试验序贯分析TSA工作者手册-CopenhagenTrialUnit
序贯多分配随机试验设计样本量估算方法及应用
序贯多分配随机试验设计样本量估算方法及应用目录一、内容概要 (2)二、序贯多分配随机试验设计概述 (2)1. 定义与特点 (3)2. 试验设计的重要性 (5)三、样本量估算方法 (5)1. 基本原理 (6)2. 估算步骤 (7)3. 影响因素分析 (8)四、序贯多分配随机试验设计样本量估算方法 (10)1. 单阶段序贯分配法 (11)2. 多阶段序贯分配法 (12)3. 不同分配策略的样本量估算方法比较 (13)五、应用实例分析 (15)1. 实例背景介绍 (16)2. 样本量估算过程展示 (17)3. 应用效果评价与优化建议 (18)六、样本量估算方法在序贯多分配随机试验设计中的应用价值及前景展望191. 应用价值分析 (21)2. 实践应用中的挑战与机遇 (22)3. 未来发展趋势预测与建议 (23)七、结论与建议总结要点，提出建议或展望 (24)一、内容概要本篇论文深入探讨了序贯多分配随机试验设计的样本量估算方法，并详细分析了其在实际应用中的可行性。
序贯试验设计作为一种先进的统计试验设计方法，能够在试验过程中灵活调整样本量，以适应不断变化的试验条件和需求。
论文首先介绍了序贯多分配随机试验设计的概念和特点，然后系统阐述了样本量估算的基本原理和方法。
在此基础上，结合具体实例，详细说明了如何利用现有统计软件进行序贯多分配随机试验设计的样本量估算。
对序贯多分配随机试验设计样本量估算方法的应用前景进行了展望，指出了该方法在提高试验效率、节约试验资源等方面的重要价值。
通过本篇论文的研究，读者可以更好地理解和掌握序贯多分配随机试验设计的样本量估算方法，并将其应用于实际试验中，为科学研究和产品开发提供有力支持。
二、序贯多分配随机试验设计概述序贯多分配随机试验(Sequentially Allocated Randomized Trial, SAR)是一种特殊的随机试验设计方法，它将试验过程划分为多个阶段，每个阶段包含若干个独立的随机分配实验。
非酒精性脂肪性肝病代谢组学研究进展
机制尚未完全明确，１９９８ 年Ｄａｙ 等［１２］提出“二次打击”学说。 开。同时ＮＡＦＬＤ 肝硬化患者与酒精性肝硬化患者也可有效区
随后Ｔｉｌｇ 等［１３ －１４］提出“多重平行打击”理论，包括遗传因素、 分开（ＡＵＣ ＝０． ８３）。他们认为此方法可作为区分ＮＡＦＬＤ 纤维
ＩＲ、氧化应激、脂毒性、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌群等， 化程度及诊断的无创生物标志物，且可以显著减少对肝活检的
黄酯和１３ － ｃｉｓＲＡ 呈正相关。他们在人类组织中首次检测到 验证；单不饱和ＴＡＧ 的增加可能是ＮＡＦＬＤ 和ＣＨＢ 患者ＮＡＳＨ
ａｔＲＡ 的活性代谢物４ － ｏｘｏ － ａｔＲＡ，表明这种类维生素Ａ 可能 的特异性标志物。
有助于人体类维生素Ａ 的信号传导。肝脏维生素Ａ 的稳态平 ２． ３ 代谢组学对ＮＡＦＬＤ 药物作用与疗效研究的推动作用
录组学、蛋白质组学为代表的系统生物学技术提供了新的技术 展的新学科，代谢组学较为全面的展示了机体的代谢结果，为
与思路。区别于其他组学技术，以内源性小分子代谢物为研究 临床医学提供了新的技术和方法。
对象的代谢组学可以很好的揭示机体变化的最终代谢结果。因 ２ 非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）
收 基 作ＤＯ稿 金 者Ｉ：日 项 简１０期 目 介． ３：：：９１２上 栾研６７０９）２海究雨／０ｊ．中婷－ｉｓ医１ｓ（ｎ１药．１－１９大０９０００６学１—；修－附）５回，属２女５日第６，．期七主２０：人２要２１０民．２从００医４事－．院０１慢４２人７－性才１肝７培病养计的划基（础ＸＸ与２０临１９床－ 通信作者：顼志兵，ｘｚｂ６１６０＠ １６３． ｃｏｍ
和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，包括非酒精性单纯 １ 代谢组学概述
性肝脂肪变（ＮＡＦＬ）、非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬化和 １． １ 代谢组学含义 代谢组学最初于１９９９ 年由Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ
序贯试验
序贯试验1. 概述序贯试验(sequential trial)称序贯分析，与一般临床试验不同的是，序贯试验设计可事前先不规定样本量，而是随着试验进展情况而定。
其试验设计是对现有样本一个接着一个或一对接着一对地展开试验，循序而连贯地进行，直至出现规定的结果便适可而止结束试验，所以称之为序贯试验。
传统的系统实验设计法是对实验先进行系统全面设计，然后按步就班完成各个实验的研究。
而序贯实验设计法则是在有不少实验优化方向难以预见确定，下一步的实验方案往往要根据上一步的实验结果来设计，时间上有先后，步骤上分前后的情况下使用。
序贯实验设计法可分为登山法和消去法两类。
登山法是逐步向最优化目标逼近的过程，就象登山一样朝山最高峰挺进。
消去法则是不断地去除非优化的区域，使得优化目标存在的范围越来越小，就象去水抓鱼一样逐步缩小包围圈，最终获得优化实验条件。
2. 试验方法2.1 黄金分割法黄金分割法，又称0.6l8法、折纸法。
一般适用于对实验总次数预先不做规定、每次做一个实验的情况。
2.2 分数法分数法的原理与0.618法完全一样。
预先规定了实验总次数的情况，我们就要用分数法。
分数法与0.618法的不同仅在于第一次实验点的选取方法不同。
“菲比那契数列”: 1，1，2，3，5，8，13，21，34，55，…递推关系：F1=1, F2=1, Fn+2= Fn+ Fn+1数列：1, 1/2, 2/3, 3/5, 5/8, 8/13, 13/21, 21/34，…的渐近数0.618。
步骤如下：如实验范围已定，要求只做n次实验，分数法的第一个实验点是在实验范围全长的Fn+1/Fn+2 位置进行。
后面的实验点的选取，均按0.618法步骤依次进行，直到做完n次实验，即可得到n次实验中的最佳实验方案。
2.3 对分法前面介绍的几种方法都是先做两个实验，再通过比较，找出最好点所在的倾向性来不断缩小实验范围，最后找到最佳点。
但不是所有的问题都要先做两点，有时实验是朝一个方向进行的，无需对比两个实验结果。
[整理版]序贯试验
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序贯试验(sequential trial)又称序贯分析，与一般临床试验不同的是，序贯试验设计可事前先不规定样本量，而是随着试验进展情况而定。
其试验设计是对现有样本一个接着一个或一对接着一对地展开试验，循序而连贯地进行，直至出现规定的结果便适可而止结束试验，所以称之为序贯试验.特点：不必事先凑足样本量，可节省30％－50％的样本量。
预先规定阳性结论所允许的假阳性率（α错误的概率）和假阴性结论所允许的假阴性率（β错误概率）序贯试验是将一对对研究对象的试验结果，首尾相接的进行比较分析，这就非常适合临床病人是陆续就诊的特点。
应用：在临床疗效研究中，适合非烈性传染病和易显疗效的病症，例如大叶性肺炎等。
如果试验用药价钱昂贵或来源较少，也可选择此序贯试验设计。
在灵长类动物实验中，因成本高，条件不允许成组进行比较，可以选用序贯试验方法。
试验条件能较快获得结果的试验：在临床试验中，要求获得一个试验结果所需的时间小于后一个病例加入试验所间隔的时间。
否则，虽能节约试验对象，却不能节约时间；仅以单一指标作结论依据的试验；根据逐一试验的结果，可对样本量做出增减的试验设计类型：质反应与量反应：•质反应性序贯试验指观察指标足计数资料的序贳试验；•量反应性序贳试验指观察指标是计量资料序贳试验。
封闭型与开放型：•封闭型试验需预先确定试验的最多样本数．当试验达到预先确定的样本量时试验即终•开放型序贯试验则不预先确定最多样本数，试验一直进行至达到预先规定的有效或无效准为止。
单向与双向：按单侧及双侧检验可分为单向序贯试验和双向序贯试验：•单侧检验是只要求回答A药是否忧于B，结沦可以是A药优于B药或A药不优于B药。
•双侧检验是不但要求回答A药是否优于B药．而且要求回答B药是否优于A药。
试验标准：试验的灵敏度有效及无效水平第一类错误(即处理实际无效，错误地认为有效)的概率(单向序贯试验用α表示，双向序贯试验用2α表示)第二类错误(即处理实际有效，错误地认为无效)的概率(β)试验步骤：选定试验指标制定试验标准确定试验类型画序贯试验图进行试验与结果分析。
ac序贯t方案
ac序贯t方案（Adaptive Control Sequential Testing）是一种在实验设计中广泛应用的统计学方法。
它的主要目标是提高实验效率和降低风险，通过逐步调整实验设计，从而使得样本量更加有效和经济。
是建立在统计推断的基础上，它在实验设计中引入了乌龙因素的概念。
乌龙因素是指实验设计中存在的一些无法控制的干扰因素，这些因素可能会对实验结果产生影响。
而传统的实验设计通常是按照固定样本量的规模进行，无法适应乌龙因素的变化。
通过不断分析实验数据，根据已有的信息，动态调整实验设计。
在实验开始时，根据预设的初始样本量进行样本采集和数据分析。
然后根据分析结果，决定是否继续采集样本或停止实验。
如果数据分析表明实验数据已经足够支持结论，可以提前停止实验，从而节省成本和时间。
的优势在于其适应性和高效性。
由于实验设计是可以调整的，所以它能够更好地适应实验中的不确定性和变化。
不断更新的实验设计可以使得实验数据具有更高的信息价值，从而提高实验效率。
此外，还能够降低实验的风险，减少结果的误判。
的实施过程可以分为几个关键步骤。
首先是确定实验目标和预期结果。
然后根据目标和预期结果选择适当的统计推断方法。
接下来是确定初始样本量和停止规则。
初始样本量应该足够大，以达到一定的统计效应。
停止规则可以是根据样本均值或置信度来决定是否继续采样。
最后就是实施实验并进行数据分析。
根据数据分析结果，决定是否继续采样，或停止实验并得出结论。
尽管在实验设计中具有很多优势，但也存在一些限制和注意事项。
首先，实施需要一定的统计知识和技能。
对于非统计专业背景的研究者来说，可能需要借助统计学家的帮助来设计和分析实验。
其次，实验中的乌龙因素可能会对实验结果产生影响，为了减小这种影响，需要尽可能控制其他的干扰因素。
最后，并不适用于所有实验设计，它更适用于一些需要多次数据采集和分析的情况。
总之，是一种在实验设计中提高效率和降低风险的统计学方法。
响应面回归分析在蓖麻变应原脱毒中的应用
简称 Ｒ Ｍ） ２ Ｓ 是 Ｏ世 纪 中后 叶发 展 起来 的优 化 试 验 条件 统计 学方 法 ｌ ， 用较 少 的试 验数 据 推算 出 目 】能 ］ 标值 的优 化条 件 ， 化效 率高 。近 年 来 ， Ｓ 在化 优 Ｒ Ｍ 学工 业 、 物学 、 物 制药 、 生 生 医学 、 食品 学 、 工程 学 、 生
蓖麻 饼混合 菌种发 酵条件试 验设 计方法 采用基 于中心组 合复合 设计 方 法 ， 进 行 ５ 共 ０次 试验 ， 中 其 包括 ４ ２个非 中心点试 验 和 ８个 中心点 的重复试验 。 取发酵 产物 的 蓖 麻变 应 原 含 量作 为 响 应 （ ， ｙ） 自变
态学 等 方 面得 到 了广 泛 应 用 ｊ 但 在 生 物脱 毒 领 ，
８．９ 。 １４％
关 键 词 ： 应 面 分 析 ； ｌｃ ｅｔ ｍａ ｎ设 计 法 ； 响 Ｐａ ｋ ｔ Ｂｕ ｎ 蓖麻 变应 原 ； 毒 ； 脱 降解
中 图分 类 号 ： Ｓ ０ ． Ｔ ２７ ３ 文 献标 识 码 ： Ａ 文 章编 号 ：０ ３ ２ ２ ２ １ ） ９ ０ ２ ４ １ ０ —６ ０ （ Ｏ Ｏ ０ —０ ４ ～０
式 中 ， 是 自变量 的编码值 ； Ｘ Ａ 是真 实值 ； 是 处于 Ａ。
中心 点 的 真 实 值 ； △Ａ 是 高 ／ 水 平 与 中 心 点 的 差 低
蓖麻 饼粕 （ 榨 ） 热 。蓖 麻饼 粕 中主要 成 分 质量 分 数 ： 蛋 白质 ３ ． ７ ， 纤 维 ３ ． ７ ， 脂 肪 ７ ３ ， ５ ６ 粗 ３ ８ 粗 ．７ 粗灰分 ６ ５ ％， ． １ 蓖麻 碱 ０ １ ％ 。 ．７
域 的应 用鲜 有报导 。
１ 材 料 与 方 法
中华医学会生殖医学分会CSRM指引共识制定规范
4
四个要素，一般含 15-20 个关键问题最佳。编写小组通过达成一致意见来决定最终 的关键问题。 4. 系统文献检索和识别
证据的甄别和选择是回答关键问题的必不可少的步骤，首先是查阅现存的提出 相同问题的指南。其次，关键问题应当作为关键词或检索词的形式，便于通过系统 全面检索进行证据查询，避免偏倚。 1）现有指南共识 查阅是否有现存的指南共识以供参考，推荐应用以下网址查询：
2. 正式的专家共识制定方法采用特尔菲法（delphi technique）、名义群体法 （nominal-group technique）和共识会议法等方法。推荐采用共识会议法，由相关专 家、群体、代表等以投票、排序或公开讨论等方式针对相关的研究证据进行评估， 最终专家小组成员得出一致性程度较高的推荐意见。正式的专家共识指南制定法虽 然回顾了相关的研究证据，但在制定推荐意见时没有相关证据质量评价，专家的主 观意见仍占主导地位。 （二）CSRM 专家共识制定的过程 1.题目的选定和申请
中华医学会生殖医学分会（CSRM）指南共识制定规范
中华医学会生殖医学分会
一、定义
指南共识类文章是指具有学术权威性的指导类文章，包括指南、规范、专家共 识、草案等[1]。指南共识的制定，是通过系统评价对相关证据进行再评估和整合， 并且考虑到利/弊后，经讨论达到一致性意见或提出最恰当的推荐意见并形成具有 权威性的医疗文件，以帮助患者和医护人员做出临床诊疗重要决策。而实际工作中， 指南共识并不适用于所有情况和患者，最终的诊疗决策是根据患者意愿、具体病情、 医生认知等综合影响因素而制定。
Cochrane手册
Cochrane手册简介Cochrane手册是协作组织CochraneCo11aboration发布的一份指南，旨在提供系统评价和荟萃分析的方法和原则。
CochraneCo11aboration是一个国际性的非盈利组织，通过系统评价来促进医疗研究的质量和可靠性。
Cochrane手册为研究者、临床医生和决策者提供了系统评价的相关方法和工具。
在医学领域，系统评价是评估和综合临床试验等可靠证据的效果方法之一。
Cochrane手册的目标是提供明确和一致的指导，以确保系统评价的严谨性和可靠性。
内容Cochrane手册包含了一系列章节，涵盖了从制定问题、收集数据、分析数据到报告结果的全过程。
以下是C。
Chrane手册中的一些重要章节：1.指南导读：介绍Cochrane手册的目的和结构，以及如何使用该手册进行系统评价的概述。
2.规划系统评价：包括确定研究问题、制定搜索策略、选择适当的研究设计和数据提取方法等。
3.评估研究：解释如何评估和选择包括随机对照试验和观察性研究在内的研究的质量。
4.数据提取和管理：描述如何从所选研究中提取和管理数据，以及如何进行数据合并和荟萃分析。
5.分析和解释结果：介绍了不同类型的分析方法，包括效果量计算、亚组分析和敏感性分析等。
6.报告和出版：提供了关于撰写系统评价报告的指导和规范要求，以及如何发布和宣传结果。
7.改进和更新系统评价：讨论如何进行评价的更新，并介绍了更新的方法和策略。
重要原则Cochrane手册强调以下几个重要的原则，以确保系统评价的质量和可信度：・透明度和可复制性：所有的步骤和方法都需要完整地、透明地记录下来，以便其他研究者能够复制和验证结果。
・临床和政策相关性：系统评价的目的是为了提供对决策者和临床医生有用的信息，因此必须关注研究问题的实际重要性。
・独立和无偏性：系统评价的进行应当遵循独立的原则，避免利益冲突和研究者个人观点的影响。
・及时性和持续更新：医学研究的进展是持续的，评价结果也需要定期更新，以考虑到新的研究证据的出现。
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译者：刘建平、李迅、刘兆兰、张颖、李文元、任君、杨国彦、王禹 毅、王聪聪、柴倩云、陈妮妮、张抗、王丽琼、梁宁、苏春香、周芬、 张云皎、熊文婧、孙瑾
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TSA工作者手册 哥本哈根临床试验中心
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试验序贯分析（TSA） 工作者手册
User manual for Trial Sequential lund, Janus Engstrøm, Jørn Wetterslev, Jesper Brok, Georgina Imberger, and Christian Gluud
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团队成员的分工和贡献
丹麦哥本哈根的哥本哈根临床试验中心（Copenhagen Trial Unit）开发了 TSA 软件。开发团队成员包括 Kristian Thorlund (KT)，Janus Engstrøm (JE)，Jørn Wetterslev (JW)，JesperBrok (JB)，Georgina Imberger (GI)和 Christian Gluud (CG)。 每个团队成员的分工与贡献列述如下： 项目经理：KT 主要软件应用程序开发者：JE 合作软件应用程序开发者：KT、JW、JB、CG 统计程序员：KT 内部测试人员：JB、GI、JW、KT、CG 手册作者：KT（主要） 、GI、JW、JB、JE、CG 工程监理：JW 和 CG 哥本哈根 DK-2100 国王医院 3344 部 电话：+45 3545 7171 传真：+45 3545 7101 电子邮箱：tsa@ctu.dk 翻译、审校： 北京中医药大学循证医学中心： 刘建平、李迅、刘兆兰、张颖、李文元、任君、杨国彦、王禹毅、王聪聪、柴倩 云、陈妮妮、张抗、王丽琼、梁宁、苏春香、周芬、张云皎、熊文婧、孙瑾
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前言
本手册对哥本哈根临床试验中心（Copenhagen Trial Unit）研发的试验序贯分 析（Trial Sequential Analysis, TSA）软件使用提供了理论与实际操作的指导。第一 章介绍了试验序贯分析的相关概念与理论， 第二章提供了实践运用中几种具体方 法的技术概述，第三到五章则介绍了软件的安装、使用和实际应用。 TSA软件可从哥本哈根临床试验中心网站www.ctu.dk/tsa下载。 您可以免费使 用该软件进行累积性meta分析， 然而在您的分析报告或发表物中， 请对软件以及 我们对方法进行介绍的相关文章进行恰当的援引。 关于 TSA 软件的使用，如果您需要任何帮助，请通过 email tsa@ctu.dk 与我 们联系。
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TSA工作者手册 哥本哈根临床试验中心
目录
免责申明 .......................................................................................................................................... 1 团队成员的分工和贡献................................................................................................................... 2 前言 .................................................................................................................................................. 3 1. 试验序贯分析的概念和原理............................................................................................... 6 1.1 Meta-分析中的随机误差............................................................................................. 6 1.2 定义证据强度—信息量............................................................................................... 7 1.3 达到信息量之前的统计显著性检验........................................................................... 8 1.4 达到信息量之前的无效性检验................................................................................... 8 1.5 概要............................................................................................................................. 10 2 TSA 的方法学.................................................................................................................. 11 2.1 综合多个临床试验结果的方法................................................................................. 11 2.1.1 二分类变量和连续性变量的效应值测量 ............................................................. 11 2.1.2 固定效应模型和随机效应模型设置 ..................................................................... 12 2.1.3 随机效应模型 meta-分析方法.............................................................................. 13 2.1.4 零事件试验的处理方法......................................................................................... 14 2.2 累积 Meta 分析中校正的显著性检验和无效性检验............................................... 15 2.2.1 确定性 Meta 分析结论所需的信息量................................................................... 16 2.2.2 累积检验统计量（Z 曲线）.................................................................................. 20 2.2.3 Meta 分析中显著性检验存在的问题 ................................................................... 21 2.2.4 α-消耗函数和试验序贯监测界值 ......................................................................... 22 2.2.5 试验序贯分析中校正的可信区间 ......................................................................... 26 2.2.6 迭代对数法则......................................................................................................... 28 2.2.7 β 消耗函数与无效界值........................................................................................ 29 3 TSA 软件的安装和启动.................................................................................................. 31 3.1 安装条件..................................................................................................................... 31 3.2 安装............................................................................................................................. 32 3.3 启动 TSA 程序............................................................................................................. 32 3.3.1 TSA 不能正常启动的原因...................................................................................... 32 3.4 启动 Revman 5.0 (RM5)转换器 ............................................................................... 33 4 如何使用 TSA.................................................................................................................. 33 4.1 启动............................................................................................................................. 33 4.1.1 创建一个新的 Meta 分析....................................................................................... 33 4.1.2 保存和打开 TSA 文件............................................................................................. 35 4.1.3 从 RevMan5 文件中导入 Meta 分析数据............................................................... 35 4.2 添加、编辑和删除试验............................................................................................. 38 4.2.1 添加试验................................................................................................................. 38 4.2.2 编辑和删除试验..................................................................................................... 39 4.3 自定义 Meta-分析设置.............................................................................................. 40 4.3.1 选择关联测量......................................................................................................... 40 4.3.2 选择统计模型......................................................................................................... 40 4.3.3 选择零事件数据处理方法..................................................................................... 41 4.3.4 选择可信区间的类型............................................................................................. 41