去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体研究
肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展
基金项目：国家自然科学基金（３０９６０４６１）作者简介：高苗苗（１９８７－），女，硕士，研究方向：天然药活性成分的药用研究。
通信作者：木合布力·阿布力孜，男（维吾尔族），教授，博士（法国），博士生导师，研究方向：天然药活性成分的药用研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｏｕｒｂｏｕｌ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ。
肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展高苗苗，徐芳野，木合布力·阿布力孜（新疆医科大学药学院药物化学有机教研室，乌鲁木齐 ８３００１１）中图分类号：Ｒ９１４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－５５５１（２０１２）０２－０１４６－０７ 肝癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）是常见的消化系统肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐渐上升趋势，已成为仅次于胃癌和食道癌的第三大常见恶性肿瘤。
手术、化疗和放疗是目前肝癌治疗中的三大常规方法，其中肝癌的药物治疗仍是主要手段之一。
目前在临床上使用的肝癌传统化疗药物最大缺点是缺乏组织选择性，在体内广泛分布，因此在发挥疗效的同时往往产生较严重的全身性毒副作用，如骨髓抑制（白细胞下降，免疫抑制、乏力）、消化道上皮细胞的毒性（恶心呕吐）和毛发细胞的毒性（毛发脱落）等，从而严重影响化疗效果。
因此，寻找疗效较高而毒副作用较小的新型抗癌药物研究已成为肝癌化疗创新药物研究中的重点问题。
靶向抗肿瘤药物在减少传统化疗药物的全身性毒副作用和提高疗效方面具有一定的优越性，因为此类药物具有特定的组织分布特征，在靶向载药系统的作用下，可将药物有效地输送至肝脏的病变部位，提高药物在病灶部位的局部浓度，最大程度的减少药物在全身平均分布，减少用药剂量和给药次数，从而可提高药物的治疗指数，降低其全身性严重毒副作用。
分子生物学和药物设计技术的迅速发展对肝癌的新治疗靶点的寻找及肝靶向抗癌药物设计研究提供重要基础。
本文结合作者的研究领域，就肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展作一综述。
１ 肝癌治疗靶点及治疗药物肝癌新治疗靶点的发现对治疗肝癌的创新药物设计提供重要线索和途径。
肝靶向制剂
1.被动靶向给药系统
被动靶向给药或自然靶向给药是指载药微粒被单核— 巨噬细胞（尤其是肝的 Kuffer 细胞）摄取，通过正常生 理过程运送到肝、脾等器官的治疗方法。 脂质体 脂质体（Liposome）对肝脏有良好的被动靶向作用 ，以脂质体治疗肝脏疾病已取得了很大的进展。 脂质体作为定向药物载体而发挥肝靶向性质已具有较 长的历史。它解决药物的如稳定性差、溶解度差、有刺 激性、在体内快速降解、治疗指数窄等问题，在治疗肝 部疾病方面发挥着重要作用。
物理化学靶向给药指应用某些物理化学方法使药物 在特定部位发挥疗效，此类制剂或疗法有磁性微球、栓 塞治疗等。 动脉栓塞靶向给药 动脉栓塞是指通过插入动脉的导管将栓塞剂输入至靶组 织或器官。 肝癌的动脉栓塞治疗的理论基础是建立在肝脏接受动脉 及门静脉双重血供，而肝癌血供基本上来自动脉（ 95％） 。因此，肝动脉栓塞术能引起肿瘤坏死、缩小，而不会产 生肝功能衰竭。
5
未经修饰的脂质 体大多被网状内皮系 统（ RES ，如肝、脾 等）所摄取，即脂质 体有被动靶向于肝脏 的作用，当其足够小 时(<100nm)，可通过 肝窦状隙到达实质细 胞。
2 主动靶向给药系统
主动靶向给药是指用修饰的药物载体作为“导弹”， 将药物定向地到靶区浓集发挥药效。即利用肝脏所特有的 受体，如无唾液酸糖蛋白受体，以其某一特异性配基为载 体，通过化学键形成药物—载体共轭物，使之成为受体介 导的靶向药物。 甘露糖受体介导 近年来的研究已经发现，肝非实质细胞膜上存在有甘露 糖受体。将超氧化物歧化酶 (SOD) 甘露糖基化后生成的 (Man-SOD)用于靶向于肝非实质细胞，该复合物具有优于 普通SOD的抗肝缺血再灌注损伤的能力。
3物理化学靶向给药系统物理化学靶向给药指应用某些物理化学方法使药物在特定部位发挥疗效此类制剂或疗法有物理化学靶向给药指应用某些物理化学方法使药物在特定部位发挥疗效此类制剂或疗法有磁性微球栓塞治疗磁性微球栓塞治疗等
靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用研究进展
靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用研究进展彭佩纯1，潘姿蕗2，邓鑫21 广西中医药大学附属国际壮医医院医疗保险办公室，南宁530200；2 广西中医药大学基础医学院摘要：脂质体是最早被批准应用于临床的肿瘤治疗纳米载药系统，具有易于制备、高生物相容性、低不良反应、高度靶向性等优势。
脂质体能够作为载体通过被动及主动靶向机制将药物通过全身或局部给药选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，从而发挥对肿瘤的治疗作用。
深入探讨靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用，或可为靶向载药脂质体的临床应用提供进一步参考。
关键词：脂质体；纳米载药系统；主动靶向；被动靶向；肿瘤治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.17.023中图分类号：R730.5 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）17-0091-06治疗恶性肿瘤的主要目标是在不影响正常细胞的情况下，特异性地抑制肿瘤细胞的恶性活动。
化疗、放疗及手术等传统的抗肿瘤治疗方法均存在耐药性和不良反应的问题。
随着纳米技术的快速发展，纳米药物载体因为能够解决上述问题而逐渐成为研究热点。
纳米药物载体包括纳米颗粒、聚合胶束、脂质体等，其中脂质体因具有易于制备、生物相容性好、能够包封亲水/疏水性药物、不良反应少以及具有高度靶向性等优势，成为了最早被批准应用于临床肿瘤治疗的纳米载药系统［1］。
脂质体能够作为载体通过被动及主动靶向机制，将药物通过全身或局部给药的方式选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构，从而发挥其对疾病的治疗作用。
现就靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用综述如下，以期为脂质体在肿瘤治疗中应用提供进一步的参考。
1 被动靶向载药脂质体在肿瘤治疗中的应用载药脂质体进入体内即被巨噬细胞作为异物吞噬，可形成天然倾向的富集，即为被动靶向。
被动靶向的作用机制主要依靠肿瘤组织的高通透性和滞留（EPR）效应。
肿瘤组织的特点是血管生长丰富、血管通透性增加、淋巴管损伤致淋巴回流减少，因此，与健康组织比较，一定大小（直径50～200 nm）的载药颗粒更容易透过血管壁在肿瘤组织中聚集，从而增加药物在肿瘤组织中的浓度，减少全身不良反应，增加药物的生物利用度。
肝靶向药物的研究进展
１０ 年 Ｅ ｒｉ ９６ ｎｉｃ ｌｈ首先 提 出靶 向给药 的概念 ： 药物 选择 性 将
分布于病 变部 位以降低其对正常组织 的毒 副作用 ． 并使病变 组
织的药物浓度 增大， 从而提高药 物生物 利用度 。靶 向药物 的靶
８％ ， ４ 肿瘤 细胞增 殖活性 阳性率 ２ ．３ ， 内外均显 示 明显 的 ｏ ８％ 体 抗肝癌括性 。因为毫微粒通常只具有 被动靶 向性 ， 于治疗 肝 对
及神经递质与激素合 成 的酶； ⑥特种 受体 ， 神经 传导受 体 与 如 激素受体 。肝靶 向药物可分 为两大类 ： 疗性 的肝 靶 向药 物 治
维普资讯
Ｈｅａｄ ｏ ｄ ｃｎ ｏ ． １ Ｎ ４ Ａ ｒ ０ ２ ｒｌ ｆＭｅ ｉｉ ｅ Ｖ １２ ｏ． ｐ ｌ ０ ｉ ２
洛尔 中含两个手性 碳原 子， Ｒ Ｒ 型 为地来 洛尔 ， 其 ，－ 受体 阻断 活性强 。此类药物合成 中关 键是芳 环上侧 链 的引 人 ， 而多用 的 是 卤代环氧丙烷 。卤代环氧丙 烷 中含 １ 手性碳 原子 ， 为洛 个 作 尔类药物合成的重要 中间体 原料 ， 其来源显 得尤为 重要。 目前 的有机合成 中 ， 由于常用其 外消旋 体 ， 使得 原料 的有效 利 用率 降低 ， 药的选择性 也末 达期望 值。若 用一般 的物理拆 分方 且用 法来 制备纯 的对 映体 ， 当然 是完 全可 行 的， 有些 费力 、 时。 但 费 笔者将酶法试用 于卤代环氧丙烷对 映体的 制备 ， 其原理正 是酶 作为生物催化 剂所具有 的高度选择 性 、 专一性 。某些酶在外 消 旋体的稀溶液 中， 破坏 其 中一 种对 映体 的速 度 比另一种 快 ， 最 后可得到另一种 对映体 ， 过程称 为“ 此 不对 称分解 作用” ：我们
中国旱獭去唾液酸糖蛋白受体糖基结合域的原核表达与多克隆抗体的制备
ｆ ｍ ｔｅｌ ｅ ｆ ｒ ｏ ｉ ａａａ ｎ ｌｎｄｉｔ ｐ ｋｒｏｉ ｅｐｅｓ ｎｖｃ ｒｐ Ｓ Ｔ Ｂ ｈ ｎｅｐｅｓｄｉ Ｅ ｃｌ Ｂ ２ （ Ｅ ） ｒ ｖｒ ｍ ｔ ｈｍ ｌ ｎａｄ ｃ ｅ ｎ ｒ ａ ｔ ｘ ｒ ｉ ｅｔ Ｒ Ｅ — ，ｔｅ ｘｒｓｅ ｎ ．ｏ Ｌ Ｄ ３ ｏ ｈ ｉ ｏ Ｍａ ａ ｙ ｏ ｏ ｏ ｙ ｃ ｓｏ ｏ ｉ １
表达纯化后制备多克 隆抗体 。方法： ＴＰ Ｒ扩增 出中国旱獭 肝组织 中 Ａ Ｇ Ｒ Ｃ Ｄ 和 Ｃ Ｄ ２ｃ Ｎ 将其克 隆至原核 表达 Ｒ ．Ｃ Ｓ Ｐ Ｒ Ｈ１ Ｒ Ｈ Ｄ Ａ， 载体 ｐ Ｓ ＴＢ中， 大肠杆 菌 Ｂ２１ Ｄ ３ Ｌ ｓ ＲＥ． 在 Ｉ （ Ｅ ）ｐ ｙＳ内诱导表达 。用纯化 的重组 蛋 白免疫 Ｂ Ｌ ／ Ａ Ｂ ｃ小鼠制备 多克隆抗体 ， 并采 用 酶 联 免 疫 吸 附试 验 、 ｓ ｒ ｌ 及 免 疫 组 织 化 学 检 测 抗 体 的灵 敏 度 和特 异 性 。 结 果 ： 功 构 建 了 中 国旱 獭 去 唾 液 酸 糖 蛋 白 受 Ｗｅｔ ｎｂ ｔ ｅ ｏ 成 体 Ｈｌ和 Ｈ ２亚基糖基识别域原核表达质粒 ｐ Ｓ ＴＢ Ｃ Ｄ Ｒ Ｅ ． ． Ｒ Ｈ１和 ｐ Ｓ Ｔ Ｂ Ｃ Ｄ ２， Ｒ Ｅ —． Ｒ Ｈ 目的蛋 白可 以高效表达 ， 其免疫 Ｂ Ｌ ／ 用 Ａ Ｂｃ 小 鼠获得 了高效 价的特异性多克隆抗体。结论 ： 次成功表达 了中国旱獭去 唾液酸糖 蛋 白受体 Ⅲ 和 Ｈ 首 ２亚基糖 基识别域 多 肽 ， 纯度高 ， 且 免疫原性强 ， 用其免疫小 鼠获得 的多克 隆抗体特异性好 、 效价 高 ， 为在 Ｈ Ｖ感染 模型一 Ｂ 中国旱獭体 内进 行肝脏 疾
靶向给药系统
靶向给药系统诞生于20世纪70年代,是一种新的制剂技术和工艺,是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织,靶器官,靶细胞的给药系统。
靶向给药系统也是一种药物载体系统,具有将药物选择性的传输并释放于靶组织．靶器官或者靶细胞,使靶区药物浓度增大,降低其他非靶部位浓度以减少毒副作用的特性[ 1 ]。
靶向制剂最初只指向狭义的抗癌制剂,随着研究的深入,研究领域的拓宽,从给药途径,靶向专一性及特效型方面都有突破性进展,靶向制剂发展成为一切具有靶向性的制剂[ 2 ]。
1靶向给药系统的分类靶向给药系统最初的定义是狭窄的,专指具有抗癌作用的一些制剂,随着新工艺设备的使用,优秀载体物质和辅料的诞生及应用,靶向给药系统发展迅猛。
传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类,现将靶向给药系统的分类简述如下(表1)。
表1靶向给药系统的分类2靶向给药系统的设计理论靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。
该系统的靶向机制可以分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向。
根据这些靶向理论可以设计出基于不同机制的靶向给药系统[ 2 ]。
211生物物理学特性设计靶向给药系统生物物理靶向是根据机体的组织生理学特性对不同大小微粒的滞留性不同,选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位释放药物而发挥疗效。
Brused等[3]通过实验证实未经修饰的100～200 nm的微粒系统进入血液循环后很快被网状内皮系统(RES)巨噬细胞从血液中清除,最终达到肝Kupfer细胞溶酶体中,而50～100 nm纳米粒系统能进入肝实质细胞中; < 50 nm微粒则能透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾脏或者骨髓。
7～30μm微粒可以被肺机械滤阻而摄取; > 10 nm微粒可以阻滞于毛细血管床,达到肝脏，脏和荷瘤器官中。
基于这种原理,可以将药物制成不同大小的纳米粒子实现对于不同器官组织的生物物理靶向,或者将药物包裹于可生物降解的生物相容性高分子纳米粒子中, 以实现缓释与生物物理靶向。
脱唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向性基因转移方式的研究进展
是倍 受 关 注 目前 仍 缺 乏 能使 目的 基 因 表 达 只 局 限 于 肝 脏 的 ｅｅ ， 于药 物 的运 输 ， 结 构使 药物 在 血 中 的 稳定 性 增 高 ， ｒｓ用 该 并 转基 因方 法 和 途 径 ， 这 恰 是 肝 脏 基 因 治 疗 有 效 和 安 全 的 保 且 不 在粗 面 内质 网 一 内皮 细 胞 中聚 集 。若 应 用 于 受 体 介 导 的 而 障 。 因此 ， 脏 的靶 向性 转 基 因近年 来 越来 越 受 到研 究 者 的 重 基 因 转移 将 大 大提 高 外源 基 因 的转 移 效率 ［ 。 肝 ５ ］ 视 ， 开 展 了大量 的工 作 。其 中脱 唾液 酸糖 蛋 白受 体 介 导 的肝 并 ２２ 配 体 ～Ｄ ． ＮＡ复 合 物 的 内吞 过 程 ： 体 和配 体 特异 结 受 脏 靶 向 性基 因转 移 由于 其无 毒 性 、 全性 的特 点而 倍 受人 们 的 合后 ， 膜 内 陷 ， 受 体 ＋配 体 复 合 物 包 裹 其 中 ， 成 内吞 小 安 包 将 形
作用 连 接在 一 起 ， 而 揭开 了受 体 介 导 基 因 转移 的序 幕 ； 管 体 重 新 回到 胞膜 （ ， 铁 蛋 白） 转 移 至 细 胞 的顶 级 表 面 （ 从 尽 如 转 或 多
他们 并 未 将其 应 用 于 细胞 的 靶 向基 因 转移 ， 首 次 为致 力 于 配 聚免疫 球 蛋 白受 体 ） 但 。所 以 Ｄ ＮＡ 一 配 体 复 合 物 进入 细胞 后 ， 体 一Ｄ Ａ 复 合 物构 建 的 后继 者 们 提 出 了受体 介 导 的基 因转 移 所 面 临 的另 一 问题是 如 何 从 转 运 体 中释 放 出来 并 成 功 地 进 行 Ｎ 的概 念 。 核 转移 。鉴 于此 特性 ， 取 适 当 的措 施可 获得 较 理想 的 效果 。 采
靶向给药——药剂学研究的热点
将２５例急性重症胰腺炎患者随机分为治疗组及对照组， 对照组采用常规方法治疗，治疗组在常规方法治疗的其础上加 用疏血通注射液行联合治疗。结果显示疏血通对急性重症胰腺 炎患者的治疗，使患者的腹痛减轻，血、尿淀粉酶的恢复（降低） 时问明显缩短，住院时间缩短，与对照组相比较，差异有统计学 意义嗍。 ６生长抑素与参芎注射液联用治疗急性胰腺炎 在４ｌ例重症胰腺炎患者中，２ｌ例患者为生长抑素、参芎 注射液治疗组，２０例患者接受生长抑索与氧化苦参碱联用治
基层医学论坛２０１０年第１４卷６月上旬刊
万方数据
■氍。磨目鲺囤
肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治 疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外， 不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一个重要原因。 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的 肝靶向性。米托蒽醌白蛋白微球（ＤＨＡＱ 研究发现，给药２０ ｍｉｎ时，ＤＨＡＱ
作者简介：孙晓英，女，４７岁，大专学历，毕业于山西职工医学院。 主管药师。
常用的靶向给药载体是各种微粒。微粒给药系统具有被动 靶向的性能，有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的 均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布。微粒给药系统包括 脂质体（ＩＳ）、纳米粒（ＮＰ）或纳米囊（ＮＣ）、微球（ＭＳ）或微囊 （ＭＣ）、细胞和乳剂等。微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮 系统（ＲＥＳ）具有丰富的吞噬细胞．可将一定大小的微粒（ｏ．１“ｍ一 ３．０卜ｍ）作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒（７斗ｍ一３０斗ｍ）不 能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于５０ ｎｌｎ的微粒 可通过毛细血管末梢进入骨髓。
５
【３】龚福林川芎嗪和生长抑素在重症急性胰腺炎治疗中的疗效观察Ⅱｌ
中国中两医结合杂志，２００６，２６（２）：１６３—１６４． 【４】陈金安，张传耀，许勤华，等．生长抑素联合川芎嗪注射液治疗急性 胰腺炎临床分析ｌＪ】．巾国煤炭工业医学杂志．２００９．１２（６）：８８９—８９０．
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体研究马臻, 王尊元，沈正荣* （浙江省医学科学院浙江杭州310013）摘要：目的综述去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物载体的研究进展。
方法查阅国内外近年的相关文献资料进行分析与综述。
结果去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向性具有独特的优势，虽然还处于起步阶段，存在一些实际应用方面的问题，但随着研究的深入，这些问题正在或将被认识和解决。
结论去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向研究开辟了新的道路，具有广阔的应用前景。
关键词：去唾液酸糖蛋白受体ASGP-R 受体介导肝靶向药物载体去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor, 简称ASGP-R）是数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体，主要存在于肝脏实质细胞，具有对糖的特异性[1,2]。
由于各种糖蛋白在用酶水解或用酸解除去末端唾液酸后，暴露出的次末端是半乳糖残基，所以ASGP-R的糖结合特异性实际上在于半乳糖基，故又称半乳糖特异性受体。
利用ASGP-R的这一特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等“靶头”修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用。
因而ASGP-R在基因定向转移、靶向药物、临床检测等方面具有很高的应用价值。
本文着重对ASGP-R介导的肝靶向药物的载体进行综述。
1 以去唾液酸胎球蛋白（AF）为载体胎球蛋白是胎牛血清中的一种糖蛋白，去掉唾液酸后，暴露出半乳糖基，可被肝实质细胞膜上的ASGP-R识别并被摄取[3]，是ASGP-R的天然配体。
AF可用做蛋白质、脂质体的肝靶向载体，也可与抗疟药伯氨喹、抗病毒药阿糖腺苷基金项目：浙江省自然科学基金Y207790；浙江省科技厅科技创新人才计划2006R20004作者简介：马臻，女，硕士，副研究员Tel：(0571)88215626 Email：mazhen69@通讯作者：沈正荣，男，研究员Tel：(0571)88215506 Email：shenzr601@163. com(ara-A)、三氟胸腺嘧啶(F3T) 等连接。
Fiume等[4]首次将戊二酸F3T的N-羟丁二酰胺与AF的ε-氨基偶联，合成F3T-去唾液酸胎球蛋白(三氟胸苷)，该复合物与ASGP-R专一性结合，在肝内抑制病毒DNA复制较游离药物提高3倍以上，但对骨髓和肠细胞的DNA复制无明显影响。
受体介导的细胞吞噬蛋白质的量十分有限，大鼠肝脏摄取AF每分钟不超过0.18μg·g-1体重。
此外，天然的蛋白质配体存在来源少、纯化复杂和产量低的不足，使其作为肝靶向载体的应用受到限制，故目前以AF为载体的肝靶向应用不广泛。
2 以乳糖化血清白蛋白为载体Fiume等[4]找到去唾液酸胎球蛋白的替代品－人乳糖化血清白蛋白（L-HSA）。
将抗病毒药单磷酸阿糖腺苷（ara-AMP）通过水溶性的碳二亚胺与L-SA键合。
L-HSA-ara-AMP抑制肝DNA复制较ara-AMP提高3-6倍，对肠影响较小，甚至在某些试验中发现其丝毫不影响肠中胸腺嘧啶的连接。
L-HSA-ara-AMP 对骨髓细胞的DNA合成没有干扰。
临床观察表明[5]：偶联物减少病人的病毒血症，还避免了ara-AMP的神经毒性和其他临床不良反应；L-HSA-ara-AMP抑制病毒的剂量较ara-AMP剂量减少3-6倍，但L-SA增加药物抗病毒活性的同时也增加了其毒性。
近年来，Di Stefano等[6]将阿霉素( DOXO )与L-HSA偶联得到偶合物L-HSA-DOXO，并对其进行了一系列的研究[7-11]。
研究发现：在治疗由二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝细胞癌时，相对于游离药物，L-HSA-DOXO在肝细胞的浓度高2倍；能有效地抑制肿瘤细胞的生长，增强DOXO的抗肿瘤作用；并能阻碍DOXO进入肾脏和骨髓，从而降低DOXO的毒性。
3 以半乳糖化血清白蛋白为载体Fiume等研究了阿糖腺苷单磷酸盐（ara-AMP）和无环鸟苷单磷酸盐等抗病毒药与半乳糖酰化的白蛋白共轭，可以和ASGP-R受体结合，实现肝靶向。
广东医学院蔡春等[12.13]合成了肝靶向前药半乳糖化人血清白蛋白与氟尿嘧啶(5-FU)偶联物(Gal-HSA-5-FU)。
以半乳糖和人血清白蛋白为原料，合成半乳糖化人血清白蛋白偶联物(Gal-HSA)，该偶联物经丁二酰羟甲基与5-Fu结合得到肝靶向抗肿瘤前药(Gal-HSA-5-FU)，研究认为：合成的目标产物具有较强的载药能力和良好的肝靶向作用。
4 以半乳糖化多聚赖氨酸[Gal-poly(L-Lysine)]为载体多聚赖氨酸有多个可供药物结合的基团ε-NH2，半乳糖化多聚赖氨酸的制备方法同L-HSA。
温守明等[14]用戊二酸单酰二肽作为交联桥把抗癌药阿霉素（ADM）与肝靶向运载体Gal-PLL连接起来制备了肝靶向阿霉素交联物，并用薄层层析扫描法初步测定了该抗肝癌导向交联物的体外药物释放情况。
结果发现：这种靶向药物交联物在中性条件下比较稳定，而在接近细胞内的偏酸性条件下能够释放药物。
Gal-poly(L-Lysine)优于L- HSA之处在于：(1)可通过合成的方法制得。
(2)可得到一系列大小不同的分子。
(3)有大量可供药物结合的基团，但是多聚赖氨酸由于其带有较多正电荷而与带负电荷的细胞膜结合导致毒性较大。
5 以乳糖化多聚赖氨酸[Lac-poly(L-Lysine)]为载体第三军医大学项贵明等[15]将多聚赖氨酸(Poly-L-lysine，PLL)在氰硼酸钠的催化作用下与乳糖反应生成乳糖化多聚赖氨酸。
多聚赖氨酸由于与乳糖连接而使毒性降低。
多聚乳糖化多聚赖氨酸与咪唑化阿昔洛韦在37℃ pH 9.5的条件下反应合成偶联物乳糖化多聚赖氨酸-阿昔洛韦(Lactosaminated poly-L-lysine acyclovir，Lac-PLL-ACV)。
HPLC检测证实Lac-PLL-ACV在血浆中十分稳定，不易解离出ACV。
偶联物的肝最大摄取率约为60％，是ACV组的10倍以上，偶联物肝中的AUC，CL分别为ACV的4.2倍，56.6倍和1/57，具有明显的肝靶向性。
王学东[16]合成了乳糖-聚赖氨酸复合物( Lac-PLL)，采用真核细胞表达载体β-半乳糖苷酶报道基因，分别在体内和体外观察了这种复合物对肝细胞的导向能力以及对基因表达的影响。
Lac-PLL复合物在体外能够与DNA分子形成稳定偶联物，使其所偶联的DNA分子有效地进入到肝癌细胞，并使相应基因在细胞中表达。
小鼠尾静脉注射DNA/Lac -PLL偶联物10 μg后，DNA能有效地在肝组织中富集并在肝细胞中表达。
证实：Lac-PLL是一种有效的对目的DNA分子具有肝细胞特异性导向能力的载体。
6 以半乳糖基拟糖白蛋白（NGA）为载体国内管昌田等合成了ASGP-R天然配体的类似物半乳糖拟糖白蛋白（NGA）[17]。
以NGA作为载体，通过丁二酰胺桥与去甲替林（NT）偶联得NGA-NT[18]，并以此作为肝靶向药物的模型化合物，经放射性核素99Tc标记后，通过动物核素显像和肝、血样品中母体药物的HPLC检测，研究发现其具有明显的趋肝性。
在此基础上又将NGA分别与伯氨喹啉（PQ）、无环鸟苷（ACV）、米托蒽醌（DHAQ）偶联[19-21]。
3种药物经放射性核素标记后，家兔显像肝脏均清晰显影，99Tc-NGA-PQ、131I-NGA-ACV和99Tc-NGA-DHAQ的肝最大摄取率分别高达80%-84%、84.1%-86.6%和65.5%。
给大鼠（或小鼠）分别静注3种药物后，肝、血样品HPLC检测显示，3种偶联物在血中均很稳定，游离PQ、ACV和DHAQ在血中不能检出，而仅存在于肝中，且肝药浓度较高。
给大鼠和小鼠接种鼠疟孢子后，分别用NGA-PQ和PQ治疗，NGA-PQ的抗疟作用较PQ提高2倍以上；比较ACV 和NGA-ACV的抗病毒效果，结果可见NGA-ACV抗乙肝病毒作用明显增强。
NGA的合成是一大突破，其结构类似于血浆去唾液酸糖蛋白，是肝靶向药物的优良载体，是研制肝靶向的新途径。
7 以修饰的壳聚糖为载体：壳聚糖为天然阳离子多糖，由甲壳素脱乙酰基得到，来源广泛且价廉无毒，具有良好的生物相容性和可降解性，可作为缓控释的药物载体。
半乳糖化的季铵化壳聚糖衍生物[22]、半乳糖化的壳聚糖[23]，N-乳糖酰化壳聚糖链上进一步接枝葡聚糖、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)[24-26]，与牛乳糖受体基因(pSV-galactosidase)复合并转染至人肝肿瘤细胞(HepG2)中，可达到主动和被动肝靶向的目的, 半乳糖化的壳聚糖可作为潜在的安全的基因载体。
国内，张灿等人[27, 28]以壳聚糖为起始原料，利用壳聚糖上的氨基与乳糖衍生物乳糖酸中的羧基进行酰化反应，将半乳糖基偶联至壳聚糖上，制得N-乳糖酰化的壳聚糖。
之后，又将壳聚糖季铵化，和乳糖酸反应，或与乳糖反应，制备得到半乳糖化季铵壳聚糖衍生物。
以期能够被ASGP-R识别，有望作为潜在的新型肝靶向载体。
目前，我们课题组在壳聚糖载体中同时引入小分子抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶和靶向基团半乳糖基，主动设计、合成结构新颖的大分子前体药物；系统研究靶细胞对前体药物的识别和摄取增强作用以及小分子药物在靶细胞的释放行为。
这一研究正在进行之中。
ASGP-R受体应用的前景及展望ASGP-R受体介导的定向肝脏的基因或药物转移技术除了具有靶向运送的主要优势外，还具有其他的很多优点：如，对于转载的基因、基因载体和药物等没有严格的大小限制；可以介导多种基因或药物；偶合物通过生理性内吞途径进入细胞，对细胞损伤作用小，效率高；无致癌变作用等。
目前，由于技术方面的原因，偶合物的制备方面还存在很大的不足。
随着分子生物学、分子药理学以及药物化学的不断发展，载体方面会有很大的发展前景。
受体介导药物作为药物研究中的新方向，将有更广阔的应用前景。
Reseach of Liver Targeted Drug Carrier Mediated by Asialoglycoprotein ReceptorMA Zhen, Wang Zun-yuan, SHEN Zheng-rong (Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013)参考文献[1] Stoetkert RJ, Morel AG. Hepatic Binding protein:The galactose specific receptor ofmamma-lian hepatocytes [J]. Hepatology, 1983, 3(5):750-757.[2] Eric J, Robert W. Mariska V, et a1. Hepatic and intrahepatic targeting of ananti-inflammatory agent with human serum albumin and neoglycoproteins as carrier molecules[J]. Biochem Pharm, 1993, 45(6):l2l5-l226.[3] FIUME L, BUSI C, MATTIOLI A, et a1. Hepatocyte targeting ofadenine-9-β-D-arabinofuranoside 5′-monophosphate (ara-AMP) coupled to lactosaminated albumin [J]. FEBS Lett, 1981, 129(3):261-264.[4] FIUME L，MATTIOLI A，BALBONI, PG, et al. Enhanced inhibition of virus DNAsynthesis in hepatocyttes by trifluorothymidine coupled to asiolofetuin[J]. FEBS Lett, 1979, 103(1):47-51.[5] TORRAM-CERENZIA, MR. FIUME L, DE BEMARDI VLB, et al. Adenine arabinosidemonophosphate coupled to lactosaminated human albumin administered for 4 weeks in patients with chronic type B hepatitis decreased viremia without producing significant side effects [J]. Hepatology, 1996, 23(4):657-661.[6] DI STEFANO G, LANZA M, KRATZ F, et al. A novel method for coupling doxorubicin tolactosaminated human albumin by an acid sensitive hydrazone bond: synthesis, characterization and preliminary biological properties of the conjugate [J]. Eur J Pharm Sci.2004, 23(4-5):393-7.[7] DI STEFANO, BUSI C, FIUME L, et al. Doxorubicin coupled to lactosaminated albumin:enhanced drug levels in rat hepatocarcinomas [J]. Dig Liver Dis. 2006;38(4):284-285. [8] DI STEFANO, FIUME L, BAGLIONI M, et al. A conjugate of doxorubicin withlactosaminated albumin enhances the drug concentrations in all the forms of rat hepatocellular carcinomas independently of their differentiation grade [J]. Liver Int. 2006, 26(6):726-733.[9] DI STEFANO, FIUME L, DOMENICALI M, et al. Doxorubicin coupled to lactosaminatedalbumin: Effects on rats with liver fibrosis and cirrhosis [J]. Dig Liver Dis. 2006, 38(6):404-408.[10] FIUME L, BOLONDI L, BUSI C, et al. Doxorubicin coupled to lactosaminated albumininhibits the growth of hepatocellular carcinomas induced in rats by diethylnitrosamine [J]. J Hepatol. 2005, 43(4):645-652.[11] DI STEFANO, FIUME L, BAGLIONI M, et al. Coupling of lactose molecules to thecarrier protein hinders the spleen and bone marrow uptake of doxorubicin conjugated with human albumin [J]. Eur J Pharm Sci. 2007, 30(2):136-142.[12] CAI C, SU M, YANG J, et al. Enhanced liver targeting of 5-fluorouracil usinggalactosylated human serum albumin as a carrier molecule [J]. J Drug Target. 2006, 14(2):55-61.[13] CAI C, SU M, YANG J, et al. Preparation of hepatic targeting prodrug galactosyl-humanserum albumin 5-fluorouracil and its targeting effect [J]. Chin Pharm J (中国药学杂志), 2006,41(10):786-789.[14] WEN SM, JIN T, JI XL, et al. Preparation of liver targeting adriamycin conjugate and assayof drug release in vitro[J]. J of Gen Hosp of Air Force (空军总医院学报), 1996,12(2):114-115.[15] XIANG GM, ZHOU SW, TANG JL, et al. Preparation and targeted delivery ofhepatotropic antiviral drug Lac-PLL-ACV [J]. Acta Acad Med Mili Tert (第三军医大学学报)，2002,24(3):311-313.[16] QU CF, WANG XD, Miao NF, et al. Target delivery ability of lactose-poly-L-lysine toparenchymal liver cells in vitro/in vivo [J]. Chin J Biochem Pharm (中国生化药物杂志), 2000,21(4):170-172.[17] PANG QJ, YANG L, ZHONG YG, et al. Galactosyl Neoglycoalbumin:preparation andStudies of Its Binding with Hepatic Special Receptor[J]. J of West China Univ of Med Sci (华西医科大学学报), 1991,22(4):368-371.[18] GUAN CT, PANG QJ, ZHONG YG, et al. The feasibility study of nga as hepatocyte-targeting carrier [J]. Chin J Nucl Med (中华核医学杂志), 1992,12 (3):166-168.[19] PANG QJ, He YL, LI TL, et al. Hepatic targeting antimalarial agent: synthesis and itsantimalarial activity [J].Chin J Med Chem ( 中国药物化学杂志), 1994,14(4):240-244. [20] Fan JZ, LI TL, PANG QJ, et al. Preparation of hepatic targeting antivirus agent nga-acv andits targeting property [J] Acta Pharm Sin (药学学报), 1996, 31(8):585-590.[21] GUAN CT, LI L, LI YC, et al. Studies on livertaxis of antineoplastic agent NGA-DHAQand Its mechanism [J]. J Isotopes (同位素),1998,11(1):13-18.[22] Jun. Ichi M, yuichi O,Tatsuro O. Possibility of application of quaternary chhosan havingpendant galactose residues as gene delivery tool [J]. Carbohydro Polym, 1996,29:69-74. [23] GAS SY, CHEN JN, XU XR，et al. Galactosylated low molecular weight chitosan as DNAcarrier for hepatocyte- targeting [J]. In J Pharm, 2003, 255:57-68.[24] PARK YK, PARK YH，SHIN BA, et a1. Galactosylated chitosan-graft dextran ashepatocyte-targeting DNA carrier [J]. J Controlled Release, 2000, 69:97-108.[25] PARK IK, KIMTH, PARK Y, et a1. Galactosylated chitosan-graft- poly (ethylene glycol)as hepatocyte- targeting DNA Carrier [J]. J Controlled Release 2001, 76:349-362.[26] PARK IK，LHM JE，PARK YH, et a1. Galactosylated chitosan(GC)-graft-poly(vinylpyrrohdone) (PVP) as hepatocyte-targeting DNA Carrier [J]. J Controlled Release 2003, 86:349-361.[27] ZHANG C, DING Y, SHEN J.Preparation and characterization of galactosylated-chitosan[J]. J of Chin Pharm Univ (中国药科大学学报), 2003, 34(5):387-390.[28] ZHANG C, JINGY, PING QN. Design, Synthesis and characterization of N-trimethylchitosan derivatives having pendant galactose residues [J].Chin J Mod Appl Pharm (中国现代应用药学杂志), 2005, 22(5):386-388.。