神经综述：自身免疫性脑炎：近期进展和新兴挑战

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儿童自身免疫性脑炎的诊断和治疗进展

儿童自身免疫性脑炎的诊断和治疗进展摘要】儿童自身免疫性脑炎病因往往较多不明，长期以来研究人员一直怀疑脑炎是自身免疫性的，如急性传播的脑脊髓炎，近几年才报告了自身免疫性脑炎是抗体介导的异常免疫反应所导致的临床脑炎[1]。

自身免疫性脑炎没有年龄限制，在儿童和成人中（尤其女性多见）均可发病，但基于成年人神经系统表现相比，儿童更倾向于精神病学症状，包括发育退化，脾气暴躁，乱发脾气，注意力不集中等。

许多情情况下由于实验条件的限制和自身抗体阴性结果的反馈，往往会被大家诊断为“病毒性脑炎”。

其诊断标准目前太依赖于抗体检查和对免疫治疗的反应又可能会延误诊断[2,3]。

本文对儿童自身免疫性脑炎的诊断和治疗进行综述。

【关键词】脑炎；诊断和治疗；自身免疫性；儿童【中图分类号】R742 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）31-0386-021.临床常见分型及诊断自身免疫性脑炎是由炎性疾病中一组较新的中枢神经系统疾病，通常被认为是非感染因素引起的可逆性大脑炎性改变，是机体免疫系统对神经元抗原成分产生异常反应所致[4]。

这些病理学自身抗体，针对具体神经元靶目标可能导致广泛的症状，包括精神病，紧张症，行为改变，记忆丧失，自主性失调，癫痫样发作和异常运动。

自身免疫性脑炎可分为几组疾病：对细胞表面蛋白产生致病性抗体疾病，对细胞内突触蛋白产生致病性抗体疾病，与抗细胞内内抗原相关的T细胞疾病，以及与其他自身免疫相关的疾病。

但许多形式的自身免疫性脑炎是副肿瘤，因此肿瘤筛查对于临床诊断至关重要。

其常见抗体可分为两类：（1）作用于神经元细胞内副肿瘤抗原的抗体，包括Hu、Ma2、CV2、Antiphiphysin等抗体，这些标志性的抗体通常是由某些特异性的肿瘤组织所表达如淋巴癌、小细胞肺癌等。

（2）作用于神经元细胞表面抗原的抗体，包括作用于代谢型谷氨酸受体抗体，如NMDA受体、AMPA受体、GABA受体等，以及作用于离子通道相关抗体，如LGI1、VGKC等。

自身免疫性脑炎的研究进展

2 分类
自身免疫性脑炎的发病与特定的抗体相关。它相关的抗体主要包括 [5]：HU、Ma2、CV2、NMDA-R、LGI1、AMPA-R、 GABAb-R、CASPR2、Glycine-R、mGLUR5、GAD、GABAa-R、 D P P X 、D o p a m i n e - 2 - R 、N e u r e x i n - 3 α 、I g L O N 5 、m G L U R 1 、 nACH-R、MOG、Adenylate-kinase 5。
8 例抗 LGI1 抗体阳性脑炎患者的 MRI，其中 5 例有异常，主要累及海马、基底神经节和脑岛。Junyang Xia 等 [13] 报道了一例抗 -γ氨基丁酸 B 受体（GABABR）和抗凝血酶反应介导蛋白 5（CV2）抗体 AE，其 MRI 显示左侧颞叶和海马区斑片状异常信号。
在常规 MRI 序列显示病变之前，MRI 灌注成像可出现自身免疫性脑炎的异常改变，可帮助 AE 的早期诊断 [14]。MRI 正常时可考虑氟脱氧葡萄糖 - 正电子发射断层扫描 [12]。
除了认知障碍、癫痫发作和精神异常等边缘性脑炎的常见症状外，抗 LGI1 抗体脑炎还有睡眠障碍、面 - 臂肌张力障碍发作 (faciobrachial dystonic seizure，FBDS) 和顽固性低钠血症。FBDS 是该病特征性发作症状。Weishuai Li 等 [10] 研究了 8 例抗 LGI1 抗体脑炎患者，8 例患者均出现了认知障碍（主要为记忆缺陷）、癫痫发作，其中 7 例有精神行为异常，4 例睡眠障碍，3 例自主神经功能紊乱。其中 6 例发生低钠血症。 3.3 其它 AE
世界最新医学信息文摘 2019 年第 19 卷第 08 期

自身免疫性脑炎临床研究进展

自身免疫性脑炎临床研究进展自身免疫性脑炎临床研究进展引言：自身免疫性脑炎是一种罕见但严重的中枢神经系统疾病，其发病机制和治疗一直是神经科学领域的研究热点。

本文旨在系统地总结自身免疫性脑炎的临床研究进展，包括疾病的病因与发病机制、临床表现、诊断方法、治疗策略以及预后评估等方面的内容，为临床医生和科研工作者提供参考。

第一章：病因与发病机制1.1 免疫系统与自身免疫性脑炎的关系●免疫系统的基本原理●自身免疫性脑炎的免疫异常机制1.2 触发因素与自身免疫性脑炎的关联●感染与自身免疫性脑炎●肿瘤相关自身免疫性脑炎的发展机制●其他触发因素与自身免疫性脑炎的关系第二章：临床表现2.1 急性期症状与体征●脑炎病理生理基础●自身免疫性脑炎的常见临床表现2.2 亚急性/慢性期症状与体征●免疫相关性脑病病理特点●典型的亚急性/慢性期症状与体征第三章：诊断方法3.1 临床评估与病史采集●注意事项和重点●相关问诊内容3.2 实验室检查与自身免疫性脑炎的相关指标●体液标志物的检测●免疫学检测方法3.3 影像学检查与自身免疫性脑炎的相关影像特点●MRI检查所见●PET-CT检查所见第四章：治疗策略4.1 急性期治疗●药物治疗●支持性治疗4.2 亚急性/慢性期治疗●免疫调节治疗●免疫抑制治疗第五章：预后评估5.1 相关预后指标的评估●神经功能恢复指标●并发症发生率5.2 预后影响因素●病因相关因素●治疗相关因素结语：本文系统地总结了自身免疫性脑炎的临床研究进展，从疾病的病因与发病机制、临床表现、诊断方法、治疗策略以及预后评估等方面进行了细致的探讨。

对于临床医生和科研工作者来说，本文是一份极具参考价值的文献。

附件：本文档所涉及的附件详见附件文件夹。

法律名词及注释：1.免疫系统：指机体内由多种细胞和分子组成的防御系统，能够识别和清除体内的异常细胞和病原体。

2.自身免疫性脑炎：一种免疫系统攻击中枢神经系统的疾病，常导致神经功能障碍和认知障碍等症状。

神经综述：自身免疫性脑炎诊断及治疗研究新进展

神经综述：自身免疫性脑炎诊断及治疗研究新进展自身免疫性脑炎（AE）主要包括一大类因个体自身免疫反应介导的炎性脑病。

由于不同类型AE的病因、发病部位与是否伴随肿瘤等多方面差异，在临床中表现也不尽相同，需临床医生仔细鉴别。

AE常包括经典的副肿瘤性疾病（PNDs）、抗细胞表面抗原或突触蛋白相关抗体以及其他系统自身免疫性炎病相关的脑炎。

早期诊断治疗与临床预后密切相关。

AE的诊断2016年国际专家联合提出了关于AE的临床诊断标准及排除标准的指南，该指南不仅包括自身免疫性边缘系统脑炎的诊断标准、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎的诊断标准，还纳入了可能的AE、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、Bickerstaff脑干脑炎和桥本脑病的诊断标准以及自身抗体阴性但拟诊为AE的诊断标准。

且2017年我国也提出了相应的AE诊治专家共识，下面就AE的国内外诊治相关内容作一分析。

1.1 AE的国际临床诊断指南国际临床诊断指南将AE分为3个层次，即可能（possible）、拟诊（probably）和确诊（definite），前两者主要依据临床表现、影像学检查及排除诊断，而确诊通常需要抗体监测结果。

不同级别的诊断均需要相应的支持和排除证据。

1.1.1 可能AE诊断标准可能AE诊断必须同时满足以下3个条件：（1）亚急性起病且病情进展迅速（3个月之内），主要表现为近记忆缺失，精神行为异常或者意识状态变化。

（2）至少满足1项：①新发的中枢神经系统（CNS）局灶病变的证据；②痫性发作不能用已知病因解释；③脑脊液（GSF）细胞数量增多（白细胞计数＞5/mm3）；④颅脑磁共振成像大部分表现为颞叶单侧或双侧T2加权液体衰减反转恢复序列（FLAIR）高信号、炎性脱髓鞘病变，病灶常多发，灰质、白质均可累及。

（3）可排除其他可能的原因。

1.1.2 自身抗体阴性但拟诊AE诊断标准拟诊AE诊断必须同时满足以下4个条件：（1）亚急性起病且病情进展迅速（3个月之内），主要表现为近记忆缺失，精神行为异常或者意识状态变化。

读书笔记：自身免疫性脑炎（AE）

读书笔记：自身免疫性脑炎（AE）急诊医学资讯最近因收治几例AE患者，做了AE相关的主题阅读，笔记如下，与大家共享定义：AE泛指一类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的疾病。

该疾病以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床表现。

以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润脑实质，并在血管周围形成袖套样结构为主要神经病理学特点，同时具有难以检出病毒抗原、核酸及包涵体的特征。

诊断难点：在临床实践中，对以症状表现为急性或亚急性起病的认知功能障碍、精神行为异常、癫痫发作的患者，临床医师通常会考虑到AE的诊断。

而当前基于抗体检测的诊断存在检测的可及性、时间成本、阴性结果如何解释等诊断困境。

而多项试验表明早期诊断与临床转归密切相关，早期免疫治疗是改善AE患者预后的关键因素之一。

因此早期诊断成为改善AE患者预后的关键。

但由于缺乏行业规范及准入制度，极易酿成漏诊误诊。

因此统一AE的诊断标准迫在眉睫。

新的诊断标准：近期，Lancer Neuroloy 发表的该领域国际专家联合提出的新的临床诊断标准及排除标准得到大家的广泛认可。

以下是对AE临床诊断标准的详细解读。

诊断分为3级:1 可能(Possible)2 拟诊（Probable）3 确诊（Definite）(前两者不依赖自身抗体检测结果，而确诊需要抗体检测阳性结果，具体见表1）表一确诊自身免疫性边缘系统脑炎的诊断标准必须同时满足以下4项标准：1 亚急性起病（3个月内病情迅速进展），症状表现为工作记忆（近事记忆）障碍、癫痫发作或精神症状，提示边缘系统受累。

2 双侧局限于颞叶内侧的T2加权FLAIR像的异常信号（或脑FDG--PET异常）。

3 至少具有其中1项：@脑脊液细胞数增多（白细胞数》 5/mm3 ） @ 脑电图显示颞叶—痫性放电或慢波活动。

4 可排除其他可能的病因。

（注意：如果有抗神经元包膜、突触蛋白抗体或肿瘤神经抗体阳性，并可排除其他可能的病因者可直接确诊为自身免疫性边缘系统脑炎，而不必强调符合上述1-3项）FLAIR：液体衰减反转恢复序列 FDG：氟代脱氧葡萄糖PET：正电子发射计算机断层扫描表二可能的自身免疫性脑炎的诊断标准必须同时满足以下3项标准：1 亚急性起病（3个月之类病情快速进展），表现为近事记忆障碍、意识状态改变或精神症状。

自身免疫性脑炎的新类型与新进展

ＮＳＡＳ的临床症状和免疫机制综述如下。
１免疫机制
或双侧颞叶Ｔ／ＦＬＡＩＲ高信号，这对诊断边缘叶脑
炎（１ｉｍｂｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ，ＬＥ）很有意义＿５］。ＡＥ患者脑脊液检查常见轻、中度的淋巴细胞增多、蛋白增加，５Ｏ～６０可见寡克隆带［。
儿童或青年。ＡＥ常为急性或亚急性起病，在数天
或数周内迅速发展，患者出现情绪、行为、记忆和（或）运动的改变。此外，面一臂肌张力障碍发作、神经性肌强直等对特定的ＡＥ有一定提示作用。几乎
ＮＳＡＳ）＿１］。近年来，ＮＳＡＳ的研究越来越受到关注，本文从目前已知的神经元表面抗体（ｎｅｕｒｏｎａｌ
患者与相应的药理学动物模型及受体遗传缺陷动物
模型的症状相似，症状通常较严重，但对免疫治疗的
反应良好Ｊ。２ＡＥ的共同特点
的ＡＥ包括副肿瘤性脑炎（如抗Ｈｕ抗体脑炎、抗
Ｙｏ抗体脑炎等）、抗细胞表面抗原抗体或抗突触蛋白抗体相关的脑炎（即狭义的ＡＥ）以及其他系统性
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ｃｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５．Ｖｏ１．２பைடு நூலகம்２，Ｎｏ．６
中国临床医学
２０１５年１２月第２２卷

自身免疫性脑炎的诊疗现状及进展

㊃综述㊃通信作者:卜晖,E m a i l :b u h u i m y1@163.c o m 自身免疫性脑炎的诊疗现状及进展赵则燕,韩玮欣,李晓庆,李青,高瑞平,崔君昭,何俊瑛,卜晖(河北医科大学第二医院神经内科,河北石家庄050000) 摘要:自身免疫性脑炎(a u t o i mm u n e e n c e ph a l i t i s ,A E )是自身抗体对神经元成分产生异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病,A E 临床表现多样,典型的临床表现为急性或亚急性起病的近记忆力下降㊁精神行为异常㊁癫痫发作等㊂近年来随着A E 研究的不断深入以及抗体检测技术的发展,越来越多的A E 抗体被报道出来,A E 在非感染性因素所致的脑炎中占据极高比例,被认为约占所有成人脑炎的20%㊂本文就本文据近年来国内外发表的A E 文献综述㊂关键词:脑炎;神经系统自身免疫疾病;抗细胞表面抗原抗体;抗细胞内抗原抗体中图分类号:R 512.31 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)08-0728-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.08.019 自身免疫性脑炎(a u t o i mm u n ee n c e ph a l i t i s ,A E )是自身免疫机制介导的神经系统炎性疾病,典型的临床表现有记忆力下降㊁癫痫发作㊁精神异常和认知功能障碍等㊂病理表现主要为以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质,并在血管周围形成套袖样结构㊂本文简要综述A E 的临床特征㊁诊治进展,以增强临床医师对其认识㊂1 研究背景人们最早认识A E 缘于B r i e r l e y 于1960年报道的边缘系统受累患者2例,后C o r s e l l i s 等[1]于1968年描述了小细胞肺癌患者合并边缘叶受累3例,并首次提出了边缘性脑炎(l i m b i c e n c e p h a l i t i s ,L E ) 的概念,认为是一种肿瘤相关的疾病,因此又称为副肿瘤性边缘性脑炎(p a r a n e o pl a s t i c l i m b i c e n c e p h a l i t i s ,P L E )㊂2007年D a l m a u 等[2]在患者海马㊁前额叶神经元细胞膜表面检测出了N -甲基-D -天冬氨酸受体(N -m e t h y l -D -a s p a r t a t e r e c e p t o r ,NM D A R )抗体,并首次提出了抗NM D A R 脑炎概念,引起了各国学者的广泛关注㊂近年来随着研究的不断深入,越来越多的新型A E 抗体被发现,人们认识到A E 患者的病变部位不止局限于边缘叶,L E 不能反映该病的特点,故统称为A E ㊂A E 被认为约占所有成人脑炎的20%[3]㊂2 A E 分类A E 可分类为抗细胞内抗原相关的A E 和抗细胞膜表面或抗突触抗原相关A E [4]㊂①抗细胞内抗原相关的A E :相对少见,几乎均伴有肿瘤,抗原成分多位于神经元胞质内或核内,多由细胞毒性T 细胞介导㊂如H u ㊁Y o ㊁R i ㊁M a 2㊁R i 等抗原,常与确切的肿瘤相关,如肺癌㊁睾丸癌等,患病人群多为老年人㊂对免疫治疗的反应多不明显[5-6]㊂②抗细胞膜表面抗原或抗突触抗原相关A E ㊂较副肿瘤性A E 多见,伴或不伴肿瘤,抗原成分多位于神经元膜或突触表面[7],目前已被识别的抗原有抗N -甲基-D -天冬氨酸受体(NM D A R )㊁富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(L G I 1)㊁接触蛋白2(c a s p r 2)㊁γ-氨基丁酸B 受体(G A B A B R )等㊂患病人群范围广,儿童㊁青年㊁老年人均可发病㊂70%~80%患者经免疫治疗与肿瘤治疗后可获得良好预后[8]㊂3 抗N M D A R 脑炎NM D A R 是由N R 1㊁N R 2㊁N R 3等亚基构成的离子型谷氨酸受体,主要表达在额叶皮质㊁海马等组织㊂参与调节突触重塑㊁突触传递,与学习㊁记忆等高级神经功能密切相关[9-10]㊂D a l m a u 等[11]描述了12例伴有卵巢畸胎瘤女性患者,表现为精神行为异常㊁记忆力下降㊁癫痫㊁意识水平下降等症状;并在血清及脑脊液中发现了抗NM D A R 抗体㊂因12例患者均伴有畸胎瘤(11例为卵巢畸胎瘤㊁1例为纵膈畸胎瘤),故认为其是一种副肿瘤相关脑炎㊂随后大量抗NM D A R 抗体脑炎病例被报道,患病人群以育龄年轻女性更为常见,发病高峰年龄在21岁左右㊂抗NM D A R 抗体脑炎患者是否合并肿瘤与年龄相关,在18岁以上女性约45%合并单侧或双侧卵巢畸胎瘤,而在14岁以下患者小于9%[12]㊂既往报道显示抗NM D A R 抗体脑炎占所有脑炎的4%,为最常见的A E [13]㊂抗NM D A R 抗体脑炎患者临床表现可有头痛㊁发热等前驱症状;病程早期可有谵妄㊁焦虑㊁情绪不稳等精神症状以及言语障碍㊁抽搐等神经症状㊂㊃827㊃‘临床荟萃“ 2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 5,2018,V o l 33,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.后期可出现运动过度症状如口面部及肢体运动障碍㊁肌强直,自主神经症状如心动过速㊁血压降低等;在一些病例中可进展为昏迷[14]㊂D a l m a u等[11]研究显示76%患者存在癫痫发作,其中45%患者表现为全面强直痉挛发作㊂有研究显示61.5%成年男性患者及14%成年女性患者以癫痫为首发症状[15]㊂年轻患者在脑电图改变多数表现为广泛慢波,可有癫痫样异常放电,可出现特征性的δ刷状波,即在节律性㊁持续性δ活动上的重叠的以β节律为主的快波,多在各脑区广泛分布,常常提示病情较重,预后不良[16]㊂影像学研究显示海马是最常受累的部位,而P E T显示与经典L E不同的是几乎所有的部位均可受累㊂MR I或P E T显示的基底节区代谢或结构的改变可能与一些患者的运动障碍症状相关[17]㊂4电压门控钾离子通道(V G K C s)相关A E细胞膜表面的V G K C s是影响细胞膜兴奋性的关键蛋白,在中枢神经系统与周围神经均有表达, V G K C s抗体首先于1995年报道,被认为与I s s a c s 综合征,M o v a n综合征有关[18]㊂但近年来研究表明既往被认为是V G K C s抗体导致的A E实为L G I1抗体或C A S P R2抗体介导[19-20]㊂4.1富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(L G I1)相关A E L G I1是由癫痫相关基因l g i1编码的一种分泌型蛋白质,主要在海马与颞叶皮层表达[18],因其能抑制胶质瘤生长而得名㊂其功能是与突触前整合素金属蛋白酶(A D AM)23和突触后A D AM22的结合,通过调节突触前k v.1通道与突触后的α-氨基羟甲基恶唑丙酸(AM P A R)受体影响突触传递[21-22]㊂L G I1相关A E患者发病年龄以50岁以上多见,平均60岁,其中以男性多见,占65%[23]㊂有报道抗L G I1抗体相关A E占A E11.2%[24]㊂L G I1相关A E患者除了表现为A E典型症状即记忆力下降㊁癫痫发作㊁精神异常等外,还有特征性的临床症状㊂面臂肌张力障碍(F B D S)以频繁发作性面部抽动及同侧手臂屈曲为特征,为L G I1抗体相关A E特征性表现之一㊂F B D S常出现在典型的A E症状如意识障碍㊁精神行为异常之前㊂对免疫治疗反应敏感,并且有报道指出早期针对F B D S进行免疫治疗可以阻止疾病的进展[25],并可能改善预后[26]㊂低钠血症在L G I1抗体阳性A E患者中出现率为60%~80%[27],常归因于抗利尿激素分泌异常综合征,可能与L G I1同时表达在肾脏和下丘脑有关[28]㊂既往报道示多数L G I1抗体相关A E不伴有肿瘤,合并肿瘤概率<10%[29]㊂E E G改变对本病没有特异性[30]㊂4.2c a s p r2相关A E c a s p r2由C N T N A P2基因编码,为神经轴突蛋白超家族成员,与突触的强度与可塑性密切相关[31]㊂在中枢神经系统与周围神经系统均有表达㊂C a s p r2抗体阳性患者发病年龄多在60岁左右,文献报道约80%~90%患者为男性,约20%患者可合并肿瘤㊂临床症状常表现为L E症状及m o v a n s综合征(神经性肌强直㊁植物神经紊乱㊁睡眠障碍)[32]㊂周围神经症状可早于或伴发中枢神经系统症状㊂其中肌纤维颤搐为典型的神经性肌强直特征性表现,是诊断c a s p r2抗体相关脑炎的重要线索㊂5抗γ-氨基丁酸B受体(G A B A B R)脑炎G A B A B R是中枢神经系统重要的抑制性受体,为G蛋白偶联受体,由G A B A B1和G A B A B2两个亚基组成㊂广泛分布在中枢神经系统,主要表达于大脑皮层㊁海马㊁小脑等部位[33]㊂G A B A B相关A E 患者首先由L a n c a s t e r等[34]于2010年报道㊂动物实验表明G A B A B受体缺陷的小鼠会表现严重的抽搐与行为异常[35]㊂G A B A B相关A E患者性别差异不明显,临床表现为记忆力下降㊁精神行为异常㊁抽搐等L E症状,早期显著的癫痫及癫痫持续状态被认为是特征性的临床表现[36]㊂与G A B A B受体在神经系统内的抑制作用有关㊂癫痫发作形式几乎均为全面强直阵挛,在疾病初期可能是唯一的临床表现㊂G A B A B受体相关A E患者约有50%患者合并肿瘤,主要为小细胞肺癌,也有其他肿瘤的报道,如胸腺瘤㊁黑色素瘤㊁骨髓瘤等[37]㊂合并肺癌的A E患者中G A B A B阳性患者可能是最常见的[38]㊂对于合并肿瘤患者,常常在确诊肿瘤诊断之前出现A E症状㊂合并肿瘤患者平均年龄多大于不合并肿瘤患者㊂中枢性通气不足㊁睡眠异常也很常见㊂约有66%患者头颅M R I显示颞叶㊁海马F L A I R象高信号[34]㊂6辅助检查6.1实验室检查 A E患者脑脊液60%~80%有轻度或中度的淋巴细胞增多,脑脊液生化可有蛋白轻度升高,糖含量多正常㊂约25%~60%的患者脑脊液寡克隆区带阳性[30]㊂相较其他类型A E患者, L G I1抗体阳性患者脑脊液检查常表现有更低脑脊液蛋白及淋巴细胞数,并少有鞘内I G G合成[39]㊂抗体检测:A E抗体检测为本病的特异性检查,多采用间接免疫荧光法,根据抗原底物不同可分为(c e l l b a s e d a s s a y,C B A)法和(t i s s u eb a s e d a s s a y,T B A)法两种[40]㊂目前普遍采用C B A法检测,报道显示C B A法检测抗NM D A R抗体脑炎的敏感度或特异度,脑脊液均优于血清[41],且脑脊液抗体阳性对于确诊NM D A R抗体脑炎是必要的[30]㊂因此,对怀疑A E患者应同时送检脑脊液和血清,以提高抗体检出㊃927㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.的敏感度和特异度㊂6.2影像学检查患者头颅核磁共振可正常或显示单侧或双侧颞叶T2㊁F L A I R象高信号,值得注意的是许多非免疫疾病如单纯疱疹病毒脑炎㊁神经胶质瘤等也可表现为单侧M R I异常信号[30]㊂文献报道抗NM D A R抗体脑炎患者,23%~50%患者核磁共振有异常表现,但无特异性,多为小片状额叶白质㊁颞叶㊁丘脑小脑㊁脑干病变,基底节区少见,约1/4患者可有强化表现[42]㊂在M R I和C T无异常表现时,F D G-P E T常可发现病理改变,可显示额叶㊁颞叶㊁枕叶㊁基底节区等部位的代谢异常改变[43]㊂6.3脑电图检查脑电图改变在A E患者多无特异性,多表现为非特异性慢波,部分患者可有棘波㊁棘慢波等癫痫样放电,但对特殊类型A E具有特征表现如极端δ刷为抗NM D A R抗体脑炎的特征性E E G 表现,常在昏迷患者中出现[44]㊂这种特征性的E E G 表现常提示抗NM D A R抗体脑炎的诊断,R o s e n f e l d 等[45]研究显示,约30%抗NM D A R抗体患者可出现极端δ刷㊂脑电图检查也可应用于与其他疾病的鉴别诊断中(克雅氏病)或者发现亚临床癫痫,非惊厥癫痫持续状态㊂7治疗7.1免疫治疗一线治疗药物包括糖皮质激素,一般采用甲泼尼龙1g/d冲击疗法,连续静脉滴注3~ 5天,数周内逐渐减量;静脉注射免疫球蛋白,按0.4 g/(k g㊃d),静脉滴注3~5天㊂重症患者可联合应用丙种球蛋白与激素,可每2~4周重复应用丙种球蛋白㊂重复或者多轮应用丙种球蛋白适用于重症和复发的A E患者㊂血浆置换可与激素联合使用㊂在静脉注射丙种球蛋白之后不宜立即进行血浆交换[40]㊂若1~2周内对一线免疫治疗无应答,则可考虑开始二线治疗方案[46]㊂二线治疗药物包括利妥昔单抗㊁静脉应用环磷酰胺㊁硫唑嘌呤等㊂二线治疗对于一线治疗无效的抗NM D A R抗体脑炎患者可改善临床症状,并可降低复发率[12]㊂因此,在一线治疗新效果不明显时提倡启用二线免疫治疗㊂T a t e n c l o u x等[47]报道3例对于一线及二线免疫治疗效果反应均不佳的抗NM D A R抗体脑炎儿童患者,2例在应用鞘内注射甲泼尼龙及甲氨蝶呤后临床症状获得明显改善,提示鞘内注射免疫抑制剂是一种有前景的可供选择的方案㊂多种类型的A E常合并肿瘤,如抗NM D A R抗体脑炎女性患者常合并卵巢畸胎瘤,抗L G I1㊁抗C A S P R2脑炎常合并胸腺瘤,抗G A B A B R脑炎常合并肺癌等㊂故在A E患者的诊疗中应及时排查伴发相关肿瘤可能㊂对于伴有肿瘤的A E患者应及时行肿瘤相关治疗,早期手术切除肿瘤有利于缩短病程,改善重症患者临床症状[48]㊂合并卵巢畸胎瘤的NM D A脑炎患者切除肿瘤后可使临床缓解增加,复发风险降低[49]㊂对伴有肿瘤患者如合并畸胎瘤的抗NM D A R抗体脑炎患者,应尽早予以切除肿瘤,同时联合一线的免疫治疗㊂7.2抗癫痫治疗癫痫是A E患者常见的临床表现,文献报道A E患者癫痫发生率可达70%~ 100%[50]㊂对于临床有癫痫发作的A E患者,通常需要联合抗癫痫药物控制癫痫发作㊂20%~30%A E 患者表现对抗癫痫药物的抵抗[51],单纯应用抗癫痫药物控制往往效果欠佳,常需联合免疫治疗[52]㊂临床对抗癫痫药物联合用药反应仍较差患者,常在使用一线免疫治疗后可有显著的缓解,且早期应用免疫治疗可获得更好预后[53]㊂8预后一项包含577例抗NM D A R抗体脑炎患者的研究[12]显示1/2接受一线免疫治疗的患者4周之内病情可获得好转,2年随访显示12%患者临床复发,但多较首发症状减轻㊂大部分(81%)患者2年随访预后效果好(M R S评分0~2分)㊂但在一些患者可遗留持久的认知障碍,记忆力下降等症状[54]㊂未经免疫或抗肿瘤治疗患者中29%预后不良(M R S评分3~5分或死亡)[12]㊂H a r u t y u n y a n等[55]研究认为贫血是A E病情加重的独立危险因素,但与长期预后无明显相关性㊂意识状态改变与抽搐是A E患者病情加重入住I C U最常见的原因[56],入住I C U与住院时间延长以及不良预后有关[49]㊂多数报道提示抗L G I1脑炎患者对免疫治疗效果较好[57]㊂但有研究指出虽然患者认知功能随时间改善,但仍不能恢复到发病前[58]㊂A r iño等[59]研究显示27%抗L G I1脑炎患者临床复发(通常在发病6个月内),29%的患者在起病2年后遗留中度到重度的认知障碍㊂文献报道激素与丙球联合可能较单药治疗更能防止L G I1抗体阳性脑炎患者复发,改善认知程度[24]㊂大多数G A B A B抗体阳性A E患者经免疫治疗后临床症状可好转,但由于G A B A B抗体阳性A E患者常合并癫痫持续状态等神经系统严重并发症并常伴恶性肿瘤,该病病死率较高㊂合并肿瘤的G A B A B抗体阳性A E患者对免疫治疗的效果较差[60],预后较差,平均生存期较未合并小细胞肺癌的患者缩短[61]㊂及时诊断并应用免疫治疗是影响A E预后的关键因素[62]㊂㊃037㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.综上所述,A E患者临床表现多种多样,不同类型A E亦有其各自临床特点,A E患者可伴或不伴肿瘤,血清及脑脊液抗体检测仍是其确诊的重要方法㊂多数A E患者经免疫治疗可获得良好预后㊂临床医师应加深对其认识以早期诊断㊁治疗㊂参考文献:[1] C o r s e l l i s J A,G o l d b e r g G J,N o r t o nA R. L i m b i c e n c e p h a l i t i sa n d i t s a s s o c i a t i o n w i t hc a r c i n o m a[J].B r a i n,1968,91(3):481-496.[2] D a l m a uJ,TüzünE,W u H Y,e ta l.P a r a n e o p l a s t i ca n t i-N-m e t h y l-D-a s p a r t a t e r e c e p t o r e n c e p h a l i t i s a s s o c i a t e d w i t ho v a r i a n t e r a t o m a[J].A n nN e u r o l,2007,61(1):25-36. 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[21] F u k a t aY,L o v e r oK L,I w a n a g aT,e t a l.D i s r u p t i o no f L G I1-l i n k e d s y n a p t i c c o m p l e x c a u s e s a b n o r m a l s y n a p t i c t r a n s m i s s i o na n d e p i l e p s y[J].P r o cN a t lA c a dS c iU S A,2010,107(8):3799-3804.[22] F u k a t aY,A d e s n i k H,I w a n a g a T,e ta l.E p i l e p s y-r e l a t e dl i g a n d/r e c e p t o r c o m p l e xL G I1a n dA D AM22r e g u l a t e s y n a p t i c t r a n s m i s s i o n[J].S c i e n c e,2006,313(5794):1792-1795.[23] R a m a n a t h a nS,M o h a mm a dS S,B r i l o tF,e t a l.A u t o i mm u n ee n c e p h a l l t i s,r e c e n t u p d a t e s a n d e m e r g i n g c h a l l e n g e s[J].JC l i nN e u r o s c i,2014,21(5):722-730.[24]S h i nYW,L e eS T,S h i nJ W,e ta l.V G K C-c o m p l e x/L G I1-a n t ib o d y e nc e p h a l i t i s:c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n sa n dr e s p o n s et oi mm u n o t h e r a p y[J].JN e u r o i mm u n o l,2013,265(1-2):75-81.[25]I r a n i S R,M i c h e l lAW,L a n g B,e t a l.F a c i o b r a c h i a l d y s t o n i cs e i z u r e s p r e c e d e L g i1a n t i b o d y l i m b i ce n c e p h a l i t i s[J].A n nN e u r o l,2011,69(5):892-900.[26] Z u l i a n i L,G r a u s F,G i o m e t t o B,e ta l.C e n t r a ln e r v o u ss y s t e m n e u r o n a l s u r f a c e a n t i b o d y a s s o c i a t e d s y n d r o m e s: r e v i e wa n d g u i d e l i n e s f o r r e c o g n i t i o n[J].JN e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y,2012,83(6):638-645.[27]I r a n i S R,V i n c e n tA.T h ee x p a n d i n g s p e c t r u m o fc l i n i c a l l y-d i s t i n c t i v e,i mm u n o t he r a p y-r e s p o n s i v e a u t o i mm u n ee n c e p h a l o p a t h i e s[J].A r q N e u r o p s i q u i a t r,2012,70(4):300-304.[28] H e a d K,G o n g S,J o s e p hS,e ta l.D e f i n i n g t h ee x p r e s s i o np a t t e r no f t h eL G I1g e n e i nB A Ct r a n s g e n i cm i c e[J].M a mmG e n o m e2007,18(5):328-337.[29] V i n c e n tA,B u c k l e y C,S c h o t t J M,e t a l.P o t a s s i u mc h a n n e la n t ib o d y-a s s oc i a t ede n c e p h a l o p a t h y:a p o t e n t i a l l yi mm u n o t h e r a p y-r e s p o n s i v ef o r m o fl i m b i c e n c e p h a l i t i s[J].B r a i n,2004,127(3):701-712.[30] G r a u sF,T i t u l a e r M J,B a l uR,e t a l.Ac l i n i c a l a p p r o a c ht od i a g n o s i so fa u t o i mm u ne e n c e p h a l i t i s[J].L a n c e t N e u r o l,2016,15(4):391-404.[31] N a k a b a y a s h iK,S c h e r e r S W.T h eh u m a nc o n t a c t i n-a s s o c i a t e dp r o t e i n-l i k e2g e n e(C N T N A P2)s p a n so v e r2M bo fD N Aa tc h r o m o s o m e7q35[J].G e n o m i c s,2001,73(1):108-112.[32] L a n c a s t e rE,H u i j b e r s M G,B a r V,e ta l.I n v e s t i g a t i o n so fc a s p r2,a na u t o a n t i g e no f e n c e p h a l i t i s a n dn e u r o m y o t o n i a[J].㊃137㊃‘临床荟萃“2018年8月5日第33卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t5,2018,V o l33,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.A n nN e u r o l,2011,69(2):303-311.[33] B e n a r r o c hE E.G A B A Br e c e p t o r s:s t r u c t u r e,f u n c t i o n s,a n dc l i n i c a l i m p l i c a t i o n s[J].N e u r o l o g y,2012,78(8):578-584.[34] L a n c a s t e rE,L a iM,P e n g X,e t a l.A n t i b o d i e s t o t h eG A B A Br e c e p t o r i nl i m b i ce n c e p h a l i t i s w i t hs e i z u r e s:c a s es e r i e sa n dc h a r a c t e r i s a t i o no ft h ea n t i g e n[J].L a n c e t N e u r o l,2010,9(1):67-76.[35] P r o s s e rHM,G i l l C H,H i r s tWD,e t a l.E p i l e p t o g e n e s i s a n de n h a n c e d p r e p u l s e i n h i b i t i o n i nG A B A(B1)-d ef i c i e n tm i c e[J].M o l C e l lN e u r o s c i,2001,17(6):1059-1070.[36] K i m T J,L e eS T,S h i nJ W,e t a l.C l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s a n do u t c o m e s o f t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w i t h G A B A Be n c e p h a l i t i s[J].JN e u r o i mm u n o l,2014,270(1-2):45-50.[37] L e y p o l d t F,A r m a n g u e T,D a l m a u J.A u t o i mm u n ee n c e p h a l o p a t h i e s[J].A n nN Y A c a dS c i,2015,1338(1):94-114.[38] L a n c a s t e rE.T h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o fa u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s[J].JC l i nN e u r o l,2016,12(1):1-13.[39]J a r i u sS,H o f f m a n n L,C l o v e r L,e ta l.C S F f i n d i n g si np a t i e n t s w i t h v o l t a g e g a t e d p o t a s s i u m c h a n n e l a n t i b o d ya s s o c i a t e d l i mb ic e n c e p h a l i t i s[J].JN e u r o lS c i,2008,268(1-2):74-77.[40]中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017,50(2):91-98. [41] Z a n d iM S,P a t e r s o nRW,E l l u lMA,e t a l.C l i n i c a l r e l e v a n c eo f s e r u m a n t i b o d i e s t o e x t r a c e l l u l a r N-m e t h y l-D-a s p a r t a t e r e c e p t o r e p i t o p e s[J].J N e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2015, 86(7):708-713.[42] H e i n e J,P rüs sH,B a r t s c hT,e t a l.I m a g i n g o f a u t o i mm u n ee n c e p h a l i t i s-r e l e v a n c ef o r c l i n i c a l p r a c t i c e a n d h i p p o c a m p a lf u n c t i o n[J].N e u r o s c i e n c e,2015,309:68-83.[43] B a s u S,A l a v i A.R o l e o f F D G-P E T i n t h e c l i n i c a lm a n a g e m e n t o f p a r a n e o p l a s t i c n e u r o l o g i c a l s y n d r o m e:d e t e c t i o no f t h e u n d e r l y i n g m a l i g n a n c y a n d t h e b r a i nP E T-M R Ic o r r e l a t e s[J].M o l I m a g i n g B i o l,2008,10(3):131-137.[44]S c h m i t t S E,P a r g e o n K,F r e c h e t t eE S,e ta l.E x t r e m ed e l t ab r u s h:a u n i q u e E E G p a t t e r n i n a d u l t s w i t h a n t i-NM D Ar e c e p t o re n c e p h a l i t i s[J].N e u r o l o g y,2012,79(11):1094-1100.[45] R o s e n f e l d M R,T i t u l a e r M J,D a l m a u J.P a r a n e o p l a s t i cs y n d r o m e s a n d a u t o i mm u n e e n c e p h a l i t i s:f i v en e wt h i n g s[J].N e u r o l C l i nP r a c t,2012,2(3):215-223.[46]I s h i u r aH,M a t s u d aS,H i g a s h i h a r a M,e ta l.R e s p o n s eo fa n t i-NM D A r e c e p t o r e n c e p h a l i t i s w i t h o u t t u m o r t oi mm u n o t h e r a p y i n c l u d i n g r i t u x i m a b[J].N e u r o l o g y,2008,71(23):1921-1923.[47] T a t e n c l o u xS,C h r e t i e n P,R o g e m o n d V,e ta l.I n t r a t h e c a lt r e a t m e n to fa n t i-N-M e t h y l-D-a s p a r t a t er e c e p t o re n c e p h a l i t i si n c h i l d r e n[J].D e vM e dC h i l dN e u r o l,2015,57(1):95-99.[48]S e k iM,S u z u k iS,I i z u k aT,e ta l.N e u r o l o g i c a l r e s p o n s et oe a r l y r e m o v a l of o v a r i a n t e r a t o m a i n a n t i-NM D A Re n c e p h a l i t i s[J].JN e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2008,79(3):324-326.[49] C h i X,W a n g W,H u a n g C,e t a l.R i s k f a c t o r s f o rm o r t a l i t y i np a t i e n t s w i t h a n t i-NM D A r e c e p t o r e n c e p h a l i t i s[J].A c t aN e u r o l S c a n d,2017,136(4):298-304.[50] Z u l i a n i L,G r a u s F,G i o m e t t o B,e ta l.C e n t r a ln e r v o u ss y s t e m n e u r o n a l s u r f a c e a n t i b o d y a s s o c i a t e d s y n d r o m e s: r e v i e wa n d g u i d e l i n e s f o r r e c o g n i t i o n[J].JN e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y,2012,83(6):638-645.[51] N g u g iA K,K a r i u k iS M,B o t t o m l e y C,e ta l.I n c i d e n c eo fe p i l e p s y:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s[J].N e u r o l o g y,2011,77(10):1005-1012.[52]S p a t o l aM,N o v y J,P a s q u i e rR D,e t a l.S t a t u s e p i l e p t i c u so fi n f l a mm a 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神经综述：自身免疫性脑炎：近期进展和新兴挑战摘要近年来，人们对于神经系统疾病中免疫失调和自身免疫相关的认识大大提升。

临床综合征的识别，可靠的诊断方法，早期针对性的免疫疗法可使这些发病率较高的急性和亚急性神经系统疾病获得较理想的结局，但如果治疗不及时的话，会有明显的死亡率。

本综述主要聚焦于近来迅速扩大的自身免疫性脑炎领域。

我们将阐述抗细胞内抗原抗体相关边缘叶脑炎和神经元表面抗体综合征（NSAS）（抗原位于神经元表面且为主要受体或突触蛋白）的区别。

本文重点为电压门控钾通道复合物相关抗体介导的脑炎、抗NMDA受体脑炎、抗多巴胺2受体抗体相关的基底节脑炎，并按时间顺序突出NSAS的重要发展。

同时将回顾一些有争议的问题比如血清抗体作为生物学标志物的复杂性，中枢神经系统自身免疫何时起始以及这些抗体可能的致病机制。

文章还要讨论临床医生面临的治疗上的挑战，如治疗的时机，二线治疗的作用，关键概念将以临床案例的形式突出强调。

未来的研究方向将包括新型抗原和其致病性的识别，以及针对确诊为NSAS患者的最有效治疗策略的评价。

1介绍内抗原的抗体多为核蛋白或胞浆蛋白，如Hu，Ma，和Ri等，与某些恶性肿瘤，如肺癌和睾丸肿瘤等相关。

这些与有限的恶性肿瘤亚型相关的抗体可通过标准化的检测证实，并可出现多种神经系统症状。

临床过程通常呈单相并持续进展，预后不良，治疗上采取直接切除潜在的恶性肿瘤。

抗肿瘤神经抗原抗体并非直接致病，而是肿瘤相关的生物标志物，对它们的检测可促使对与其相关潜在肿瘤的调查研究。

之前包括被动转移或主动接种抗原的动物模型在内的研究未能重现这些临床症状，而最近公布的研究结果也显示，神经元细胞死亡是由于T 细胞介导的细胞毒性，更倾向于这组抗体并不具有直接致病性的论点。

另一组自身免疫性脑炎患者群体，已证实其抗神经元细胞表面抗原表位的自身抗体并不在细胞内，而是在细胞外。

这组抗体群被称为“神经元表面抗体”（NSAbs），与之相关的神经系统表现称为“神经元表面抗体综合征”（NSAS）。

Lancaster等归纳NSAbs有五个特点：细胞外抗原表位，抗体结合在靶抗原转染的细胞中可见，抗体能改变神经抗原的功能或结构，抗体的下游效应常可逆，抗原瓦解后的临床表现与遗传学或药理学模型一致。

抗原通常是受体或突触蛋白复合物，与突触传递和可塑性机制紧密相关。

已证实的靶点包括电压门控钾通道复合体（VGKC），如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）和接触蛋白相关样蛋白2（CASPR2）的组成部分，N-甲基-D-天表1 已基本明确的神经元表面抗体综合征（NSAS）的临床、实验室检查及影像学特点抗原NMDAR LGI1Caspr2AMPAR GABA B R Glycine R发病年龄婴儿-老年，常见于2-40岁30-80岁（中位数60岁）45-80岁（中位数60岁）40-90岁（中位数60岁）25-75岁（中位数60岁）5-69岁（中位数49岁）性别女性可多达80%65%男性85%男性90%女性50%女性未知神经系统表现行为障碍、精神错乱、紧张、癫痫发作、失语症，运动障碍（包括口舌运动障碍,中枢性肺换气不足，自主神经障碍）面-臂肌张力障碍样发作、边缘叶脑炎、癫痫(多为强直发作)、肌阵挛、快速进行性痴呆(可误诊为CJD)，睡眠障碍周围神经兴奋过度或神经性肌强直(Isaacs综合征)，Morvan综合征,边缘叶脑炎(少见)，睡眠障碍边缘叶脑炎、不典型精神病边缘叶脑炎，多达80%的病人有明显的癫痫发作进展性脑脊髓炎伴强直，僵人综合征脑脊液化验90%异常，淋巴细胞增多，鞘内寡克隆带出现和蛋白升高40%异常25%异常，CSF多无殊90%异常，常有鞘内寡克隆带80-90%异常，常有鞘内寡克隆带CSF多变，可有蛋白升高，淋巴细胞增多，出现寡克隆带；也可正常影像学特点多达50%异常；颞叶内侧面高信号，局灶皮层T2WI/FLAIR高信号85%的颞叶内侧面FLAIR高信号40%异常，颞叶内侧面FLAIR高信号90%异常，颞叶内侧面FLAIR高信号65%颞叶内侧面FLAIR高信号一般正常合并肿瘤的类型与发生率女性可合并卵巢畸胎瘤＞15年，也可为其他肿瘤（胸腺瘤、纵隔或睾丸畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤），很大一部分为非副肿瘤性(特别是儿童和男性)少见，＜20%（肺，胸腺）20-40%（胸腺瘤）70%（小细胞肺癌，乳腺癌，胸腺癌）45-60%（小细胞肺癌）通常为非副肿瘤性；已报道的有肺癌，霍奇金淋巴瘤，胸腺瘤复发率12-25%不常见经验有限50-60%不常见未知其他-低钠血症---可合并GAD65-IgG抗体表2 新近出现的神经元表面抗体综合征（NSAS ）的临床、实验室检查及影像学特点抗原D2R DPPX mGluR5 发病年龄 0.4-15年；平均6.7年 45-76年 15-46年性别男:女=9:8 男:女=1:1 男女均有神经系统表现运动障碍(肌张力障碍、帕金森样表现、舞蹈症、眼扑动、运动性抽动),精神症状(易激惹、抑郁、精神错乱、情绪不稳)和相关的症状(脑病、睡眠障碍、缄默，意识水平降低)持久的脑炎，表现为易激惹、肌阵挛、震颤、癫痫发作Ophelia 综合征——精神症状、认知功能和记忆障碍脑脊液化验 CSF 淋巴细胞不同程度增多 CSF 淋巴细胞增多±寡克隆带CSF 淋巴细胞增多影像学特点 6/12患者MRI 异常，包括基底节区急性期强化, 慢性期胶质增生 MRI 正常或非特异性的白质病变,一位患者出现非血管炎性新梗死灶 MRI 表现多样——颞叶内侧面T2WI 高信号、皮质高信号和脑桥高信号，病灶可有强化合并肿瘤的类型与发生率最初的病例报道无肿瘤描述最初案例无肿瘤描述霍奇金淋巴瘤复发率初次症状改善后3/12基底节受累的患者出现复发未知未知其他 7/12为非高加索人种 Kv4.2钾离子通道亚基；前驱的腹泻被认为是肌间神经丛表达DPPX的继发症状抗肿瘤治疗±激素治疗后可好转注：DPPX=dipeptidyl-peptidase-like protein-6（双肽基-肽酶样蛋白6）, D2R=dopamine 2 receptor(多巴胺受体2),mGluR5=metabotropic glutamate receptor 5(代谢型谷氨酸受体5)2特殊综合征VGKC抗体有关。

也有一部分癫痫患者体内存在VGKC复合物抗体，提示一些对常规抗癫痫药物反应较差的癫痫患者可能有免疫介导的病因存在。

为理解VGKC复合物相关抗体研究的进展，了解抗体检测的方法学很重要。

不同于其他NSAb，VGKC复合物测定不涉及抗原转染的细胞系，而是利用树眼镜蛇毒素结合VGKC复合体（包括相关的蛋白质），用免疫沉淀反应测量抗体结合量。

现已明确，大多数抗VGKC 抗体阳性血清并不直接结合VGKC复合物，而是与VGKC复合物相关蛋白如LGI1，Caspr2和接触蛋白2等紧密结合。

LGI1是结合到突触前解聚素和金属蛋白酶结构域包含蛋白（metalloproteinase domain-containing protein）（ADAM）23和突触后ADAM22的分泌型神经元突触蛋白，并调节Kv1.1和Kv1.2亚基。

LGI1基因突变与常染色体显性遗传的颞叶癫痫相关。

大部分之前被认为是VGKC介导的LE患者实际上的靶点是LGI1。

LGI1抗体最常与成人起病的短暂而频繁的动作事件相关，包括单侧上肢肌肉抽搐及同侧面部痛苦表情，被称为“面-臂肌张力障碍样发作（faciobrachial dystonic seizures）”。

使用“seizure”这个术语是有争议的，因为这些发作性事件通常没有相关的脑电图改变。

LGI1相关的症状较经典的LE进展更为迅速，并且是快速进行性痴呆病因学上的一个重要鉴别诊断。

部分患者无需治疗可自行缓解。

剩下的患者可能对抗癫痫治疗有不同的反应，其中一些患者耐药，但对免疫治疗效果显著，早治疗可避免进展为完全型LE。

Caspr2是属轴突蛋白IV超家族的一种跨膜轴突蛋白，在中枢和外周神经系统有髓鞘的轴突的靠近旁结节区呈强阳性。

编码Caspr2的基因（CNTNAP2）突变可与孤独症、癫痫、强迫症以及T ourette综合征（即抽动秽语综合征）等相关。

Caspr2抗体相关的神经系统症状包括肌肉痉挛和肌束颤动。

在10％的特发性小脑性共济失调患者中也发现了Caspr2抗体。

虽有一些重叠，但LGI1抗体阳性的患者更多与LE或癫痫相关，且主要为非副肿瘤性，而那些Caspr2抗体阳性的患者可表现为Morvan综合征或外周神经过度兴奋神经性肌强直谱系疾病，且可合并胸腺瘤。

当选择性的研究Morvan综合征时发现，患者中可见高滴度的Caspr2抗体，偶尔有低级滴度的LGI1抗体，多达40％的患者合并肿瘤（通常为胸腺瘤）。

2.2 抗NMDA受体脑炎一类有特殊临床表型的患者（脑炎、突出的神经精神症状和运动障碍）被认识已有一段时间了，尤其是在儿童中，之前这些症状曾被描述为免疫介导的舞蹈症脑病综合征（immune mediated chorea encephalopathy syndrome），昏迷相关剧烈爆发的异常运动（coma associated with intense bursts of abnormal movements），和运动障碍性昏睡性脑炎（dyskinetic encephalitis lethargica）。

Dalmau等最先将这组症状作为一个紧密结合的综合征，称为抗NMDA受体脑炎。

这些患者的血清或脑脊液中可发现有针对NMDA受体NR1亚基细胞外抗原表位的抗体。

该综合征最初报道见于年轻女性，在疾病早期可有病毒感染的前驱症状，后出现精神异常、认知功能障碍和癫痫发作，后期可有自主神经功能异常、运动障碍和中枢性肺换气不足，提示病变从开始位于皮质区到后来逐渐延伸至皮质下。

认知功能和精神症状包括短暂失忆，性格和行为学的改变，易激惹、偏执狂、紧张和精神错乱等。

刻板的过度运动症状包括兔嘴样咀嚼动作，重复的肢体运动如骑自行车。

紧张性姿势如蜡样屈曲。

而口面部和舌运动障碍被认为是其特征，其他过度运动性运动障碍也曾见于描述，如眼动偏差、角弓反张、舞蹈症、肌张力障碍样肢体姿势和肌强直和眼阵挛-肌阵挛等。

皮质纹状体通路的中断和脑干中枢模式发生器的去抑制被认为是其运动障碍凸显的一种可能机制。

从最初的描述到随后进一步的研究已经扩大了这种综合征的临床表型。

一些抗NMDA 受体抗体阳性的患者有突出的或孤立的精神症状，肌张力障碍或癫痫，并没有经典病程不同时期的表现，可能代表了顿挫型（不完全型）抗NMDAR脑炎。

最初描述这种综合征的研究团体诊断并随访了577例患者后发现，抗NMDA受体脑炎的发病率远比最初想象的高，事实上已成为非感染性脑炎的最常见病因（除了儿童急性播散性脑脊髓炎）。