原则的目的）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . 1 II. DEFINITION OF TERMS（术语定义）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 3 PONENTS AND COMPOSITION（辅料成分或组成的变更）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 6 IV. SITE CHANGES（地点变更）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 13 V. CHANGES IN BATCH SIZE (SCALE-UP/SCALE-DOWN)（批量大小（放大/缩小）的变更）. .. . . . 16 VI. MANUFACTURING（生产变更）. . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 VII. IN VITRO DISSOLUTION （体外溶出试验）. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 VIII. IN VIVO BIOEQUIVALENCE STUDIES （体内生物等效性）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 IX. REFERENCES（参考文献）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 APPENDIX A: NARROW THERAPEUTIC RANGE DRUGS（附录A：治疗窗狭窄药物）. . . . . . . . . A-1GUIDANCE FOR INDUSTRY 1IMMEDIATE RELEASE SOLID ORAL DOSAGE FORMS SCALE-UP AND POSTAPPROVAL CHANGES: CHEMISTRY, MANUFACTURING, AND CONTROLS, IN VITRO DISSOLUTION TESTING, AND IN VIVO BIOEQUIVALENCE DOCUMENTATION速释口服固体制剂放大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件I. PURPOSE OF GUIDANCE（本指导原则的目的）This guidance provides recommendations to sponsors of new drug applications (NDA's), abbreviated new drug applications (ANDA's), and abbreviated antibiotic applications (AADA's) who intend, during the postapproval period, to change: 1) the components or composition; 2) the site of manufacture; 3) the scale-up/scale-down of manufacture; and/or 4) the manufacturing (process and equipment) of an immediate release oral formulation.本指导原则所提供的的建议适用于新药申请（NDA's）、仿制药申请（ANDA's）和抗生素仿制药申请（AANA’S）的企业的批准后变更，内容包括：1）成分或组分的变更；2）生产地点的变更；3）放大/缩小生产规模的变更；和/或4）生产过程（工艺和设备）的变更This guidance is the result of: 1) a workshop on the scale-up of immediate release drug products conducted by the American Association of Pharmaceutical Scientists in conjunction with the United States Pharmacopoeial Convention and the Food and Drug Administration (FDA); 2) research conducted by the University of Maryland at Baltimore on the chemistry, manufacturing and controls of immediate release drug products under the FDA/University of Maryland Manufacturing Research Contract; 3) the drug categorization research conducted at the University of Michigan and the University of Uppsala on the permeability of drug substances; and 4) the Scale-Up and Post Approval Changes (SUPAC) Task Force which was established by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Chemistry, Manufacturing and Controls Coordinating Committee to develop guidance on scale-up and other postapproval changes.本指导原则是以下工作的成果：1）在美国药学科学家协会与美国药典委员会和FDA的指导下，进行速释药品放大生产的车间；2）在位于巴尔的摩的马里兰大学指导下，并在FDA/马里兰大学生产研究合同下的速释药品的化学、生产和控制的研究；3）在密歇根大学和乌普萨拉大学指导下的药品分类学研究中关于药物渗透性的研究；4）由药品评价和研究中心（CDER）化学、生产和控制协调委员会成立的放大生产和批准后变更（SUPAC）特别小组，来制定关于放大生产和其它的批准后变更的指导原则。
翻译(SUPAC-IR指导原则：速释口服固体制剂：放大生产和批准后变更)
Guidance for IndustryImmediate Release Solid Oral Dosage FormsScale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence DocumentationSUPAC-IR指导原则：速释口服固体制剂放大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件Center for Drug Evaluation and Research (CDER)November 1995CMC 5药品评价与研究中心1995年11月CMC 5TABLE OF CONTENTS目录I. PURPOSE OF GUIDANCE （本指导原则的目的）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . 1 II. DEFINITION OF TERMS（术语定义）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 3 PONENTS AND COMPOSITION（辅料成分或组成的变更）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 6 IV. SITE CHANGES（地点变更）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 13 V. CHANGES IN BATCH SIZE (SCALE-UP/SCALE-DOWN)（批量大小（放大/缩小）的变更）. .. . . . 16 VI. MANUFACTURING（生产变更）. . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 VII. IN VITRO DISSOLUTION （体外溶出试验）. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 VIII. IN VIVO BIOEQUIVALENCE STUDIES （体内生物等效性）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 IX. REFERENCES（参考文献）. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 APPENDIX A: NARROW THERAPEUTIC RANGE DRUGS（附录A：治疗窗狭窄药物）. . . . . . . . . A-1GUIDANCE FOR INDUSTRY 1IMMEDIATE RELEASE SOLID ORAL DOSAGE FORMS SCALE-UP AND POSTAPPROVAL CHANGES: CHEMISTRY, MANUFACTURING, AND CONTROLS, IN VITRO DISSOLUTION TESTING, AND IN VIVO BIOEQUIVALENCE DOCUMENTATION速释口服固体制剂放大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件I. PURPOSE OF GUIDANCE（本指导原则的目的）This guidance provides recommendations to sponsors of new drug applications (NDA's), abbreviated new drug applications (ANDA's), and abbreviated antibiotic applications (AADA's) who intend, during the postapproval period, to change: 1) the components or composition; 2) the site of manufacture; 3) the scale-up/scale-down of manufacture; and/or 4) the manufacturing (process and equipment) of an immediate release oral formulation.本指导原则所提供的的建议适用于新药申请（NDA's）、仿制药申请（ANDA's）和抗生素仿制药申请（AANA’S）的企业的批准后变更，内容包括：1）成分或组分的变更；2）生产地点的变更；3）放大/缩小生产规模的变更；和/或4）生产过程（工艺和设备）的变更This guidance is the result of: 1) a workshop on the scale-up of immediate release drug products conducted by the American Association of Pharmaceutical Scientists in conjunction with the United States Pharmacopoeial Convention and the Food and Drug Administration (FDA); 2) research conducted by the University of Maryland at Baltimore on the chemistry, manufacturing and controls of immediate release drug products under the FDA/University of Maryland Manufacturing Research Contract; 3) the drug categorization research conducted at the University of Michigan and the University of Uppsala on the permeability of drug substances; and 4) the Scale-Up and Post Approval Changes (SUPAC) Task Force which was established by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Chemistry, Manufacturing and Controls Coordinating Committee to develop guidance on scale-up and other postapproval changes.本指导原则是以下工作的成果：1）在美国药学科学家协会与美国药典委员会和FDA的指导下，进行速释药品放大生产的车间；2）在位于巴尔的摩的马里兰大学指导下，并在FDA/马里兰大学生产研究合同下的速释药品的化学、生产和控制的研究；3）在密歇根大学和乌普萨拉大学指导下的药品分类学研究中关于药物渗透性的研究；4）由药品评价和研究中心（CDER）化学、生产和控制协调委员会成立的放大生产和批准后变更（SUPAC）特别小组，来制定关于放大生产和其它的批准后变更的指导原则。
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III. COMPONENTS AND COMPOSITION — NONRELEASE CONTROLLING EXCIPIENT组分和成分--非释放控制辅料This section of the guidance focuses on changes in nonrelease controlling excipients in the drug product. For modified release solid oral dosage forms, consideration should be given as to whether the excipient is critical or not critical to drug release. The sponsor should provide appropriate justifications for claiming any excipient(s) as a nonrelease controlling excipient in the formulation of the modified release solid oral dosage form. The functionality of each excipient should be identified. Changes in the amount of the drug substance are not addressed by this guidance. Changes in components or composition that have the effect of adding a new excipient or deleting an excipient are defined at level 3 (defined below), except as described below in Section III.A.1.a. Waiver of bioequivalence testing for a change in composition which involves only a different color, flavor or preservative may be permissible as described in 21 CFR 320.22(d)(4).本指南这部分主要针对药品非释放控制辅料的变更。
对于缓控释固体口服制剂，应该对辅料是否为药物释放的关键辅料或非关键辅料进行考虑。
发起人如果判定任何辅料为缓控释固体口服制剂中的非释放控制辅料，应该提供相应的理由。
应该对每种辅料的功能进行识别。
本指南未对药品中原料药量的变更进行规定。
对组分或成分的变更中涉及到新增或删除辅料时，归类为3级变更，第III.A.1.a中的情况除外。
成分的变更如果只涉及到变更颜色、口味或防腐剂，按照21 CFR 320.22(d)(4)的规定可能允许豁免生物等效性测试。
A. Level 1 Change一级变更1. Definition of Level级别定义Level 1 changes are those that are unlikely to have any detectable impact on formulation quality and performance.一级变更指那些不太可能对剂型的质量和功效有可检测的影响的变更。
Examples:例如a. Deletion or partial deletion of an ingredient intended to affect the color or flavor of the drug product; or change in the ingredient of the printing ink to another approved ingredient.删除或部分删除组分，这个组分会影响药品的颜色或口味；或者将印刷用油墨成分变更为另一种已批准成分。
b. Changes in nonrelease controlling excipients, expressed as percentage (w/w) of total formulation, less than or equal to the following percent ranges:非释放控制辅料is formulated to 100% of label/potency. The total additive effect of allnonrelease controlling excipient changes should not be more than 5%.2 The totalweight of the dosage form should still be within the original approved applicationrange.以上的百分比是假设产品是100%按标签/效价配方制造的。
所有非释放控制辅料变更的累加效应应该不超过5%。
剂型总重量应该在原始批准申请的范围内。
The components (active and excipients) in the formulation should have numericaltargets that represent the nominal composition of the drug product on which anyfuture changes in the composition of the product are to be based. Allowablechanges in the composition should be based on the original approved targetcomposition and not on previous level 1 changes in the composition. For productsapproved with only a range for excipients, the target value may be assumedto bethe midpoint of the original approved application range.剂型中的成分（活性成分和辅料）应该有数量化的投放范围，这个范围代表的是药品的公称成分，药品以后任何的变更都是基于这个范围的。
成分中可允许的变更应该是基于原始批准的目标成分，并且不是基于成分中之前的一级变更。
对于辅料的批准是在一个范围内的产品，目标值假设为原始批准范围的中值。
2. Test Documentation检测文件a. Chemistry Documentation化学文件Application/compendial product release requirements and stability testing.申请/注册产品放行要求和稳定性测试。
Stability: First production batch on long-term stability data reported inannual report.稳定性测试：第一批生产的产品做长期稳定性测试，并在年报中进行报告。
b. Dissolution documentation溶解文件None beyond application/compendial requirements.除申请、注册要求外无其他要求。
c. Bioequivalence documentation生物等效性文件None.无3. Filing Documentation档案文件Annual report (all information including long-term stability data).年报（所有信息包括长期稳定性测试数据）B. Level 2 Change二级变更1. Definition of Level级别定义Level 2 changes are those that could have a significant impact on formulation quality and performance.二级变更指的是那些可能会对剂型质量和功效有严重影响的变更。
Examples:例如a. A change in the technical grade and/or specifications of anonrelease controlling excipient.对技术等级和/或非释放控制辅料的变更。
b. Changes in nonrelease controlling excipients, expressed aspercentage (w/w) of total formulation, greater than those listedabove for a level 1 change, but less than or equal to the followingpercent ranges (which represent a two-fold increase over level1changes):非释放控制辅料的变更，以总配方的百分比表示，大于前面一级变更These percentages are based on the assumption that the drug substance in the drugproduct is formulated to 100% of label/potency. The total additive effect of allnonrelease controlling excipient changes should not change by more than 10%.The total weight of the dosage form could still be within or outside the originalapproved application range.以上的百分比是假设产品是100%按标签/效价配方制造的。
所有非释放控制辅料变更的累加效应应该不超过10%。
剂型的总重量应该在原始批准申请的范围内。
The components (active and excipients) in the formulation should have numericaltargets that represent the nominal composition of the product on which any futurechanges in the composition of the product are to be based. Allowable changes inthe composition are based on the original approved target composition and not onthe composition based on previous level 1 or level 2 changes. For productsapproved with only a range for excipients, the target value may be assumedto bethe midpoint of the original approved application range.剂型中的成分（活性成分和辅料）应该有数量化的投放范围，这个范围代表的是药品的公称成分，药品以后任何的变更都是基于这个范围的。