AECOPD诊治新进展

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胸腺肽辅助治疗老年AECOPD的临床疗效观察

胸腺肽辅助治疗老年AECOPD的临床疗效观察季文锋【摘要】目的观察并探讨胸腺肽辅助治疗老年AECOPD的临床疗效.方法选择我院于住院治疗的老年AECOPD患者48例作为研究对象,依照随机数字表法随机分为两组,对照组(n=24)患者给予常规综合治疗,治疗组(n=24)在对照组治疗方案的基础上加胸腺肽辅助治疗,比较两组患者的临床疗效.结果治疗后治疗组在CRP和PCT水平方面较对照组下降显著(P＜0.01),且临床有效率显著高于对照组(P＜0.05).结论胸腺肽辅助治疗老年AECOPD患者可提高疗效.【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2013(018)010【总页数】2页(P1814-1815)【关键词】慢性阻塞性肺病;老年;急性发作期;胸腺肽;临床效果【作者】季文锋【作者单位】224400,江苏,阜宁,阜宁县人民医院【正文语种】中文目前，医学界对于COPD的发病机制仍然没有达成共识，但是因为患者尤其是老年患者呼吸道局部甚至周身免疫力降低，呼吸道感染非常容易频繁复发，而呼吸道感染则会进一步恶化患者的COPD的病情，如果无法及时有效救治，则会导致患者死亡。

胸腺肽是一种免疫调节分子，能够有效增强患者的细胞免疫力[2]。

本研究选择了48例于2008年1月～2012年6月在我院住院治疗的老年AECOPD患者作为研究对象，其中24例患者采用了胸腺肽辅助治疗，取得了良好的临床效果。

现将有关资料和结果整理报告如下。

资料和方法一、选择我院于2008年1月～2012年6月住院治疗的老年AECOPD患者48例作为研究对象，所有患者均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)[1]中的相关标准。

其中，男性36例，女性12例；年龄最小70岁，最大86岁，平均75.5岁；合并高血压34例，合并Ⅱ型糖尿病40例，合并慢性阻塞性肺心病31例，合并陈旧性心肌梗塞24例。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎性生物标志物研究进展_

㊃综述㊃慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎性生物标志物研究进展王慧杰1 徐武成2 黄华琼11浙江大学医学院附属第二医院呼吸与重症医学科,杭州310000;2余杭区第一人民医院呼吸科,杭州311100通信作者:黄华琼,E m a i l z r _h h q @z ju e d u c n ʌ摘要ɔ 慢性阻塞性肺疾病(C O P D )是一种呼吸系统常见的慢性疾病,在其发生发展过程中,炎症反应是导致一系列病理生理改变的重要机制㊂临床上评估慢性阻塞性肺疾病急性加重期(A E C O P D )主要以临床症状改变为主,尚缺乏敏感的客观指标㊂研究发现多个炎症介质与A E C O P D ㊁病情严重程度和病情进展相关㊂现针对A E C O P D 潜在生物标记物作一综述,探讨这些炎症介质作为A E C O P D 生物标记物的价值和缺陷,旨在为临床提供A E C O P D 早期识别生物标记物和监测手段㊂ʌ关键词ɔ 肺疾病,慢性阻塞性;疾病进展;生物标志物;炎症介质基金项目:国家重点研发计划重大慢性非传染性疾病防控研究专项课题(2017Y F C 1310604)D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 02 011P r o g r e s s i n i n f l a m m a t o r y b i o m a r k e r s o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y di s e a s ew i t ha c u t e e x a c e r b a t i o n W a n g H u i j i e 1 X u W u c h e n g 2 H u a n g H u a q i o n g 11D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a l C a r e M e d i c i n e t h e S e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a lo fZ h e j i a n g U n i v e r s i t y S c h o o l o f M e d i c i n e H a n g z h o u310000 C h i n a 2D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r yM e d i c i n e t h eF i r s tP e o p l e 'sH o s p i t a l o f Y u h a n g D i s t r i c t H a n gz h o u311100 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r H u a n g H u a q i o n g E m a i l z r _h h q @z ju e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ C h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y di s e a s e C O P D i sac o mm o nc h r o n i cd i s e a s e i n r e s p i r a t o r y s y s t e m I n t h e c o u r s e o f d e v e l o p m e n t i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e i s a n i m po r t a n tm e c h a n i s m l e a d i n g t o a s e r i e s o f p a t h o p h y s i o l o g i c a l c h a n g e s C l i n i c a l e v a l u a t i o no f a c u t e e x a c e r b a t i o no f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e A E C O P D i s m a i n l y b a s e d o nc l i n i c a ls y m pt o m sa n dl a c k o f s e n s i t i v eo b j e c t i v ei n d i c a t o r s M a n y s t u d i e sf o u n d t h a t m u l t i p l ei n f l a mm a t o r y m e d i a t o r s w e r e a s s o c i a t e d w i t h A E C O P D s e v e r i t y a n d p r o g r e s s i o n o ft h ed i s e a s e T h i s p a p e rs u mm a r i z e st h e p o t e n t i a lb i o m a r k e r so f A E C O P D t oi n v e s t i g a t et h ev a l u ea n d d e f e c t so ft h e s ei n f l a mm a t o r y m e d i a t o r sa s A E C O P D b i o m a r k e r s a i m i n g t o p r o v i d e e a r l y i d e n t i f i c a t i o n o f b i o m a r k e r s a n d m o n i t o r i n g m e t h o d s f o rA E C O P D ʌK e y wo r d s ɔ P u l m o n a r y d i s e a s e c h r o n i c o b s t r u c t i v e D i s e a s e p r o g r e s s i o n B i o m a r k e r s I n f l a mm a t o r y me d i a t o r s F u n d p r o g r a m N a t i o n a l K e y R e s e a r c h a n d D e v e l o p m e n t P r o g r a m of C h i n a "R e s e a r c h o n P r e v e n t i o na n dC o n t r o l o fM a jo rC h r o n i cN o n c o mm u n i c a b l eD i s e a s e s " 2017Y F C 1310604 D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 02 0112018版慢性阻塞性肺疾病全球倡议(gl o b a l i n i t i a t i v e f o r c h r o n i c o b s t r u c t i v e l u n g d i s e a s e ,G O L D )定义C O P D 为一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病,其气流受限是由有毒颗粒或气体导致的气道和/或肺泡异常引起[1]㊂C O P D 患者病程大致分为稳定期和慢性阻塞性肺疾病急性加重期(a c u t e e x a c e r b a t i o n o fc h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e ,A E C O P D ),2018版G O L D 提出A E C O P D 的定义是指在C O P D 自然病程中出现呼吸道症状急性加重,并且需要改变常规的药物治疗[1]㊂临床上评估急性加重期患者主要根据临床症状和病史,包括喘息和咳嗽发作的程度和频率,痰液的量和颜色,日常活动受限的㊃431㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2019,V o l .39,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.严重程度,患者目前的治疗方案等㊂但患者对症状感知的敏感性和忍耐程度不一,缺乏客观标准,导致A E C O P D的判断出现偏差,延误病情诊治或过度治疗㊂因此临床上迫切需要更高效㊁稳定的手段来预警或判断A E C O P D㊂目前临床上有一些手段用于辅助诊断A E C O P D㊂动脉血气分析㊁全血细胞计数㊁C反应蛋白(C-r e a c t i v e p r o t e i n,C R P)等用于辅助评估病情是否加重及加重的严重程度,但往往缺乏特异性㊂肺功能仪能够精确测定C O P D患者的肺功能情况,但在临床上对急性加重期患者即使进行简单的肺功能测量也是很困难的,故多不用于评估A E C O P D患者病情㊂此外,医学研究理事会呼吸困难量表有助于评估患者呼吸困难程度,反映患者肺功能和呼吸机强度,但受主观因素影响较大㊂基于上述之不足,寻找A E C O P D生物标志物对解决临床所需具有重要临床意义㊂大量研究表明,C O P D患者血浆中许多细胞因子和介质升高,虽然临床稳定期患者血清中的部分细胞因子也升高,但一般在急性加重期改变更为明显㊂现主要针对A E C O P D患者血液㊁痰液和呼出气冷凝液(e x h a l e db r e a t hc o n d e n s a t e,E B C)中的炎症介质水平作一综述,探讨其作为A E C O P D生物标记物的价值和不足㊂1肿瘤坏死因子α(t u m o u r n e c r o s i s f a c t o r-α,T N F-α)T N F-α是具有多种功能的前炎症因子,可促进支气管平滑肌增生㊁改变平滑肌功能,并可激活核因子κB,增强I L-8基因表达㊂既往有研究认为C O P D患者血液T N F-α升高,并且与系统性炎症反应相关,但近年的一项M e t a分析通过对纳入的24项观察性研究进行分析后发现,C O P D组的血清C R P㊁白细胞㊁I L-6㊁I L-8和纤维蛋白原水平明显高于对照组,但T N F-α在2组间差异无统计学意义[2]㊂A E C O P D 患者血浆T N F-α水平异常,在轻㊁中㊁重度A E C O P D患者间差异无统计学意义,与患者是否需要机械通气也无明显相关性,即无法用于预测患者的临床结局[3]㊂A E C O P D 患者E B C中的T N F-α明显高于稳定期C O P D及健康对照组,但是稳定期和对照组间的T N F-α水平差异无统计学意义[4]㊂有研究支持E B C中的T N F-α可以作为一种评价C O P D患者肺功能和炎症情况的潜在生物标记物[5]㊂综上,T N F-α是一种非特异性的炎症指标,目前的研究显示其在监测疾病的炎症活动及肺功能情况方面尚存在不确定性,在A E C O P D生物标记物方面的价值更是有限㊂2I L-6I L-6由巨噬细胞㊁淋巴细胞和血管内皮细胞分泌,其作为一种前炎症因子和免疫调节细胞因子,在局部反应和系统性炎症反应中起到重要作用,高水平的I L-6表达可能会引起血管内皮细胞损伤㊁促进免疫黏附㊁微血栓形成及抑制内皮细胞修复,从而导致血管损伤,破坏肺实质㊂L i a n g等[6]对51例C O P D患者和20例对照组的研究发现,A E C O P D患者血清和痰液中的I L-6水平高于稳定期C O P D患者及健康对照组,并且I L-6升高水平与患者第1秒用力呼气容积(f o r c e d e x p i r a t o r y v o l u m e i n o n e s e c o n d,F E V1)呈负相关,但稳定期C O P D患者和健康对照组的血清和痰液I L-6水平差异无统计学意义㊂B a d e等[7]研究认为稳定期患者血I L-6水平升高,并且与C O P D患者F E V1值呈负相关㊂一项以3000余个体为研究对象的实验发现,血清I L-6与C O P D严重程度㊁肺功能下降速度及肺气肿进展情况相关,且其对气流受限的影响强于I L-8,但均不是导致病情急性加重的独立因素[8]㊂C a r p a g n a n o等[9]发现I L-6浓度在A E C O P D患者E B C 中明显高于C O P D稳定期和健康对照组,且C O P D稳定期I L-6浓度高于健康对照组㊂表明E B C中I L-6浓度可作为反映C O P D患者气道炎症程度的指标,并且I L-6浓度的增加还可反映气道的氧化应激[10]㊂董肖琦等[11]对20例A E C O P D患者治疗前后E B C中I L-6和白三烯B4 (l e u k o t r i e n eB4,L T B4)进行检测,发现治疗后E B C中I L-6和L T B4水平明显降低,认为E B C中I L-6和L T B4浓度可以用于监测A E C O P D患者气道炎症程度和治疗反映㊂综上,A E C O P D患者血清㊁痰液或E B C中的I L-6水平高于稳定期C O P D患者,通过检测I L-6水平可以评估A E C O P D患者气道炎症程度㊁肺功能状况和治疗反映;但对于稳定期C O P D患者的监测意义尚需进一步研究㊂3I L-8I L-8具有趋化中性粒细胞㊁嗜酸粒细胞和T淋巴细胞的作用㊂A E C O P D患者血清㊁痰液和EB C中I L-8水平升高, I L-8可能在A EC O P D的气道和系统性炎症中扮演重要角色,并可能与急性加重频率相关,但需要更多的研究证实[12-13]㊂Z h a n g和B a i[14]的一项观察性研究纳入了50例A E C O P D患者㊁25例稳定期患者及25例健康者,根据G O L D分级将所有的患者分为1~4级,根据随访前一年急性发作的次数将患者分为频繁急性发作组(发作次数ȡ2次/年)和非频繁急性发作组(发作次数<1次/年)㊂发现A E C O P D组血清I L-8水平高于稳定期C O P D组,稳定期C O P D组高于对照组,并且频繁急性发作组血清I L-8水平高于非频繁急性发作组,但A E C O P D患者不同肺功能分级的亚组间血清I L-8水平差异无统计学意义㊂认为血清I L-8是一项敏感指标,可提示A E C O P D病程,在作为区分易加重患者的预测因子方面也有一定的前景[14]㊂G e s s n e r等[15]的研究显示,A E C O P D患者E B C中细胞因子的检出率高于稳定期C O P D㊁健康吸烟者及对照组,I L-6㊁I L-8㊁I L-10㊁T N F-α浓度在C O P D稳定期高于健康吸烟者,而吸烟组高于对照组㊂同样,A E C O P D的严重程度㊁肺功能状态与细胞因子的浓度无明显相关性㊂因此,A E C O P D患者血清㊁痰液和E B C中I L-8水平升高,可能与C O P D患者气道和系统性炎症相关,监测A E C O P D患者I L-8水平能否用于预测A E C O P D风险仍需进一步研究证实㊂此外,虽然有少数研究可以检测出I L-8的浓度,但大多数研究中I L-8的浓度都处于检测下限,而诱导痰中I L-8水平比E B C高出至少10倍,目前多用诱导痰检测I L-8浓度水平[15]㊂㊃531㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2019,V o l.39,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.4C R PC R P是肝脏合成的急性时相蛋白,是最常见的非特异性炎性标记物㊂血浆C R P水平与一些反映C O P D严重程度的指标显著相关,包括F E V1/F V C㊁P a O2㊁6分钟步行距离㊁G O L D严重度分级和B OD E评分等㊂这提示C R P可能在一定程度上反映疾病过程和严重程度,也提示全身性炎症反应对C O P D病程有显著影响[16]㊂有多项研究支持该结论,M i l a c i'c等[17]检测了157例AE C O P D患者血清C R P,发现C R P水平高者,G O L D分级的病情越严重,认为血清C R P可以作为评估A E C O P D患者病情严重程度的独立预测因子㊂梁卫娟和华锋[18]认为C R P和T N F-α可以作为判断A E C O P D患者病情严重程度的指标,而C R P对A E C O P D的判断作用优于血常规中白细胞以及中性粒细胞百分比㊂但也有研究认为,C R P不能用于预测急性加重[19], C R P水平与患者入院率和病死率无关㊂此外有研究表示, A E C O P D患者C R P水平高于稳定期者[20-21],可以用于区分是否为细菌感染导致的急性加重[22]㊂综上,A E C O P D患者血浆C R P水平升高,检测血浆C R P水平可以评估A E C O P D患者病情严重程度和判断感染病原体是否为细菌㊂但是由于C R P在C O P D病理机制中的作用不明确,并且部分研究结果间矛盾,它仅仅是与C O P D相关的潜在炎症过程的一般标记物[23]㊂5纤维蛋白原纤维蛋白原也是一种急性时相蛋白,研究认为纤维蛋白原水平与C O P D相关,可用于预测病死率和急性加重风险,并且纤维蛋白原水平可以通过治疗干预而降低,其变异性也低于C R P,在区分C O P D亚型和共病簇中有一定的潜在价值[24]㊂一项E C L I P S E亚组研究[25]中监测了34项炎症因子,发现C O P D患者血浆纤维蛋白原水平高于对照组,但是其与G O L D分级及肺气肿的严重程度无关;此外,A E C O P D 血浆纤维蛋白原水平高于稳定期或急性加重期治疗后㊂与其他一些炎症因子相比,比如C R P和I L-6等,血浆纤维蛋白原作为C O P D患者生物标志物的可重复性最高,其在C O P D疾病严重程度和预测死亡风险中有一定的价值[26]㊂P o l a t l i等[27]认为血浆纤维蛋白原㊁血管性血友病因子和微量白蛋白尿水平有助于A E C O P D的病情分级,这些因子的升高可能反映了C O P D患者易并发血管性疾病的病理生理机制,检测这些因子可以间接反映C O P D系统性炎症导致的内皮功能损伤,以早期监测C O P D并发症的风险㊂综上,血浆纤维蛋白原可作为潜在的生物标记物,用于预测急性加重和并发症发病风险以及病死率,并且其可重复性高,易于检测,具有很大的研究价值㊂6L T B4L T B4是由L T A4经水解酶水解后形成,是一种强力的中性粒细胞趋化因子,可从巨噬细胞㊁嗜酸粒细胞和活化中性粒细胞释放出来㊂在C O P D病理过程中,L T B4可通过提高血管通透性和增加黏液生成促进支气管收缩㊂目前有许多研究认为,A E C O P D患者E B C中L T B4水平高于稳定期C O P D者,且二者均明显高于对照组,认为E B C中L T B4可以反映A E C O P D患者的疾病严重程度和病情进展[4,11,28]㊂C o r h a y等[29]在C O P D患者和健康人中评估L T B4在E B C和诱导痰中的中性粒细胞趋化活性(n e u t r o p h i l c h e m o t a c t i ca c t i v i t y,N C A),结果表明C O P D 患者E B C和诱导痰中N C A增强,E B C中N C A与诱导痰中中性粒细胞明显相关;E B C中的L T B4水平升高,使用L T B4受体拮抗剂后,E B C和诱导痰中L T B4的浓度均下降㊂由此可推断C O P D患者的N C A增强是由L T B4介导的㊂而在A E C O P D时,气道中性粒细胞数量增加,L T B4水平升高而恢复期水平下降,且A E C O P D患者E B C中的L T B4浓度和缓解期C O P D患者L T B4浓度均明显高于对照组㊂表明了L T B4参与了A E C O P D患者的气道炎症反应,L T B4可以反映C O P D的严重程度[29-30]㊂综上,L T B4水平以急性发作期最高,反映了气道炎症状态,检测患者诱导痰和E B C中L T B4水平有助于评估C O P D患者疾病严重程度和病情进展,以L T B4为靶点的选择性拮抗剂能否用于控制C O P D患者病情,仍需大量的临床研究㊂7前列腺素E2(p r o s t a g l a n d i nE2,P G E2)P G E2是由花生四烯酸经环加氧酶代谢产生的一种物质㊂它有抑制炎症细胞产生和扩张支气管的作用,被认为具有支气管保护作用的特性㊂C h e n等[31]研究发现稳定期C O P D患者与吸烟健康者诱导痰中P G E2水平明显升高,且C O P D患者中P G E2水平与F E V1占预计值百分比呈负相关,由此表明P G E2水平不仅与气道炎症有关,还与气流受限的严重程度相关㊂有许多研究支持该结论[32-33],并且A E C O P D组患者诱导痰P G E2表达水平较C O P D稳定期组更高,提示痰中P G E2水平可以作为C O P D急性发作的标志物之一㊂D r o z d o v s z k y等[34]研究发现A E C O P D痰P G E2㊁8-异前列腺素和L T B4水平高于稳定期患者,经过治疗后只有P G E2水平下降,认为P G E2㊁8-异前列腺素和L T B4可能参与C O P D急性加重期的气道炎症反应过程, P G E2有望于作为A E C O P D治疗反映的生物标志物㊂F r i t s c h e r等[35]发现C O P D患者E B C中P G E2的水平升高,且重度C O P D患者P G E2水平比中度C O P D患者低,认为气道炎症越严重,上皮细胞和平滑肌细胞释放诱导合成舒张支气管物质如P G E2越少㊂由上可见,C O P D患者痰液P G E2水平升高,且在急性加重期更加明显,监测痰液P G E2可以反映气道炎症情况㊁气流受限程度及治疗效果㊂C O P D患者E B C中P G E2水平也升高,但相关研究较少,这可能与E B C中P G E2的浓度低有关,仍需大量的实验研究以明确E B C中P G E2水平变化及其与C O P D病情的关系㊂8蛋白质组学C O P D是遗传因素与环境因素共同作用导致的多基因疾病,基因调控下的多种蛋白质通过相互作用交织成网络共同调控疾病的发生发展㊂因此,单一蛋白无法满足对病㊃631㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2019,V o l.39,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.理机制的调控,自然也很难成为良好的病情监测指标㊂蛋白质组学的研究将目光置于特定细胞在特定时刻表达的全部蛋白质,进而从整体角度定性或定量分析细胞内蛋白质的组成和表达水平的动态变化,在寻找A E C O P D生物标记物方面具有广阔的发展前景㊂C h e n等[36-37]将蛋白质组学与临床信息学相结合,一方面借助于抗体芯片检测A E C O P D组㊁稳定期C O P D组及对照组血浆趋化因子和炎症介质,另一方面基于临床信息学理念构建临床信息数字化评分系统(D i g i t a lE v a l u a t i o n S c o r eS y s t e m,D E S S)以评估患者病情严重程度,通过高通量实验结果与大量临床信息的联系,发现了A E C O P D组有13种趋化因子[包括β细胞素㊁I L-9㊁I L-18B p a㊁趋化因子配体22(c h e m o k i n el i g a n d22,C C L22)㊁C C L23㊁C C L25㊁C C L28㊁皮肤T细胞虏获趋化因子㊁可与糖蛋白D竞争疱疹病毒进入T细胞位点的T N F样诱导蛋白㊁巨噬细胞刺激蛋白α㊁单核细胞趋化蛋白3㊁单核细胞趋化蛋白4及骨桥蛋白]和20种炎症介质较稳定期C O P D组及对照组差异有统计学意义,并且有10种炎症介质与D E S S评分呈负相关(C e r b e r u s1㊁生长激素受体㊁I L-1F6㊁I L-17B R㊁I L-17D㊁I L-19㊁淋巴毒素β㊁基质金属蛋白酶10㊁促血小板生成素及T o l l样受体4)㊂L e u n g等[38]采用多反应监测质谱分析法评价C O P D患者血浆标本的129个差异蛋白,发现其中由5个蛋白组成的生物标志物组(载脂蛋白A-Ⅳ㊁补体成分C9㊁纤连蛋白㊁载脂蛋白C-Ⅱ和脂多糖结合蛋白)在A E C O P D和C O P D恢复期有差异,并可能为A E C O P D的临床诊断提供基础㊂最近的一项研究纳入了220例研究对象(对照组60例,稳定期C O P D组80例, A E C O P D组80例),评估3个组的研究对象在入院后第1天㊁第3天和第10天时外周血单核细胞及血浆的动态基因组和蛋白质组图谱,发现C1Q C和C1R L基因及其相关蛋白在C O P D和A E C O P D患者中表达上调,由触珠蛋白㊁O R M1㊁S E R P I N G1及C3构成的蛋白质组可作为A E C O P D特异性的免疫调节介质,这些基因或蛋白质组可作为制订精确或个性化药物的靶点,从而预防或治疗A E C O P D[39]㊂9总结C O P D是多因素导致的复杂临床疾病,多种炎症因子参与其急性发作的病理过程㊂但一个炎症因子成为好的A E C O P D生物标记物,仍面临以下的挑战:(1)该炎症因子检测在临床上能否具有便利性和普遍性(2)与A E C O PD 起病经过具有很好的相关性和特异性;(3)通过对C O P D 有效的干预可以发生改变㊂目前AE C O P D的预警指标和生物标记物仍有待进一步的临床研究及临床实践予以筛选求证,蛋白质组学将为寻找A E C O P D生物标记物提供新的希望㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 M i r z aS C l a y R D K o s l o w MA e ta l C O P D G u i d e l i n e s AR e v i e wo f t h e2018G O L DR e p o r t J M a y oC l i nP r o c201893101488-1502D O I101016j m a y o c p201805026 2S uB L i uT F a nH e t a l I n f l a mm a t o r y m a r k e r s a n d t h e r i s k o f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e a s y s t e m a t i c r e v i e wa n d m e t a-a n a l y s i s J P L o S O n e2016114e0150586D O I101371j o u r n a l p o n e01505863 M o h a n A A r o r a S U n i y a l A e ta l E v a l u a t i o n o f p l a s m al e p t i n t u m o rn e c r o s i s f a c t o 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r m o sM e dA s s o c201411312908-914D O I101016j j f m a20120901813 K o u t s o k e r a A K o s t i k a s K N i c o d L P e t a l P u l m o n a r y㊃731㊃国际呼吸杂志2019年1月第39卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2019,V o l.39,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.b i o m a r k e r s i nC O P De x ac e r b a t i o n s as y s t e m a t i cr e v i e w JR e s p i rR e s201314111D O I1011861465-9921-14-11114 Z h a n g J B a iC T T h es i g n i f i c a n c eo f s e r u mi n t e r l e u k i n-8i na c u t e e x a c e rb a t i o n s o fc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s eJ T a n a f f o s201817113-2115 G e s s n e r C S c h e i b e R Wöt z e l M e t a l E x h a l e d b r e a t hc o nde n s a t e c y t o k i n e p a t t e r n s i n c h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e J R e s p i rM e d200599101229-1240D O I101016j r m e d20050204116 H i g a s h i m o t oY I w a t aT O k a d a M e ta l S e r u m b i o m a r k e r sa s p r e d i c t o r so f l u n g f u n c t i o nd e c l i n e i nc h r o n i cob s t r uc t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e J R e s p i rM e d200910381231-1238D O I101016j r m e d20090102117 M i l a c i'c N M i l a c i'c B M i l o j k o v i'c M e ta l C o r r e l a t i o n o fC-r e a c t i v e p r o t e i na n dc o p ds e v e r i t y J A c t a C l i n C r o a t201655141-4818梁卫娟华锋C R P和T N F-α在慢阻肺急性加重期病情严重程度判断中的意义J中国现代医生201553912-15 19 G r o e n e w e g e n K H P o s t m a D S H o p W C e ta l I n c r e a s e ds y s t e m i c i n f l a mm a t i o n i s a r i s k f a c t o r f o r C O P De x a c e r b a t i o n s J C h e s t20081332350-357D O I101378c h e s t07-134220 H u r s t J R D o n a l d s o n G C P e r e r a WR e ta l U s eo f p l a s m ab i o m a r k e r s a t e x ac e r b a t i o no f c h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e J A mJR e s p i rC r i t C a r eM e d20061748867-87421 E a g a n TM U e l a n d T W a g n e r P D e t a l S y s t e m i ci n f l a mm a t o r y m a r k e r si n C O P D r e s u l t sf r o m t h e B e r g e nC O P DC o h o r t S t u d y J E u rR e s p i r J2010353540-548D O I101183090319360008820922 P e n g C T i a n C Z h a n g Y e ta l C-r e a c t i v e p r o t e i nl e v e l sp r e d i c t b a c t e r i a l e x a c e r b a t i o n i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J A m J M e dS c i20133453190-194D O I101097MA J0b013e318253c92123 D a h l M V e s t b o J Z a c h o J e ta l C r e a c t i v e p r o t e i n a n dc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e a m e n d e l i a nr a n d o m i s a t i o na p p r o a c h J T h o r a x2011663197-204D O I101136t h x200913119324 L o c k-J o h a n s s o nS V e s t b oJ S o r e n s e nG L S u r f a c t a n t p r o t e i nD C l u bc e l l p r o t e i n16P u l m o n a r y a n da c t i v a t i o n-r e g u l a t e dc h e m o k i n e C-r e a c t i v e p r o t e i n a nd F i b r i n o ge n b i o m a r k e rv a r i a t i o n i nc h r o n i co b s t r u c t i v e l u n g d i s e a s e J R e s p i rR e s201415147D O I101186s12931-014-0147-525 D i c k e n s J A M i l l e rB E E d w a r d sL D e t a l C O P Da s s o c i a t i o na n d r e p e a t ab i l i t y o f b 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All Rights Reserved.。

特布他林联合布地奈德治疗aecopd的临床效果

理性变化,气流受限是其主要的特征 [１].COPD 急
性加重期(
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e AECOPD 以呼吸道临床
y Di
症状加重为主要特征,其可降低患者的肺功能,提高
疾病的病死率. 特布他林属选择性肾上腺素 β２受
１５ mi
n
次－１ ,
２次d－１ .观察组在对照组治疗基础上加用
布地奈德治疗,具体治疗措施如下:将布地奈德混悬
液(阿斯利康制药有限公司)
２ mg 与硫酸特布他林
雾化液５ mg 混匀,压缩雾化吸入,
１５ mi
n 次－１ ,
年龄６０~８４岁、平均(
体激动剂,可扩张支气管,而布地奈德可起到抗炎、
减轻气道高反应性的功效,两者合用可较好地缓解
临床症状、提高疗效
.鉴于此,笔者采用对比研究
[
２]
的方法探究特布他林联合布地奈德治疗 AECOPD
患者的临床效果,报告如下.
１资料与方法
lCl
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２０１９,
Vo
l２０,
No１２
计学意义.

AECOPD械通气

吸气时间延长, 有利于改善气体分布和氧合
吸气峰流速（Vmax）
潮气量=吸气时间×平均吸气流速原则: 对于有自主呼吸的患者，吸气流速应与患
者吸气需求相匹配，以减少呼吸功耗。正常值:方波40-60 L/分；递减波40-60 L/分无自主呼吸患者应保证吸呼比正常。
吸入氧浓度（FiO2）
初始通气时可使用100%以迅速纠正严重缺氧依据目标PaO２、PEEP水平和血流动力学状态,
同步间歇指令通气（synchronized intermittent 混合型m通a气nd模at式or，y控ve制n通til气at及io自n,主S呼IM吸V相）结合
在触发窗内患者可触发和自主呼吸同步的指令正压通
气，在两次指令通气之间触发窗外允许患者自主呼吸
指令呼吸: 预设容量（V-SIMV）或预设压力（P SIMV)的形式送气；间歇自主呼吸: 单纯自主呼吸/给予气道压力支持。
分析可能的诱发因素并加以处理； ②神志清楚，可主动配合； ③自主呼吸能力有所恢复； ④通气及换气功能障碍明显改善: PaO2/FiO2＞250mmHg，
PEEP＜5-8cmH2O，pH＞7.35，PaCO2达缓解期水平； ⑤血流动力学稳定脏器功能损害或内环境紊乱均明显改
AECOPD机械通气
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种常见的慢性呼吸系统疾病, 患病人数多, 病死率高, 严重影响患者的劳动能力和生活质量。
AECOPD合并呼吸衰竭是导致COPD患者住院最重要的原因, 加强对AECOPD的防治, 特别是提高机械通气技术的应用水平, 对提高AECOPD合并呼吸衰竭的抢救成功率具有重要意义。
NPPV失败: ①病情明显恶化，呼吸困难和血气指标无明显改善；②出现新的症状或并发症，如气胸、误吸、痰液严重潴留且排除障碍等；③患者严重不耐受；④血流动力学不稳定；⑤意识状态恶化。

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(草案)

诊疗方案通信作者:蔡柏蔷,Email :ca i b q2009@h ot ma i l .co m白春学,Email :bai .chunxue @zs -hos p it al .s h .cn慢性阻塞性肺疾病急性加重(AEC OP D )诊治中国专家共识(草案)慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOP D )诊治专家组慢性阻塞性肺疾病(chro ni c o bst r ucti ve p ul mo nar y di s ease ,C OP D )简称慢阻肺,是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。

我国对7个地区20245名成年人进行调查,40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%。

世界银行/世界卫生组织的资料表明,到2020年慢阻肺将位居世界疾病经济负担的第5位,全球死亡原因的第3位。

慢阻肺患者每年约发生0.5~3.5次的急性加重,慢阻肺急性加重(AEC OP D )是慢阻肺患者死亡的重要因素,也是慢阻肺患者医疗费用居高不下的主要原因。

例如,2006年美国AECOPD 住院病死率为4.3%,每人每年平均住院费用高达9545美元。

国内研究表明,AEC OP D 住院患者每人每次平均住院费用高达11598元人民币。

AECOP D 对患者的生活质量、肺功能、疾病进程和社会经济负担产生严重的负面影响。

因此,AECOP D 预防、早期发现和科学治疗是临床上的一项重大和艰巨的任务。

一、慢阻肺急性加重概述1.AECOP D 的定义:AEC OP D 是指一种急性起病的过程,其特征是患者呼吸系统症状恶化,超出日常的变异范围,并需要改变药物治疗方案。

2.AECOP D 的病因:引起AECOPD 最常见的原因是上呼吸道病毒感染和气管-支气管细菌感染,AECOP D 期间细菌负荷增加,并且感染的新菌株引起的特异性免疫反应以及中性粒细胞炎症与细菌性AECOP D 相关,也表明细菌感染导致AECOPD 的发生。

肺部病毒和细菌感染或定植常常伴随气道炎症的加剧。

慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD

定义：是一种可预防和可治疗的疾病状态，其特征为不完全可逆性气流受限。这种气流受限通常呈进行性，与有害颗粒或气体，特别是吸烟所致肺组织异常炎症反应相关。

尽管COPD的主要受累器官为支气管和肺，但它也给全身带来明显的不良后果。在整个病程中，每一次急性加重经过治疗后虽然可以缓解，但无论是肺功能检测还是生活质量，总不能恢复到原来的基线。研究表明：如果COPD病人每年有1到4次急性加重，将明显增加其肺部病变的严重程度，在多种可促使COPD进展、恶化的因素中，反复急性加重是最有害的，而且与病人的存活率下降密切相关。
【实验室检查】
白细胞增高，中性白细胞核左移，血丙种反应蛋白（CRP）增高，治疗后可下降，是反映病情的一个简易指标肺功能表现为FEV1下降， FEV1 占预计值%下降， FEV1/FVC减低

鉴别诊断
当慢性支气管炎或（和）肺气肿患者肺功能检查出现气流受限并且不能完全可逆时，则诊断为COPD。如果患者只有慢支或（和）肺气肿，而无气流受限，则不能诊断COPD，而视为COPD的高危期。
祛痰药
对AECOPD祛痰有一定作用如盐酸氨溴索,溴已新等,除当 AECOPD发生干咳入糖皮质激素以缓解症状,延缓COPD的进展对AECOPD应用糖皮质激素以缓解症状.目前趋向认为:对严重AECOPD住院病人,全身应用（口服或静脉滴注）糖皮质激素有一定效果,可改善症状,减少住院时间,并可短期改善 FEV1,然而不能证明有远期治疗作用,用药 10～14天,长期应用(2周以上)可以出现血糖增高等众多不良反应。

抗感染治疗
常用抗生生素
青霉素类大环内脂类头孢菌素类喹诺酮类,
氨苄西林,阿莫西林,红霉素,罗红霉素,阿齐霉素, 头孢拉定, 头孢克洛, 头孢呋辛,B内酰类与酶抑制剂复方制剂,以及环丙沙星,氧氟沙星, 左氟沙星等喹诺酮类药物.

AECOPD的进展及诊断标准

AECOPD定义的发展过程1987年加拿大学者Anthonisen[3]首先提出的AECOPD定义为具有下列一项主要症状，即呼吸困难、痰量增加和咳脓性痰，并伴有下列一项以上次要症状：在过去5天内有上呼吸道感染、胸闷、流涕、无原因的发热、喘息加重、呼吸次数和心率比平时增加20%以上。

2004年美国胸科学会（A TS）和欧洲呼吸病学会（ERS）的COPD共识报告将AECOPD 定义为：COPD患者在稳定状态下出现持续的症状恶化，超出平时的正常变化范围，并需要调整原治疗方案[4]。

也有一些作者提出AECOPD的定义为咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难或胸闷症状存在2个以上加重，并持续3天以上。

2006年9月新版慢性阻塞性肺病全球创议（GOLD）中将AECOPD定义为[5]：COPD 患者自然病程中发生的一个事件，其特征为患者原有的呼吸困难、咳嗽和/或咳痰症状超出日常的变化范围，呈急性起病并需改变原来的规则用药治疗。

我国2007年修订的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中AECOPD是指患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变基础COPD的常规用药者，通常在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重，痰量增多，呈脓性或粘脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现[6]。

目前大多数研究仍采用Anthonisen定义和分型标准,至少具有以下3项中的2项即可诊断:①气促加重,②痰量增加,③痰变脓性。

AECOPD的分级AECOPD严重度的评估应根据患者加重前的用药史、合并疾病、症状、体检、动脉血气和其他实验室检查等综合评定。

特别需要了解患者的气促、咳嗽、痰量、痰色和日间活动受限频度和发作时的严重度。

●ATS/ERS2004年的共识报告定为Ⅰ级（轻中度）可在家治疗；Ⅱ级（中/重度），需住院治疗Ⅲ级（重度）出现急性呼吸衰竭，需入住ICU。

●2007年美国胸科学会年会（ATS）上欧美专家达成新的共识，认为AECOPD的分级为：轻度，呼吸症状加重，患者可以通过增加药物来控制；中度，需要全身激素和/或抗生素治疗；重度，急性加重，需住院或急诊治疗。

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AECOPD(慢性阻塞性肺疾病急性发作)诊治新进展
COPD全球防治创议(GOLD)提出了COPD治疗目标，AECOPD治疗应符合患者的长期需求，以达到延缓疾病进展、缓解症状、改善运动耐受性、改善健康状况、防治并发症、防治急性加重和降低死亡率的目标。

通过本课程学习，您将能充分掌握COPD的定义、病因、临床表现和抗菌治疗策略。

一、AECOPD的定义 COPD急性加重期是指患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变COPD基础的常规用药通常指在疾病过程中，患者短期内咳嗽，咳痰，气短和（或）喘息加重，痰量增多，呈脓性式粘脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。

二、AECOPD的流行病学 50%AECOPD患者发作时没有就医，I、II级患者院外药物治疗可以缓解症状，IV级患者急性加重通常伴随着急性呼吸衰竭，需要住院治疗。

AECOPD的住院死亡率近10%，1年内的死亡率可达到40%，而在年龄大于65岁的老年人，1年内的死亡率可高达59%。

为什么要重视急性加重？因为反复的急性加重可导致气道炎症増强、肺功能受损、QOL下降、病死率増加。

三、AECOPD的诊断和分型
（一）AECOPD的诊断标准
1. 呼吸困难加重；
2. 脓性痰增加；
3. 痰量增加。

迄今为止没有一个公认的标准。

（二）AECOPD的分型
1.Ⅰ型：具备上述三个症状；
2.Ⅱ型：具备上述两个症状；
3.Ⅲ型：具备上述一个症状及至少下述症状之一：
（1）5天内有上呼吸道感染；
（2）无明显原因发热；
（3）喘鸣增加；
（4）咳嗽增加；
（5）呼吸频率或心率较基础值上升20%。

有2个以上的症状改变，持续2天，提示急性加重的开始。

不同分型可采用的抗生素治疗：Ⅰ类患者，Ⅱ类患者，Ⅲ类患者，同时具有气促加重，咳嗽痰量增加，脓性痰，推荐使用抗生素具有2项表现如有脓性痰，推荐应用抗生素；如无脓性痰，不推荐应用抗生素仅具有1项表现不推荐应用抗生素
四、COPD急性加重时的临床表现
（一）COPD加重的主要症状气促加重，常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和(或)黏度改变以及发热等亦可出现全身不适、失眠、嗜睡、疲乏抑郁和精神紊乱等症状。

当患者出现运动耐力下降、发热和(或)胸部影像异常时可能为COPD加重的征兆，出现脓性痰\肺部湿啰音常提示细菌感染。

（二）痰液性状改变与临床特征特征化脓性加重 (可能细菌性)粘液性加重(可能非细菌性)痰细菌培养(+) % 9033 细菌浓度>107cuf/ml % 8317 FEV1% 55.9±22 66.8±23 痰液颜色黄/绿白色痰炎症标志MPO ++ + LTB4 ++ + IL-8 ++ + PMN弹力酶
+++ + 不用抗生素病情恢复未证明是
（三）AECOPD的全身症状 AECOPD的全身症状可有全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊乱等。

引起COPD加重的最常见原因是气管-支气管感染。

请问：COPD急性加重时主要有哪些临床表现？不同的痰液性状分别能说明什么问题？ AECOPD患者可出现哪些全身症状？
五、AECOPD的诱因和病因
（一）诱因 1. 原发诱因：气管-支气管感染、空气污染。

2. 继发诱因：肺炎、肺栓塞、气胸、肋骨骨折/胸部创伤急性右心/左心功能不全、心律失常、镇静剂、毒麻药、β-受体阻止剂的不适当应用等。

有1/3的AECOPD诱因不明。

3. 气管-支气管感染：50%～70%的急性加重由感染引起，细菌感染占2/3，排在前三位的致病菌为：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其他常见菌包括假单胞菌、金葡菌等。

非典型致病原及病毒感染占1/3。

（二）AECOPD的病因学过程测试：导致COPD急性加重的原因主要是什么？ A. 感染 B. 肺栓塞C. 环境因素D. 服药依从性差解析：80%AECOPD是由感染因素所致。

20%是由非感染因素所致，包括环境因素和服药依从性差等。

所以答案选A 导致COPD患者加重的原因主要是感染。

80%AECOPD是由感染因素所致，其中，细菌感染占40%～60%，病毒感染占30%，非典型病原体感染占5%～10%。

20%是由非感染因素所致，包括环境因素和服药依从性差等。

“细菌负荷”理论：AECOPD必须是气道内存在最低的细菌负荷，其炎症反应的阈值
足以引起急性加重的症状。

此阈值测定困难，由于不同修正因素的作用，不同病人的阈值可以各异。

调节阈值的因素包括内源性和外源性两类。

临床上影响“阈值”水平的因素可分为内在因素和外在因素，内在因素包括肺功能水平、吸烟数量、防御机制受损、合并疾病、气道高反应性和年龄等；外在因素包括细菌种类、寒冷、空气质量及稳定和发作期治疗，后者是医师能够干预的有效手段。

细菌负荷阈值理论的临床意义：AECOPD是由于气道细菌引起的炎症过程，出现急性加重症状必然在气道内有最低细菌负荷，1个或多个修正因素将使不同病人出现急性加重，所需要的细菌浓度不同。

当修正因素很多时，急性加重所需要的细菌很低，甚至为0(粘液性或非感染性急性加重)；相反，很少或没有修正因素，则需要高浓度的细菌负荷。

AECOPD采用抗生素和激素联合治疗可能是有意义的。

阈值理论可以解释AECOPD抗菌治疗效果上的差异，有助于澄清有关抗菌治疗价值的争议。

积极、高效的抗菌治疗不仅迅速解除症状，而且可以有效降低细菌负荷，预防下一次的发作。

六、AECOPD抗菌治疗策略
应该符合GOLD的总体治疗原则：减少AECOPD的发病次数；延长两次急性发作的间期；迅速改善患者症状,改善肺功能；早期诊断并给与适当的抗菌药物进行治疗，从而减缓疾病进展，降低死亡率。

（一）COPD患者急性加重期病原菌分层分类定义轻体力 A 轻度COPD 流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉氏菌，肺炎衣原体，肺炎支原体； B 没有绿脓假单胞菌感染高危因素中-重度COPD A
组+肠杆菌科，肺炎克雷伯杆菌，大肠杆菌，变形杆菌，肠杆菌属等；
C 有绿脓假单胞菌感染高危因素的中-重度COP
D B组+绿脓假单胞菌
（二）AECOPD时的微生物学检测重度急性加重的COPD患者（C 组）可能为难治性病原菌感染（绿脓假单胞菌）或对抗生素耐药（曾使用抗生素或口服激素治疗，病程较长，每年急性加重超过4次，FEV1<30%）。

推荐进行痰培养或气管内吸取分泌物（机械通气患者）检测致病菌及药敏，有针对性选用抗生素。

（三）AECOPD入院患者抗生素经验治疗分组诊断口服治疗其他可选择药物非口服治疗 A 轻度COPD 无合并疾病一般不需要用抗生素,如需要用抗生素用阿莫西林、替卡西林阿莫西林-克拉维酸，大环内酯类，左旋氧氟沙星，莫西沙星 B 中-重度COPD 无绿脓假单胞菌感染高危因素阿莫西林-克拉维酸阿莫西林-克拉维酸二代或三代头孢菌素左旋氧氟沙星莫西沙星C 中-重度COPD 有绿脓假单胞菌感染高危因素环丙沙星环丙沙星具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素氨基糖苷类抗生素
（四）感染绿脓假单胞菌的危险因素和治疗感染绿脓假单胞菌的危险因素有：近期住过院；频繁应用抗生素（一年内用过4次）或近3月内用过抗生素；重度COPD（FEV1<30%）；既往急性加重时曾分离出绿脓假单胞菌或稳定期有绿脓假单胞菌。

具有抗假单胞菌活性的抗菌药物：抗假单胞菌青霉素（特治星）、抗假单胞菌头孢菌素（头
孢他啶，头孢吡肟）、碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南）、单环类（氨曲南）、氨基糖苷类（阿米卡星、奈替米星）、喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）、多粘菌素（毒性太大）。