包虫病治疗的药物研究进展

多聚Ｌ型丙交酯阿ｅｎｄａｚｏｌｅ，ＰＬＡ—Ａｌｂ）
除口饲脂质体外，１９９５
年，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓｎ∞等，利用可生物降解的多聚Ｉ。型丙 交酯接合阿苯达唑制成注射型针剂１—４ｍｇ／ｋｇ・ｗ 注人泡球蚴病小鼠静脉内。当每只总剂量达到 ６ｍｇ／ｋｇ时，囊组织病理变化等同于口服阿苯达唑 组１５００ｍｇ／ｋｇ（１２５ｍｇ／ｋｇ・ｄ）囊破坏程度。这一结 果是相当惊人的。同时也说明，通过改变给药方式 也能达到控制药物有效分布以促疗效。该种方法与
１．１．３
药，苯丙咪唑类药物的衍生物一奥芬达唑经动物实 验发现其有显著的抗包虫作用。１９９８年，Ｂｌａｎ— ｔｏｎ口∞等用该药治疗了９只山羊和４只绵羊继发性 细粒棘球病。给药３０ｍｇ／ｋｇ，１周２次，连续４周。 通过对原头节生存率进行检查，证实９７％的包虫囊 中无原头节或原头节全部死亡；５３％的包虫囊严重 受损塌陷。组织学检查生发层和角皮层严重损害甚 至崩解，并伴有炎性细胞浸润。１９９９年，邱加闽。” 用奥芬达唑治疗小鼠继发性泡球蚴病。实验用 １５０ｍｇ／ｋｇ・ｄ与７５ｍｇ／ｋｇ・ｄ两种剂量分别皮下注 射ｌＯ只模型小鼠。投药２８ｄ，自第１４ｄ始间歇停药
１．１．２
脂质体研究的实际用途是殊途同归的。 １．１．４聚乙烯乙二醇甲苯咪唑（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ
ｃｏｌ Ｍｅｂｅｎｄａｚｏｌｅ，ＰＥＧ—ＭＢＺ） Ｇｌｙ—
沿袭药物载体思
维，２０００年，薛弘燮等。７３利用高分子物质聚乙烯乙 二醇包裹甲苯咪唑，制成甲苯咪唑微丸。经体外实 验显示，ｌＯｄ内体外培养的棘球蚴原头节全部被杀 死。在动物实验中，以１００ ｍｇ／ｋｇ的剂量治疗小鼠 （昆明种）继发性细粒棘球蚴２０ｄ，抑囊率为 ９３．６２％，塌囊率为９５．０９％。组织病理切片，微丸 组囊组织角皮层变性，生发层细胞结构破坏的数目 及程度较片剂组和粉剂组要高。２００２年，肖淑华“８３ 等用３０％的豆油乳化阿苯达唑（Ａｂｚ
１．１．１
化疗的研究自苯并咪唑（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）类药物问世 以后也取得了长足的进步。其代表药物为：甲苯咪
唑（ｍｅｂｅｎｄａｚｏｌｅ，ＭＢＺ）和阿苯达唑（ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ，
ＡＢＺ）。早在上世纪８０年代初期，ｗＨｏ组织协同 多学科应用以上药物对包虫病进行了两阶段的疗效 观察，其结果得到肯定“｛３。临床使用二十年及动物 体和体外培养实验均证实对包虫病有效。尤其阿苯 达唑较甲苯咪唑肠道吸收好，所以近几年来应用也 更为广泛。现已取代甲苯咪唑成为ＷＨＯ推荐抗 包虫病药物。但该药也存在明显不足之处：其毒副 作用有头晕、恶心、白细胞减少等。动物实验显示有 致畸胎性，不宜用于孕妇治疗化疗。病人服药期间， 需查肝、肾和骨髓功能。而且，阿苯达唑仍存在肠道 吸收差，肝脏浓度低等缺陷。疗效也很不稳定，存在 个体差异性印３。治疗一年后随访，仅有３０％的患者 被治愈，３０％～５０％的患者有所改善。３。甚至有的 学者指出：对于泡球蚴病的大多数病例，阿苯达唑的 效用主在抑虫（ｐａｒａｓｉｔｉｓｔａｔｉｃ）而非杀虫（ｐａｒａｓｉｔｉｃｉｄ－
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个月后，Ａｌｂ—Ｌ和Ａｌｂ对囊泡的抑制率，即抑囊率分 别为８７％和６８％ｎ约。明显前者的效用要高。１９９７ 年，Ｗａｎｇｎ３３等通过尝试使用自制的阿苯达唑免疫 脂质体５０ｍｇ／ｋｇ・ｄ治疗小鼠泡球蚴病，并立相同 剂量的Ａｌｂ－Ｌ和Ａｌｂ组作为阳性对照，用药２０ｄ 后，计算出三者的抑囊率分别为７９．８％、４２．８％及 １５．５％。可见，作为靶相作用更为准确的免疫脂质 体，其用药效果也最为理想。由于药物的泄漏和磷 脂的氧化导致脂质体的不稳定，脂质前体的应用旋 即出现ｎ”。Ｅｍｉｌｉａ Ｄｖｏｒｏ乏ｆｉｄｋｏｖｄｎ４３等在２００４年 通过选取几种赋有代表性的细胞因子比较了ＡＢＺ 与ｌｉｐ．ＡＢＺ治疗继发性泡球蚴病后小鼠Ｔｈｌ及 Ｔｈ２类免疫应答的变化及转归情况，试图从免疫学 方面说明脂质体阿苯达唑优于普通阿苯达唑的药效 机制。实验测定了小鼠血清中ＩＦＮ一７在ｌｉｐ．ＡＢＺ 用药治疗期间有一个短暂地非常明显的增高而 ＡＢＺ仅为适量的提升。两种药物对感染泡球蚴小 鼠的血清ＩＩ。一５的含量均有下调作用，但ｌｉｐ．ＡＢＺ作 用更为显著（用药后２～８周）。就非特异性免疫而 言，实验人员测定了小鼠腹膜巨噬细胞中超氧负离 子（ｏｆ）的含量变化：感染期一直处于抑制状态，而 经药物治疗后，抑制解除。同时还观测到ｌｉｐ．ＡＢＺ 较之ＡＢＺ能够更长时间的刺激０ｆ含量的提升。 最后，实验结论是ｌｉｐ．ＡＢＺ除了能够在药动学和生 物要效率方面，另外还可以通过显著的提升Ｔｈｌ类 免疫应答及巨噬细胞功能从而提升抑虫效能。
述如下。
１ １．１
高分子聚合物载体及大豆油载体等等。 脂质体型苯丙咪唑类药物由脂质体包裹苯丙咪
唑制成。而脂质体是由双分子磷脂组成的一种人连
生物膜或者称之为类脂小球。作为类似微型胶囊的 药物载体，它能够将药物封闭于类脂质双分子层形 成的超微型球状载体内。其分布和吸收主要通过靶 细胞的内吞和融合作用来完成。包裹在脂质体内药 物的释放，有的通过内吞作用被体内网状内皮系统 的吞噬细胞所吞噬，有的是融合作用，即脂质体的材 料膜与细胞膜构成物相似而融进细胞内。由于肝、 脾脏器富有网状内皮系统，所以血循环中的脂质体 大部分运送至此处，小量被肺、骨髓及肾摄取。３，这
＊甘肃省中药新药临床前研究重点实验室甘肃省开放基金资助项
目（ＧＳ０３一ＫＬＫＦ００６号） 通讯作者：景涛，Ｅｍａｉｌ：ｊｔａｏ＠ｌｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
ａｃｔｉｖｉｔｙ）邙１。据此，如何找到其它更为理想抑或 脂质体（１ｉｐｏｓｏｍｅ）型苯丙咪唑类药物，如甲苯
有效的药物已是迫在眉睫了。 咪唑脂质体（ｍｅｍｂｅｎｄａｚｏｌｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅ，Ｍｅｂ—Ｌ）及阿 苯达唑脂质体（ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅ，Ａｌｂ－Ｌ）。此 种模式还包括研发苯并咪唑类药物的新剂型、衍生 物及脂溶性载合形式，如静脉给药针剂、脂质前体、
万方数据
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中国人兽共患病学报
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７ｄ。结果显示：移植的包虫囊全部死亡。囊角皮层 和生发层正常结构消失，原头节崩解消散，囊腔内无 液体而充满干酪样坏死物，药物抑囊率和治愈率都 达到１００％。而阳性对照组阿苯达唑的药物抑囊率 和治愈率仅为７８．６％和１２．５％。继之，２００３年，李 娟佑。２１等将ＯＦＺ片剂研磨成粉，与１％西黄芪胶混 合，配制成１％ＯＦＺ悬液灌服Ｅｍ模型５０ｄ昆明种 小鼠，１５０ｍｇ／ｋｇ・ｄ，疗程６０ｄ，并于末次给药后２４ｄ 和３０ｄ分别解剖。结果奥芬达唑治愈率５７．１４％及 ８５．７１％。组织切片显示包虫囊生发层中、重度变 性、坏死、崩解，角质层中等量钙化，育囊变性、坏死、 钙化。对照药阿苯达唑（剂量、疗程及解剖时间同 上），治愈率均为零，切片显示虫囊内可见少许育囊 变性、坏死及钙化，但亦有囊泡角质层、生发层完整， 生发层细胞增生者。奥芬达唑对大鼠急性经口毒性 试验结果，对ＳＤ雌性大鼠的半数抑制率（ＬＤ。。）为 ９６８７．２ｍｇ／ｋｇ，阿苯达唑的半数抑制率为２９５０ｍｇ／ ｋｇ。结果表明，奥芬达唑对小鼠实验性泡球蚴病有 较好治疗效果，疗效与毒性均优于阿苯达唑。 ２非苯丙咪唑类药物 苯丙咪唑类药物的研究无论在实验室或临床都 取得了令人瞩目的成效，但考虑到药物长期使用后 易发生耐药性（如疟原虫对氯喹），或者可能存在更 为理想的抗包虫药物，因此，非苯丙咪唑类药物的研 究并没有为此而停步。
作者单位：１．西北民族大学医学院病原生物学教研室，兰州
７３００３０；Ｅｍａｉｌ：ｙｘｙｙｌ＠ｘｂｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎＩ
２．甘肃中医学院病原生物与免疫学教研室。兰州
７３００００；Ｅｍａｉｌ：ｓｔｏｒｅｍａｎ＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ‘
３．兰州大学基础医学院病原生物学教研室，兰州
７３００００
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文章编号：１００２—２６９４（２００９）０５—０４７７—０６
包虫病治疗的药物研究进展＊
殷袢隆１，聂
中图分类号：Ｒ５３２．３２文献标识码：Ａ
蕾２，景
涛３
自从１７８６、１８６３年Ｂａｔｓｃｈ和Ｌｅｕｃｋａｒｔ分别发 现细粒棘球绦虫和多房棘球绦虫以来，一种在寄生 虫学和人畜共患寄生虫病史上占有重要地位的疾病 “包虫病”开始进入人们的视野，成为全球性的公共 卫生问题ｎ。３３。与此同时，针对包虫病的治疗也日趋 深入。一般认为，治疗以手术为主，但药物化疗作为 重要的辅助手段也已越来越受到重视。尤其近几 年，中西药就该病的研究和开发进展迅速，无论实验 室体内外动物试验抑或临床使用都显现出乐观的前 景。据此，现将这方面的相关文献加以整理并做综
１．２奥芬达唑（Ｏｘｆｅｎｄａｚｏｌｅ，ＯＦＺ） 作为一种新
脂质前体阿苯达唑（Ｐｌｅ－ｌｉｐｏｓｏｍｅ－ａｌｂｅｎ— ２００３年，张金辉ｎ∞等用脂质前
ｄｅｌｉｖｅｒ ｓｙｓｔｅｍ
ｄａｚｏｌｅ，Ｐ—Ｉ。一ＡＢｚ）
体阿苯达唑及大分子物质Ｍａｅｒｏｓｏｌ
载体阿苯达唑（Ｍａｃｒｏｓｏｌ—ａｂｅｎｄａｚｏｌｅ，Ｍ—ＡＢＺ）治 疗长爪沙鼠继发性泡球蚴病（模型期６周）。给药 量：５０ｍｇ／ｋｇ・ｄ，一周３次，隔天灌胃，连续６周后， 剖杀尸检分别得湿囊重量（ｇ）：２．３１±１．２３、３．９７士 １．７７，抑囊率分别为７３．８％、５５．７％。组织病理变 化：角质层变薄，炎性细胞浸润，囊壁被大量结缔组 织包绕。以上改变Ｐ组较Ｍ组明显。
ｗｉｔｈ ３０％ｓｏｙｂｅａｎ ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｄ
ｏｉｌ，ＡｂｚＥ－３０）治疗Ｅｇ模型（３
个月）昆明种小鼠，并于投药后４ｈ检测囊药及血药 浓度，分别为：１９．８±２．４肛ｇ／ｇ、３２．９±８．２９９／ｍｌ。 相比阿苯达唑６．６±２．４弘ｇ／ｇ、１３．１±４．３９９／ｍｌ高 出许多。囊重统计，ＡｂｚＥ一３０组１４６８士４６２ｍｇ、ＡＢＺ 组１９７７±１１５ｍｇ，对照组２８９５土１８３１ｍｇ。且阿苯 达唑的主要代谢产物一阿苯达唑亚砜（Ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ，Ａｌｂ—ＳＯ）的血、囊药含量，前者也较高。