(顾卫红)脊髓小脑共济失调的临床和基因学研究
一家系4代9例脊髓小脑性共济失调临床特征与基因检测分析
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ｌ ａ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｓ ｐ ｉ ｎ ｏ ｅ ｅ ｒ ｅ ｂ ｅ ｌ ｌ ａ ｒ ａ ｔ ａ ｘ ｉ ａ（ Ｓ Ｃ Ａ） ｂ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ｌ ａ
ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ｉ ｎ ｏ ｎ ｅ ｐ ａ ｒ ｅ ｎ ｔ ａ ｇ ｅ， ４ ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ ｌ ｙ ，ｆ ａ ｍｉ ｌ ｙ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｎｄ ａ ｐ ｅ ｄ ｉ ｇ ｒ ｅ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ｗ ｅ ｒ ｅ ｐ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ ｍｅ ｄ，ａ ｎｄ ｔ ｈ ｅ ｆ ａ ｍｉ ｌ ｙ ｃ ｈ ａ ｒ ａ ｅ ｔ ｅ ｒ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ ｓ ｗｅ ｒ ｅ ｅ ｓ ｔ ａ ｂ ｌ ｉ ｓ ｈ ｅ ｄ ｂ ｙ ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ａ ｇ ｅ ｏ ｆ ｏ ｎ ｓ ｅ ｔ ， ｍａ ｉ ｎ ｃ ｏ ｍｐ ｌ ａ ｉ ｎ ｓ ， ｓ ｙ ｍｐ ｔ ｏ ｍ ｄ ｕ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｎｄ ａ ａ ｇ ｅ ｏ ｆ ｄ ｅ ａ ｔ ｈ ． Ｔ ｈ ｅ ｎ ， ｔ ｈ ｅ ｈ ｅ ｒ ｅ ｄ ｉ ｔ ａ ｒ ｙ ｓ ｕ ｂ ｔ ｙ ｐ ｅ ｗａ ｓ ｅ ｓ ｔ ｂｌ ａ ｉ ｓ ｈ ｅ ｄ ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ｓ ｃ ａ ｎ ｎ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｄ ｕ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｅ ｎ ｕ ｍｂ ｅ ｒ ｏ ｆ ｔ ｒ ｉ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｔ ｉ ｄ ｅ ｉ ｎ ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃ Ｃ ＡＧ ｏ ｆ Ｓ Ｃ Ａ１， Ｓ Ｃ Ａ２， Ｓ Ｃ Ａ３， Ｓ ＣＡ ６， Ｓ ＣＡ ７， Ｓ Ｃ Ａ１ ２ ａ ｎ ｄ ＤＲ Ｐ Ｌ Ａ
基于毛细管电泳的片段分析和克隆测序在脊髓小脑共济失调动态突变检测中的应用研究
基于毛细管电泳的片段分析和克隆测序在脊髓小脑共济失调动态突变检测中的应用研究陈园园;郝莹;张瑾;张鑫;谢坤铭;丁铭;顾卫红【摘要】Objective To estimate the accuracy and stability of capillary electrophoresis fragment analysis and clone sequencing in detecting dynamic mutations of spinocerebellar ataxia (SCA).Methods Capillary electrophoresis fragment analysis and clone sequencing were used in detecting trinucleotide repeated sequence of 14 SCA patients (3 cases of SCA2,2 cases of SCA7,7 cases of SCA8 and 2 cases of SCA17).Results Capillary electrophoresis fragment analysis of 3 SCA2 cases showed the expanded cytosine-adenine-guanine (CAG) repeats were 31,30 and 32,and the copy numbers of 3 clone sequencing for 3 colonies in each case were 37/40/40,37/38/39 and 38/39/40 respectively.Capillary electrophoresis fragment analysis of 2 SCA7 cases showed the expanded CAG repeats were 57 and 34,and the copy numbers of repeats were 69,74,75 in 3 colonies of one case,and was 45 in the other case.For the 7 SCA8 cases with the expanded cytosine-thymine-adenine (CTA)/cytosine-thymine-guanine (CTG) repeats of 99,111,104,92,89,104 and 75,the results of clone sequencing were 97,116,104,90,90,102 and 76 respectively.For 2 SCA17 cases with the short/expanded CAG repeats of 37/50 and 36/45,the results of clone sequencing were 51/50/52 and 45/44 for 3 and 2colonies.Conclusions Although the higher mobility of polymerase chain reaction (PCR) products containing dynamic mutation in the capillaryelectrophoresis fragment analysis might cause the deviation for analysis of copy numbers,the deviation was predictable and the results were repeatable.The clone sequencing results showed obviousinstability,especially for SCA2 and SCA7 genes,which might owing to their simple CAG repeats.Consequently,clone sequencing is not suited for detection of dynamic mutation,not to mention the quantitative criteria of dynamic mutation sequencing.%目的探讨基于毛细管电泳的片段分析和克隆测序在脊髓小脑共济失调(SCA)动态突变检测中的准确性和稳定性.方法采用基于毛细管电泳的片段分析和克隆测序对14例脊髓小脑共济失调患者(包括3例SCA2型、2例SCA7型、7例SCA8型和2例SCA17型)致病基因三核苷酸重复序列进行检测.结果 3例SCA2基因样本基于毛细管电泳的片段分析显示,扩展片段胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复序列分别为31、30和32次,每例样本取3个菌落进行克隆测序,CAG重复序列分别为37/40/40、37/38/39和38/39/40次;2例SCA7基因样本基于毛细管电泳的片段分析显示,扩展片段CAG重复序列分别为57和34次,1例取3个菌落进行克隆测序,CAG重复序列为69、74和75次,1例为45次;7例SCA8基因样本基于毛细管电泳的片段分析显示,扩展片段胞嘧啶-胸腺嘧啶-腺嘌呤(CTA)/胞嘧啶-胸腺嘧啶-鸟嘌呤(CTG)重复序列分别为99、111、104、92、89、104和75次,克隆测序分别为97、116、104、90、90、102和76次;2例SCA17基因样本基于毛细管电泳的片段分析显示,短片段/扩展片段CAG重复序列为37/50和36/45次,扩展片段分别取3和2个菌落进行克隆测序,CAG重复序列为51/50/52和45/44次.结论基于毛细管电泳的片段分析在判读重复序列时存在一定偏倚,但可以预估,可重复性佳,不影响基因检测结果的判定;而克隆测序具有明显不稳定性,尤其是SCA2和SCA7基因,可能与其重复序列组成较为单纯有关.克隆测序不适宜作为检测基因动态突变的方法,更不适宜作为判定动态突变序列组成的标准.【期刊名称】《中国现代神经疾病杂志》【年(卷),期】2018(018)003【总页数】6页(P192-197)【关键词】脊髓小脑共济失调;重复序列,核酸;核苷酸类;基因;突变;电泳,琼脂凝胶;序列分析【作者】陈园园;郝莹;张瑾;张鑫;谢坤铭;丁铭;顾卫红【作者单位】100029 北京,中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心;100029 北京,中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心;100029 北京,中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心;100029 北京,中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心;100029 北京,中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心;100029 北京,中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心;100029 北京,中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心【正文语种】中文三核苷酸重复序列疾病（TRD）系致病基因内三核苷酸重复序列拷贝数在细胞减数分裂过程中发生动态突变，异常扩展导致的一组遗传性疾病。
脊髓小脑性共济失调的基因研究进展
脊髓小脑性共济失调的基因研究进展
刘钰鹏
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2013(019)015
【摘要】脊髓小脑性共济失调(SCAs)是一类由于遗传因素造成的单基因神经系统退行性疾病,至今已发现了30余种基因亚型,多数是由于致病基因内存在三核苷酸重复片段异常扩增,导致含有多聚谷氨酰胺链的突变蛋白在细胞核内沉积形成核内包涵体.这类疾病临床症状复杂,具有明显的临床变异性和遗传异质性,分子遗传学的研究有助于明确诊断.该文对SCAs的各种亚型、疾病的发病机制和临床表现进行综述.
【总页数】4页(P2722-2725)
【作者】刘钰鹏
【作者单位】第二军医大学海军总医院临床医学院神经外科,上海,200082
【正文语种】中文
【中图分类】R441
【相关文献】
1.脊髓小脑性共济失调12型一家系的临床特征和基因突变分析 [J], 陈江瑛;闫振文;何锐;喻长顺;张素平
2.脊髓小脑性共济失调的基因诊断及治疗研究进展 [J], 王东浩;黄艳梅;杨保胜
3.河南汉族一脊髓小脑性共济失调家系基因突变检测 [J], 王东浩;郭利伟;徐艳芹;杨保胜;黄艳梅
4.2例脊髓小脑性共济失调患者的临床特点及基因测定分析 [J], 陈成芳;施俊峰;王亮亮;李杰;马颖;王国祥;汤武装;赵彦平
DC88C基因突变致脊髓小脑性共济失调40型1例 [J], 赵日光;赵琨;郝朝伟;李福兴;赵娜;苏红军
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脊髓小脑性共济失调3型的临床特征和基因诊断
关键词 ： 脊髓小脑性共济失调 ； 常染色体显性遗传 ； 聚合 酶链反应 ； Ａ Ｃ Ｇ重复序列 ； 遗传早现
的类 型 ， 在汉族 人群 的脊 髓 小脑 性 共 济失 调 中约 占 ５ ％ 。Ｓ Ａ ０ Ｃ ３的 临床 表 型 具 有高 度 的遗传 异 质 性 和
患者 。这是 因为 Ｃ Ｇ重复片段所在的等位基 因具 Ａ 有 多态性 的特 点 ］如 果 等位 基 因携 带有 处 于 正 常 ， 与异常之间的 Ｃ Ｇ重复数 目（ Ａ 即所谓带有中间数 目
系图： 图 １ 使用中国遗传咨询网家系图在线绘制 见 （
工具绘 制 ） 。家 系 ２遗 传 家 系 图 ： 图 ２ 使 用 中 国 见 （ 遗传 咨询 网家 系图在线绘 制工 具绘制 ） 。
均为 汉族 ， 中患者 １ 、 系 内正常人 １ 。家 其 ０例 家 ０例 系 １先 证者 （ ） 男 ，８岁 。该 家 系来 自山东 地 ： ｍ６ ， ３ 区， 家族无 近亲 结婚史 。４代 １ ７例成 员 中女 性 患 者 ２例 ， 性患 者 ４例 ， 病年 龄 ２ 男 发 ５～３ ６岁 ， 合 常染 符
ｔ ｔ ｅｌ Ｍ１９中 ， 布 平 板 （ Ｂ液 体 培 养 基 ） ３ ｅ ｌＪ ０ ｎＣ 涂 Ｌ ，７ ２３ ２个 家 系部 分 患 者 Ｓ Ａ Ｃ 扩增 产 物 基 因 ． Ｃ ３Ｐ Ｒ
测序 见 图 １ 图 ２ 图 ３ 、 、 。
℃过夜培养 ， 观察有无菌落。然后挑取不 同白色单 个菌落加入 Ｌ Ｂ液体培养基 中培养 ５ｈ以上 ， 以此菌 液为模板 ， 使用 Ｍ ３４／ ＶＭ（ １ － １－ Ｒ － Ｍ ３ ７碱基序列 ： ７ ４ Ｃ Ｃ Ｃ Ｇ Ｇ Ｔ哪 Ｃ Ｃ Ａ ＴＣ Ｃ Ｇ Ｃ；Ｒ Ｍ 碱 Ｇ Ａ Ｇ Ｃ Ｇ Ａ Ａ Ｖ—
脊髓小脑变性和肌肉萎缩的基因分析
脊髓小脑变性和肌肉萎缩的基因分析脊髓小脑变性和肌肉萎缩是一类罕见的神经退行性疾病，主要影响中枢和周围神经系统，导致肌肉力量和协调性逐渐减退。
这些疾病的发病率虽然较低，但临床表现却十分严重，有些甚至会导致患者的失能和死亡。
对于这类疾病的研究和治疗，基因分析显得尤为重要。
首先，我们来了解一下脊髓小脑变性和肌肉萎缩的基本情况。
这类疾病的主要症状包括肌肉无力、重力感、肌肉萎缩、共济失调等，不同类型的疾病有不同的症状表现。
例如，小脑性共济失调（SCA）是一种主要影响小脑的疾病，其特点是协调性障碍、共济失调、颤动等。
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种影响脊髓神经元的疾病，主要表现为肌肉无力和萎缩。
在基因方面，这些疾病都是由一些特定的基因突变引起的。
例如，SCA1型是由CAG重复扩增引起的，这会导致神经元的毒性蛋白质积累，最终引起神经元死亡。
SMA则是由SMN1基因的缺失或变异所致，这个基因编码的蛋白质有助于维持神经元的健康。
SMN缺陷会导致神经元逐渐退化和死亡，最终导致肌肉萎缩。
在对这类疾病进行基因分析时，我们可以采用一系列的技术方法。
例如，PCR扩增、序列分析、基因芯片、全外显子测序等。
这些方法可以检测出患者的遗传突变和缺陷，从而确定疾病的类型和病因。
基于这些分析，我们可以针对患者的个体情况，为其选择最佳治疗方法和方案。
除了基因分析外，我们还可以通过其他的技术工具来研究这类疾病的机制和治疗方法。
例如，我们可以利用小鼠模型和细胞系，研究这些基因突变对于神经元和肌肉功能的影响，探究相关途径的生物学机制，为疾病的治疗提供更多的参考。
目前，针对这类疾病的治疗方法还十分有限，我们需要继续加强疾病的研究和分析，探寻更加精准有效的治疗方法，帮助患者减轻痛苦并提高生活质量。
同时，也需要加强公众对于这些疾病的认识和了解，引起更多人的关注和关心，助力疾病的研究和治疗工作的顺利开展。
总之，脊髓小脑变性和肌肉萎缩是一类十分严重的神经退行性疾病，基因分析和研究是其治疗和研究的重要方法，我们需要加强相关疾病的研究和治疗工作，为人类健康事业发挥积极贡献。
脊髓小脑性共济失调（SCA）并非绝症，干细胞有望成为其治疗的新希望！
脊髓小脑性共济失调（SCA）并非绝症，干细胞有望成为其治疗的新希望！脊髓小脑性共济失调（SCA），又称小脑萎缩症，是一种以小脑性共济失调和脑干损害为主的中枢神经系统慢性病变遗传病，将导致患者行走动作摇摇晃晃，因此亦被形象地称为'企鹅家族”，严重时会危及患者的生命。
小脑是人体重要的器官，控制身体和四肢的肌肉协调、走路时身体的平衡、动作的平顺、说话的清晰度、吞咽的顺畅及眼球的运转等。
脊髓小脑性共济失调多在20岁至50岁青壮年时期发病，病程可长达二十年，病患由发病初期的口齿不清、行动跌跌撞撞，到末期吞咽困难，终至卧床、插鼻胃管，生活无法自理。
小脑萎缩症是一种常染色体显性遗传病，相关基因定位于人类第9号染色体。
若父母一方患有小脑萎缩症，其子女不分性别都将有50%的概率罹患此病，而且一代比一代发病早，病情重。
除遗传因素，发病还可能与病毒感染、中毒和长期脑供血不足诱导有关。
数据显示，全球大概400万小脑萎缩患者，而我国已超200万，约占全球患者的一半。
小脑萎缩症本身不致命，但致残率高。
若患者没有得到及时治疗，病情愈发严重，渐渐失去正常的思维能力，甚至危及患者生命。
因此，小脑萎缩症最关键的是要及早进行治疗。
随着医学技术的进步，罕见病、遗传病的诊疗水平在不断提升，但迄今为止，仍缺乏能够完全阻止脊髓小脑性共济失调症病情进展的有效治疗。
目前医学临床上主要以减轻症状、缓解病情进展，维持日常生活自理能力等对症治疗为主，疗效常常很不理想。
常规治疗方法如下：1、物理治疗：进行针灸、按摩等手段促进康复，另外针对合并症治疗，亦可广泛使用中药内服、外用，以及理疗；利用水疗、光疗、生物反馈等有针对性促进康复，但是并不能从根本上治愈小脑萎缩患者。
2、手术治疗：手术治疗是一种冒险选择，对患者而言，它可以从根处入手，但是手术风险大，而且治疗效果有待观察，不是最佳的选择。
3、药物治疗：在较轻病情下，可以在医生的叮嘱下服用相关药物，可以对患者的病情进行有效的缓解，但是“是药三分毒”，长期使用药物治疗会对患者的身体产生不良的影响，而且并不能从根本上解决小脑萎缩的问题，所以也不是治疗小脑萎缩的长久之计。
遗传性脊髓小脑型共济失调7型遗传学诊断及临床特征
遗传性脊髓小脑型共济失调7型遗传学诊断及临床特征李清华;唐北沙;江泓;沈璐【期刊名称】《临床神经病学杂志》【年(卷),期】2005(18)3【摘要】目的研究中国人遗传性脊髓小脑型共济失调(SCA) 7型 (SCA7)的基因突变和临床特征.方法应用聚合酶链反应 (PCR)、聚丙烯酰胺凝胶电泳 (PAGE)等技术对临床表现为SCA的92个家系112例患者和16例散发SCA患者的SCA7基因内CAG三核苷酸重复序列进行检测,对异常等位基因片段进行DNA 测序,分析基因型和表型之间的关系,并与表型正常的家系成员和健康人对照.结果在1个SCA7家系的6位成员中检测出2例患者的SCA7等位基因内CAG重复数目为71;临床表现主要为共济失调、视力下降、黄蓝色盲及视网膜色素变性.该家系内表型正常的4位成员SCA7等位基因CAG重复数目为7～9,另126例临床表现为SCA的患者、71名表型正常的家系成员及60名健康对照者SCA7等位基因内CAG三核苷酸重复数为 6～21.结论 CAG过度扩增为SCA7的致病原因,分子遗传学分析有助于SCA7的诊断;视网膜色素变性为SCA7的重要特征.【总页数】3页(P164-166)【作者】李清华;唐北沙;江泓;沈璐【作者单位】410008,长沙,中南大学湘雅医院神经内科;410008,长沙,中南大学湘雅医院神经内科;410008,长沙,中南大学湘雅医院神经内科;410008,长沙,中南大学湘雅医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R744.7【相关文献】1.遗传性脊髓小脑共济失调3型2家系临床特征分析 [J], 范红珍;姚文涛;王建华;王贺波2.遗传性脊髓小脑型共济失调7型临床特征及基因突变分析 [J], 王俊岭;严新翔;潘乾;夏昆;唐北沙;宋兴旺;张申;廖书胜;徐倩;彭兰;李晓辉;江泓;沈璐3.河南地区遗传性脊髓小脑共济失调3型患者临床特征及分子生物学的研究 [J], 李学;王泽帅;马建军4.遗传性脊髓型Friedreich和脊髓小脑型共济失调的临床及系谱分析 [J], 王进;袁志刚5.遗传性脊髓小脑性共济失调7型的基因突变及临床特征分析 [J], 黄智恒;徐评议;梁秀龄因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中日友好医院学报(双月刊)第22卷1-6期作者索引
高 高
珊 脐血流 ＳＤ值增高 、胎儿生物物理 ５项评分异 ／
常 分 娩先 天愚 型 １ ． （ ）２ ４ 例 ２ ４ ：５ ２
卞维静 长期血液透析患者继发性 甲状旁腺功能亢进症
的流 行 病学 分 析 ．２４ ：９ ２ （ ）１５
Ｃ：
鑫 急性 ｓ Ｔ段抬高 心肌梗死患者发生大 出血的危
险 因素 分 析 ． （ ）７ ２ ２ ：３ ２
金 黄 色 葡萄 球 菌 的暴 发 流 行 ． （ ） １５ ２ ３ ：６ ２
韩呈武 流式细胞术检测特发性血小板减少性紫癜患者 血 小 板 相 关 免 疫 球 蛋 白 及 Ｔ淋 巴 细 胞 亚 群 ． ２ ２
（ ）９ ２ ：Ｏ
党丽华 医疗保险拒付情况分析及 改进措施． （ ）３ ６ ２ ５ ：０ ２
高会斌 谷胱甘肽 Ｓ转移 酶一ｒ 胃黏膜 病变组织 中的 叮在 成人 Ｓｉ 病并发急性肝衰竭 ｌ ２ （ ）２ １ ｔｌ ｌ 例．２４ ：４
３３ ７
蔡存 良
表达及其与幽门螺杆菌感染的关 系． （ ）２３ ２ ５ ：７ ２ 高亚珥 综 合 内科 ６ ５岁以上老年住 院患者贫血发生情
况 ．２６ ：４ ２ （ ）３ ５
基 因 型 的相 关性 ． （ ）４ ２ １ ：１ ２
Ｆ：
姜 姜
红 国产腺苷注射液治疗 阵发性室上性心动过速的 临床疗效和安全性． （ ） １ ２ １ ：ｌ ２ 红 比索 洛尔／ 氢氯噻嗪复方片对轻 、 中度原发性高
血 压 患者 血 压 昼 夜节 律 的影 响 ． （ ）１ １ ２ ３ ：３ ２
中 日友 好 医院 学报
（ 月刊） 双
第 ２ 卷 １６期 作者 索 引 ２ －
Ａ：
Ｇ：
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37-80？
SCA10
22-800
SCA12
32-55
93
SCA17
42-45
66
DRPLA
36-49
88
800 4500
SCA动态突变分析结果 2004-2014年
1091个SCA家系：来自全国各省，无集中地域分布趋势
• SCA1：104 • SCA2：114 • SCA3：573 • SCA6：3 • SCA7：9 • SCA8：18 • SCA10：2 • SCA12：1 • SCA17：9 • DRPLA：4 • SCA31：1 • 其他：253
脊髓小脑共济失调的临床和 基因学研究
顾卫红 王国相 郝莹 陈园园 王康 金淼 张瑾 张鑫
中日友好医院运动障碍与神经遗传病研究中心 北京
脊髓小脑共济失调
Spinocerebellar Ataxias，SCAs 高度遗传异质性和临床变异性
• 已定位31个致病基因位点 • 已克隆22种SCA致病基因
DRPLA
170000
160000
150000
140000
130000
120000
110000
100000
90000
80000
70000
600000
20000
10000
0
150
200
250
300
350
400
S ize (n t)
Dye Signal
对于未发病的家系后代
不建议未成年未发病后代检测SCA致病基因
– 遗传早现：CAG异常扩展重复次数与发病年龄呈现负相关趋势， 即重复次数越高，发病年龄越早，疾病进展越快。
• 共同病理特征：神经元内异常蛋白聚集形成包涵体
动态突变参考范围
SCA1 SCA2 SCA3
39-41 32-33
40-51
83 77
86
SCA6
18-20 31
27-37
200
SCA7
SCA8
• 1976年Rosenberg等首次报道Joseph 病家系，此家系亦来源于葡萄牙亚速尔 群岛的Flores岛，祖先1845年移居美 国加利福尼亚州。
• 1994年致病基因被克隆
• 早期旅行基因学说
• 全球性疾病
4 kindreds of Machado-Joseph disease Aotusomal dominant inheritance
8
9 10
15
16
12
4 3
8
9 10 11 12
13
25 26 27 28 29 30
31 32
44
45
46
Family Y
12
I
II
34
14
56
III
33 34 35 36 IV 7 8 9 10
V 47 48 49
VI
11
12 13
14
proband Male patient Female patient Male normal person Femmale normal person dead Analysed person
临床资料库
神经影像资料
外院就诊资料
形体资料
视频资料
SCA动态突变类型
• 三核苷酸重复疾病：指致病基因内三个核苷酸重复序列拷 贝数不稳定地异常扩展而导致的遗传病
• 多聚谷氨酰胺疾病：三核苷酸CAG重复异常扩增导致编码的 多聚谷氨酰胺链延长而致病。包括：SCA1、SCA2、SCA3、 SCA6、SCA7、SCA17、DRPLA
125000
100000
75000
S C A 3 -A 3 2 -4 5 .F 0 8 _ 1 4 0 4 1 8 1 2 1 5
175000 150000
225.03 15
SC A3- M 13
125000
100000
75000
50000 25000
0
391.82 71
SC A3- M 13
180 190 200
220
240
260
66 67 68 69 70 71 72 73 74 V
VI
Family X
I
III
III III
IV IV
15 16 17
56
18 19
20 21
37 38 39 40 41 42
V
3
75
7 22 23 24
43
76 77
Family L 1 2
I 3 4 56 7
II
11 12 13 14 III
Machado-Joseph 病（SCA3）
• 最早可追溯至十九世纪中期，在葡萄牙 亚速尔群岛一些家族中出现遗传性共济 失调疾病，当地人称之为蹒跚病（ stumbling disease）。
• 1972年Nakano等首次报道移居美国马 萨诸塞州南部的葡萄牙移民中有一个遗 传性共济失调的家系，其发病祖先姓氏 为William Machado，住在葡萄牙亚速 尔群岛的Sao Miguel岛，后代移居美 国马萨诸塞州，故又称之为Machado 病。
动态突变检测方法
• PCR
– Takara LA Taq – Takara GC Buffer I, II
• 琼脂糖电泳 • 荧光标记毛细管电泳片段分析 • 必要时结合直接测序 • 结合家系遗传关系和表型特征
Dye Signal
70000 60000
S T R -S C A 1 -A 2 -5 7 .A 0 5 _ 0 7 1 2 0 6 1 3 X 7
Family H
12
I
II III 29 30 IV
34 5 6 7
89
10
11
12 13 14 15 16
17
18 19
20 21 22 23
24 25 26 27 28
31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65
200
250
280
300
320
340
360
380
400
420
300
350
400
S ize ( nt)
440
460
450
S C A 3 -A 3 2 -3 3 .E 0 8 _ 1 4 0 4 1 8 1 2 1 3
175000 150000
225.31 15
SC A3- M 13
269.48 30
SC A3- M 13
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SCA1
50000
40000
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10000
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SCA1
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0
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350
S C A 1 - A 8 - 4 2 .D 1S0ize_(n0t)9 0 6 0 4 1 7 E I