JVirol：华人学者发现乙肝病毒感染诱发肝癌的机制！
乙肝病毒感染相关肝癌的分子发病机制
乙肝病毒感染相关肝癌的分子发病机制发表时间：2018-09-29T09:57:40.193Z 来源：《医师在线》2018年6月下第12期作者：杨春[导读] 乙肝病毒感染相关肝癌是我国最常见的肝癌类型，全国每年有30多万人死于肝癌，约占全世界肝癌死亡人数的60%左右杨春（广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部；广西南宁530021） [摘要] 乙肝病毒感染相关肝癌是我国最常见的肝癌类型，全国每年有30多万人死于肝癌，约占全世界肝癌死亡人数的60%左右。
在我国，由于乙肝病毒感染人数较多，慢性乙肝病毒感染宿主基因，最终导致细胞癌变及肿瘤的发生。
通常对于乙肝病毒感染相关肝癌的预防是接种乙肝疫苗和抗HBV治疗，但在治疗方面方法有限。
目前乙肝病毒导致肝细胞癌变的分子机制仍存在较大争议。
因此，若能从分子机制入手阐明乙肝病毒感染相关肝癌的致病机理，可为肝癌的防治提供新的策略。
【关键词】乙型肝炎病毒；肝细胞癌；HBX蛋白；分子机制肝细胞癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率很高，全国每年有30多万人死于肝癌，约占全世界肝癌死亡人数的60%左右[1]。
中国是肝癌高发地区，乙肝病毒感染相关肝癌是我国最常见的肝癌类型[2]。
HBV是一类DNA病毒，其主要攻击肝细胞产生假小叶形成肝硬化，最终可导致肝癌发生。
世界卫生组织（WHO）相关数据表明HBV感染与肝癌相密切相关度达80%，而乙肝病毒携带者（HBsAg阳性）患肝癌的风险比HBsAg阴性者高25~50倍[3]。
目前研究已经证实HBV感染肝癌发生过程中发挥重要作用，但HBV导致肝细胞癌变的分子机制仍存在较大争议。
本研究对乙肝病毒感染相关肝癌的分子发病机制做出综述。
1乙肝病毒DNA整合乙肝病毒是一种嗜肝细胞病毒，其特点是将自身病毒DNA整合入被感染的肝细胞基因组中，导致突变产生[4]。
研究发现，80%~90%的乙肝病毒感染相关肝癌患者的癌细胞基因组中发现有乙肝病毒DNA。
整合后的宿主基因由于缺少基因片段为导致无法正常调节细胞周期，影响增殖、凋亡等[5]。
科学家发现乙肝癌变关键风险基因
科学家发现乙肝癌变关键风险基因
佚名
【期刊名称】《现代科学仪器》
【年(卷),期】2012(000)006
【摘要】统计显示,我国肝癌病人中80%以上都有乙肝病史。
当然,并不是乙肝病人都会发展成为肝癌患者,那么为什么有些乙肝病人发生癌变,而另一些病人不发生癌变呢？由复旦大学牵头研究的新成果对此作出了回答。
《自然—遗传学》杂志12月16日在线发表了由复旦大学遗传学研究所、
【总页数】1页(P82-82)
【正文语种】中文
【中图分类】TS974
【相关文献】
1.发现乙肝癌变罪魁的夫妻科学家——访南开大学教授张晓东和叶丽虹 [J], 陈永杰
2.我科学家发现乙肝癌变关键风险基因 [J], 王春;
3.我国科学家发现乙肝病毒X-基因的表达产物（X-蛋白）突变与乙肝病毒的致癌作用密切相关 [J],
4.Nature:乙肝癌变关键风险基因被发现 [J],
5.我国科学家发现乙肝癌变关键风险基因 [J],
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乙型肝炎及原发性肝癌的关系
慢性乙型病毒性肝炎与原发性肝癌的关系原发性肝癌为肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿,为我国常见的恶性肿瘤之一。
病因有黄曲霉菌,酒精性、病毒性肝炎等,其中最常见为病毒性肝炎,尤为乙型病毒(HBV)感染与肝癌的关系密切，HBV感染是原发性肝癌的首要病因。
国外资料表明,原发性肝癌的发生与HBV 在染色体上的整合及整合后染色体的重排有关[1]。
HBV在染色体上的整合是随机的,整合于染色体上的HBV - DNA是不完整的,病毒基因组多有一定程度的缺失。
HBV - DNA整合后引起肝癌的机制目前尚无定论。
HBV - DNA整合后通过激活癌基因或导致抑癌基因失活而引起细胞癌变,通过整合基因片段研究封闭HBV X或Pre - s基因对阻断HBV后肝癌发生尤为重要[2]。
1 ItBV感染与HCC发生的流行病学研究几项流行病学研究表明，在全球范围内，除了极少例外。
慢性HBV感染区与HCC发生区有极大的相似之处[1I ，在低HBV感染的区域HCC的发病率也比较低[3]。
还有另外一个证据支持HBV感染与HCC发生之间有密切的关系。
那就是80％HCC患者都伴有HBV 的感染，无论这些患者是否生活在高HBV感染的地区，在他们的血液中检测到了HBsAg 和抗一HBc阳性。
此现象说明HBV感染与HCC发生之间存在密切的关系[4]。
病毒性肝炎是一种世界性的传染性疾病。
我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染高发区．大约有60％左右的人群感染过HBV．其中10％的人群为HBV表面抗原(HBsAg)携带者(达1．2亿)，l 200万为慢性肝炎患者。
每年有80～100万人患急性肝炎；更为重要的是我国每年有30万人死于与乙肝有关的肝癌及肝硬化[5]。
我国肝细胞癌患者的HBV感染指标阳性率很高．近年来呈上升趋势，在我国有70％～90％的PHC病人HBsAg（+），其中约1／3可以PCR白血清中检出HBV—DNA，提示仍有低水平病毒复制。
乙型肝炎病毒与原发性肝癌的相关性可表现在如下几个方面：①原发性肝癌与HBsAg携带者的发生率相平衡；②原发性肝癌患者血液中常有HBV感染抗原抗体之一种和数种，其中以HBsAg与抗一HBc双阳性最为常见．近年发现抗一Hbe阳性亦多见；③原发性肝癌的家族聚集现象亦见于HBV感染聚集的家庭；④HBsAg阳性的原发性肝癌，其癌旁组织的细胞内亦可检出HBsAg；⑤组织培养的人肝癌细胞可分泌HBsAg和AFP；⑥肝癌患者的癌细胞内有HBV—DNA整合。
引发肝癌的几种原因有哪些
引发肝癌的几种原因有哪些随着肝癌越来越多的人患有，肝癌开始被人们逐渐的重视起来。
肝癌对我们的生活健康造成了很大的威胁，甚至引起了患者的生命安全，40岁左右的中青年，是人生阶段中最美好的年华，却不幸患上肝癌的很多，那么，引起肝癌的原因有哪些呢?经研究表明，我国肝癌的发生主要与乙型和丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素、饮水污染等有关，一些农药、肝吸虫、遗传、嗜等也可能与肝癌的发病有关。
看看下面的具体介绍吧。
1、病毒性肝炎现知乙型肝炎与肝癌有密切关系，其次为近年确定的丙型肝炎。
肝癌病例HBsAg阳性率可高达81.82%。
国外报告，在肝癌高发地区有 60%～90%的肝癌来自HBV。
近年报道，在HBV阳性的肝癌患者可见HBV基因整合到肝癌细胞DNA中。
因之认为HBV是肝癌发生的重要因素。
最近，HCV的感染也被认为可能是肝癌发生的病原因素之一。
据报道，在日本有70%，在西欧有65%～75%的肝癌患者发现HCV抗体阳性。
2、肝硬变肝硬变与肝癌之间有密切关系。
据统计，一般需经7年左右肝硬变可发展为肝癌。
其中以坏死后性肝硬变为最多，肝炎后肝硬变次之，门脉性肝硬变最少。
3、菌类真菌及其毒素黄曲霉菌、青霉菌、杂色曲霉菌等都可引起实验性肝癌。
其中以黄曲霉菌(aspergillus flavus)最为重要。
用该菌或其毒素(aflatoxin)，或被其污染的食物均可诱发动物肝癌。
在肝癌高发区，食物被黄曲霉菌污染的情况往往也较严重。
4、亚硝胺类化合从肝癌高发区南非居民的食物中已分离出二甲基亚硝胺。
此类化合物也可引起其它处肿瘤如食管癌。
5、病毒感染晚近资料表明，发展中国家肝癌患者的HBsAg阳性率大于50%，而发达国家肝癌患者的抗─HCV阳性率大多高于50%，因此推测HBV感染可能是发展中国家的主要病因：而丙型肝炎病毒则是发达国家肝癌的主要病因。
6、化学致癌物质黄曲霉毒素B1是超剧毒物质，其致癌性比奶油大900倍，可诱发所有动物发生肝癌。
深究致癌机理 济众防癌密钥
2020.01 总第247期 51深究致癌机理 济众防癌密钥【2019年度国家自然科学奖二等奖“乙肝病毒变异和免疫遗传在肝细胞癌发生与发展中的新机制”】本刊记者 黄子桐肝细胞癌是一种高致死性癌症，且极具“中国特色”。
据统计，世界上50%以上的肝细胞癌发生在我国。
我国肝细胞癌85%以上由乙肝病毒慢性感染所致，目前居恶性肿瘤死亡原因第二位，堪称“国病”。
控制肝细胞癌，针对病因进行特异性预防是关键。
为此，海军军医大学（第二军医大学）流行病学教研室主任曹广文教授团队以揭示乙肝病毒在慢性感染过程中的致癌机制、探索特异性预防控制措施为目标，针对肝细胞癌进行了12年的攻关研究，终有所成。
在2019年度国家科学技术奖励大会上，由曹广文、殷建华、蒋德科、屠红和余龙5人合作完成的“乙肝病毒变异和免疫遗传在肝细胞癌发生与发展中的新机制”项目荣获国家自然科学奖二等奖。
成果得到国内外自然科学界的广泛认可，具有重大科学价值，为乙肝后肝细胞癌的预防和控制奠定了坚实的基础，也可为肝细胞癌的患者解决不可言说的切肤之痛。
12年奋战在预防控制一线乙肝病毒的慢性感染是一个全球性的公共卫生问题，它是引起肝细胞癌的主要原因。
在12年里，团队采用我国人群流行病学病例—对照研究、队列研究以及实验流行病学研究策略，结合分子病毒学技术和分子遗传学研究技术方法，探索乙肝病毒致癌过程中病毒进化规律、人类遗传易感性及其交互作用，探索针对性预防控制技术，取得了一系列重大突破。
在乙肝病毒的进化方面，他们阐明了我国大陆地区乙肝病毒基因组流行特征及其在致癌过程中的变异规律。
大陆地区乙肝病毒基因亚型为C2（58.0%）、B2（27.3%）和C1（10.7%），他们发现了新亚型C9和古老型乙肝病毒D。
他们发现乙肝病毒B2易导致急性乙肝，在年轻人群中复制能力较强，易通过横向传播造成急性乙肝，并促使年轻肝细胞癌患者术后复发；而C2易导致肝硬化和肝细胞癌，T3116C、A1846T和T1674C/G、A2189C等病毒变异分别是肝硬化和肝细胞癌的新独立危险因素。
剖析肝癌的发病原因
剖析肝癌的发病原因肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。
虽然肝癌的发病原因非常复杂，但是通过多年的研究，我们可以对其发病机制有一定的认识。
本文将从几个方面来剖析肝癌的发病原因。
1. 病毒感染：病毒感染是肝癌发病的主要原因之一。
乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）是导致肝癌的主要病毒。
这两种病毒可以引起肝细胞的慢性炎症和损伤，长期的炎症反应会导致肝细胞发生异常增生和恶性转化。
2. 酒精滥用：长期大量饮酒是导致肝癌的另一个重要原因。
酒精会直接对肝脏造成损伤，引起肝细胞的炎症和坏死。
此外，酒精还会干扰肝脏的解毒功能，增加致癌物质对肝细胞的损害。
3. 脂肪肝：脂肪肝是肝癌的潜在危险因素之一。
脂肪肝是指肝脏内脂肪的堆积超过正常范围，长期存在脂肪肝会导致肝细胞的炎症和纤维化，最终可能演变为肝癌。
4. 遗传因素：遗传因素在肝癌的发病中也起到一定的作用。
一些基因突变和遗传疾病，如Wilson病和α1-抗胰蛋白酶缺乏症，会增加患肝癌的风险。
5. 肝硬化：肝硬化是肝癌的重要诱因之一。
肝硬化是一种肝脏结构和功能的严重损害，长期存在的肝硬化会导致肝细胞的异常增生和癌变。
6. 其他危险因素：除了上述因素外，一些环境和生活习惯也与肝癌的发病相关。
例如，长期接触有害化学物质、饮食不健康、缺乏运动、肥胖和糖尿病等都可能增加患肝癌的风险。
总结起来，肝癌的发病原因是多方面的，包括病毒感染、酒精滥用、脂肪肝、遗传因素、肝硬化以及其他危险因素。
了解这些发病原因对于预防和早期发现肝癌具有重要意义。
因此，我们应该加强对肝癌相关危险因素的认识，积极采取预防措施，如接种乙肝疫苗、限制酒精摄入、保持健康的生活方式等，以降低患肝癌的风险。
肝癌有哪些病因
肝癌有哪些病因肝癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，了解其病因对于预防和早期诊断至关重要。
下面我们就来详细探讨一下肝癌有哪些病因。
首先，肝炎病毒感染是导致肝癌的重要因素之一。
常见的肝炎病毒包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）。
在我国，乙肝病毒感染是肝癌的主要病因之一。
当人体感染乙肝病毒后，如果未能得到及时有效的治疗，病毒会在肝细胞内持续复制，引起肝细胞炎症和损伤，进而导致肝细胞的基因突变和异常增生，增加了肝癌发生的风险。
丙肝病毒感染也具有类似的危害，长期的丙肝病毒感染会导致肝脏慢性炎症、纤维化，最终可能发展为肝癌。
长期酗酒也是肝癌的常见诱因。
酒精在体内的代谢主要在肝脏中进行，长期大量饮酒会导致肝脏负担过重，引起肝细胞损伤和坏死。
酒精还会影响肝脏的脂肪代谢，导致脂肪肝的形成，进而发展为酒精性肝炎、肝硬化，增加肝癌的发生几率。
黄曲霉毒素的污染同样不容忽视。
黄曲霉毒素是一种由黄曲霉和寄生曲霉产生的有毒代谢产物，常见于发霉的粮食、坚果等食物中。
这种毒素具有很强的致癌性，长期摄入被黄曲霉毒素污染的食物，会对肝脏造成严重损害，增加肝癌的发病风险。
肝硬化是肝癌发生的重要基础。
无论是由病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝还是自身免疫性肝病等原因引起的肝硬化，都会使肝脏的组织结构和功能发生严重改变。
在肝硬化的基础上，肝细胞更容易发生基因突变和异常增生，从而导致肝癌的发生。
遗传因素在肝癌的发病中也可能起到一定作用。
虽然肝癌不是一种直接遗传的疾病，但某些遗传因素可能会增加个体对肝癌的易感性。
例如，某些基因突变可能影响肝脏的解毒功能、细胞修复能力等，使得个体在面对其他致癌因素时更容易发生肝癌。
此外，肥胖和糖尿病也与肝癌的发生存在一定的关联。
肥胖者体内往往存在慢性炎症状态，这会影响肝脏的代谢功能，增加脂肪肝和肝硬化的风险。
糖尿病患者由于胰岛素抵抗和高血糖状态，也会对肝脏造成损害，增加肝癌的发病可能性。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在近年来逐渐成为肝癌的一个重要病因。
乙肝如何变肝癌
乙肝如何变肝癌？乙肝如何变肝癌？也许这个让我们很头疼的问题，那么下面看看专家是怎么分析的。
韩国学者14日宣布，乙型肝炎患者体内的白细胞介素10(INTERLEUKIN10)基因变异后能够引发肝癌。
这项发现是韩国国立汉城大学医学院李孝石领导的研究小组和韩国SNP公司的研究小组经过两年多的合作研究得到的。
研究小组分析了1078个乙肝患者的临床病例，其中270名患者病情恶化，转成了肝癌。
通过测定和比较这些患者基因中碱基对排列顺序的异同，研究小组最终锁定了白细胞介素10基因。
他们发现，在感染了乙肝然后转成肝癌的患者中，大约有20%的患者体内出现了该基因变异的现象，而且该基因变异者患肝癌的平均年龄较其他人提前了10年左右。
研究初步证实，同样患有乙肝的患者，病情的发展会因该基因变异与否出现不同的结果。
研究小组指出，这项研究解释了乙肝患者更容易患上肝癌的部分原因。
进一步的研究将探明在肝癌的形成过程中起作用的其它基因，从而使医学界能更加准确地预测一个乙肝患者发生肝癌的危险。
综合上文，就是我们对乙肝如何变肝癌的详细介绍。
希望能帮助到你，小编祝你你身体健康。
专家指出预防肝癌首先要做到早发现。
对于健康人来说，预防乙肝很重要，因此要注射乙肝疫苗。
对于有乙肝病史或有癌症家族史，长期酗酒并患有慢性肝病临床表现者以及已经确诊的肝硬化患者就属于高危人群了。
如何预防肝癌呢?高危人群需要定期去医院复查，最好每3到6个月去医院做一次肝功能常规检查项目，B超检查，甲胎蛋白检测等，如果发现异常，还要做进一步检查，如CT检查等，综合性的分析判断，以明确病情。
如果甲胎蛋白持续升高，B超和CT检测不能支持诊断，应进一步做肝动脉造影检查，这对发现早期肝癌有重要意义。
通常情况下乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、遗传因素、饮水污染、某些微量元素缺乏、嗜酒等原因均可引起肝癌，不过大部分肝癌患者发病都与肝炎、肝硬化密切相关。
找到这些因素后，就可以做到预防了。
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JVirol：华人学者发现乙肝病毒感染诱发肝癌的机制！
HBV感染是世界范围一个严重的社会健康问题，长期感染的个人有发展为肝硬化和肝癌更高的风险。
因缺乏方便且有效的体外病毒感染模型，HBV引发肝癌的分子机制还不清楚。
通过研发HBV高效体外感染人原代肝细胞模型，研究人员研究了HBV怎样扰乱感染的肝细胞的基因表达和信号通路，及这些效果是否与HBV感染及HBV相关的肝癌有关。
通过使用一个人类生长因子抗体阵列，研究人员首先揭示了HBV感染导致人原代肝细胞产生的生长因子的一个不同的侧面，由上清中蛋白质的转化因子β家族(TGF-β)的更低水平来标示。
转录组分析显示了在HBV感染时，细胞增殖和细胞周期控制通路的多种变化。
一个人类细胞周期阵列验证了与感染HBV 的人原代肝细胞的细胞周期有关的多于20个基因的反常有关。
细胞周期分析证明HBV感染的人原代肝细胞在G2/M 期增多，而培养的人原代肝细胞主要在G0/G1 期增多。
HBV前病毒的宿主因素，如PPARA，RXRA和CEBPB在HBV感染时上调，尤其在G2/M 期在细胞中增多。
总之，这些结果支持了HBV下调了细胞周期控制来制造一个适宜HBV 感染的细胞环境。
通过扰乱感染细胞的细胞周期调节，HBV能巧合地引发一个癌变前的表型，它使感染的肝细胞倾向于随后的恶性转化。
实验结果在HBV感染的大猩猩上得到了验证。
本研究奠定了HBV感染诱发肝癌的理论基础，也为慢性乙型肝炎及肝癌的治疗提供了重要的参考依据。
图1 人类生长因子阵列
原始出处：Xia Y, Cheng X, Li Y, et al. Hepatitis B Virus Deregulates the Cell Cycle T o Promote Viral Replication and a Premalignant Phenotype. J Virol. 2018 Sep 12;92(19).。