第10章 生化遗传学
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胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
生化遗传学PPT课件 (2)
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
医学遗传学生化遗传病
医学遗传学生化遗传病
你理解了遗传选择的概念吗？
医学遗传学生化遗传病
Thalassemia
Thalassemia is inherited anemia caused by decreased synthetic rate of hemoglobin.
医学遗传学生化遗传病
Terminology of Thalassemia
Alpha protein 0
25% 50%
75% 100%
医学遗传学生化遗传病
Pathogenesis
❖ + thalassemia
Leftward deletion: The loss of 2, Asian Rightward deletion: The loss of 2(3’) and 1(5’)
医学遗传学生化遗传病
医学遗传学生化遗传病
Hemoglobin Alpha Chain
16pter-p13.3
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
医学遗传学生化遗传病
Hemoglobin Beta Chain
11p15.5
ε
G A ψ1 δ β
5’
3’
1 30 31 104 105 146
医学遗传学生化遗传病
Fusion Gene
Hb Lepore
Difference of beta & delta chain
5’
G A 1
3’
δ
β
δ
βδ
β
医学遗传学生化遗传病
Fusion Gene
Hb Lepore
Difference of beta & delta chain
医学遗传学理论及方法第10章生化遗传学
二、异常血红蛋白
（一）镰形细胞贫血症： AR
因珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG 变成了GTG,使其编码的链N端第6位的谷氨酸被缬氨 酸所取代，形成HbS。
Hb由原来带负电的极性谷氨酸变为不带电的非 极性疏水缬氨酸，使Hb的溶解度下降，在氧分压低 时，HbS聚合成棒状凝胶结构，使红细胞变成镰刀状。
医学遗传学理论和方法 第10章 生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。
生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
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从胚胎到成人珠蛋白表达变化 α
γ
β
30
20
ζ
10
ε
6 12
18 24
δ 36 出生 6 12 18 24
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30 (Wk)
（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇
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（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇：定位于16p13.33，由6个相关的基 因组成。
β-LCR（ β位点控制区） ε
Gγ Aγ ψβ δ β
每个二倍体细胞内基因和基因数量之比是 2：1，正常人体中珠蛋白和珠蛋白的分子数量 相等，正好构成HbA(22)，说明基因的表达效 率是基因的两倍。
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
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生化遗传学
Hb
血红蛋白H病（α0/α+） 静止型α地中海贫血（α+/αA ）
2 1
2 1
标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA 或 α+/α+ ）
① HbBart 胎儿水肿综合症（α0/α0）
临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡
② HbH 病（α0/α+） 临床表现：中度贫血，有黄疸，脾大。 ③ 标准型珠蛋白生成障碍性贫血（α0/αA 或 α+/α+ ） 临床表现：轻度低色素性小细胞血象 ④ 静止型珠蛋白生成障碍性贫血（α+/αA ） 一般无临床症状。
1.血友病A （hemophilia , 甲型血友病或第Ⅷ因子缺乏症）
• 遗传学和发病原因： XR，凝血因子Ⅷ遗传性缺乏所致 • 临床症状： ①重型：出生后即发病，轻微创伤后流血不止或反复自发性 的缓慢持续出血。体表、体内任何部分均可出血，可在皮 肤、黏膜、肌肉、关节腔等器官形成血肿。 • ②中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显
• 症状
• 进行性加重的肌无力和支配运动的肌肉变性 • 几乎仅见于男孩，初期感走路苯拙，易于跌倒，不能奔跑及 登楼，站立时脊髓前凸，腹部挺出，两足撇开，呈特殊的“ 鸭步”步态，当由仰卧走立时非常困难，必先翻身俯卧，再 双手攀缘两膝，逐渐向上支撑起立。亦可见于肢近端肌肉、 股四头肌及臂肌。一般5岁后症状开始明显，大多数10岁后
Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1
Proα1(Ⅱ)：12q14.3 Proα1(Ⅲ)： 2q21-q32.3 Proα1(Ⅳ) 、Proα2(Ⅳ)：13q34 Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3
Proα1(Ⅵ) 、 Proα2(Ⅵ)：21q22.3
Proα3(Ⅵ) ：2q37
第10章 生化遗传学
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
不能携氧的
增高或降低血红蛋
高铁血红蛋白 (methemoglobin)
白的氧亲和力 （oxygen affinity）
温州医科大学医学遗传学 梁万东10.1.2.来自 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
Hb Hyde park 92位高度保守的组氨酸被酪氨酸取代，产生高铁 血红蛋白。
β 地贫
分子机制
突变、缺失
类 型
重型地中海贫血 β 地中海贫血性状
温州医科大学医学遗传学 梁万东
10.1.3.2 β地中海贫血
β 0 地中海贫血
单倍体的突变β 基因完全不能合成β 链
β + 地中海贫血
突变β 基因造成β 链合成量降低，但仍能合 成部分β 链
温州医科大学医学遗传学 梁万东
β珠蛋白基因的突变类型
α地中海贫血基因型与临床表现型
温州医科大学医学遗传学 梁万东
温州医科大学医学遗传学 梁万东
α 珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1.核苷酸取代 (1)α2起始密码子 ATG→ACG (2)Hb Quong Sze (α125亮→脯) (3)α2多聚A信号 AATAAA→AATAAG (4)Hb Constant Spring (α终止→谷胺) 2. 移码突变 α1密码子14TGG→T 3. 核苷酸缺失 α2IVS-1共有顺序 缺失5个核苷酸
β 珠蛋白链合成减少引起小细胞低 色素性溶血性贫血 过多的α 链沉淀下来形成包 涵体破坏红细胞膜
温州医科大学医学遗传学 梁万东
10.1.3.2 β地中海贫血
轻 型 β 地 中 海 贫 血
受累者为杂合子
通常仅有轻度小细胞低色素性贫血 ，但无明显临床症状。
(整理)遗传学复习题整理
第一章绪论一、名词解释：1、遗传病（genetic disease）：是指遗传物质改变(基因突变或染色体畸变)所引起的疾病。
2、先天性疾病:是指个体出生后即表现出来的疾病。
3、家族性疾病：是指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人患同一种疾病。
二、简答（１）遗传病的主要特征：①垂直传递：遗传病是在上、下代之间垂直传递。
②基因突变或染色体畸变是发生遗传病的根本原因，也是遗传病不同于其他疾病的主要特征。
③生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才能遗传，而体细胞中遗传物质的改变，并不能向后代传递。
④遗传病常有家族性聚集现象。
遗传病患者家系中，亲缘关系越近，发病机率越高，随着亲缘关系疏远，发病率降低。
（2）遗传病的分类：分类依据：根据遗传物质改变的不同和遗传的特点不同。
㈠单基因病1．常染色体显性遗传病（AD);2.常染色体隐性遗传病(AR);3．X连锁隐性遗传病; 4．X连锁显性遗传病;5.Y连锁遗传病6.线粒体遗传病㈡多基因病㈢染色体病㈣体细胞遗传病第二章基因第一节基因的结构与功能一、名词解释：1、基因（gene）：是合成一种有功能的多肽链或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。
2、断裂基因：真核生物结构基因的DNA顺序包括编码顺序和非编码顺序两部分。
编码顺序在DNA分子中是不连续的，被非编码顺序分隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，因此称为断裂基因。
3、外显子（exon）：真核生物结构基因的DNA编码顺序称为外显子。
4、内含子(intron)：真核生物结构基因的DNA非编码顺序称为内子。
5、多基因家族（multigene family）：是指由某一共同祖先基因经过重复和变异所产生的一组基因。
根据基因在染色体的分布，可分为基因簇和基因超家族两种类型。
6、假基因（pseudogene）：其基因序列与具有编码功能的基因序列类似，因为不能编码蛋白质，所以称为假基因。
2简答二、问答1、人类DNA的存在形式有哪几种？（1）高度重复顺序（卫星ＤＮＡ，反向重复顺序）（2）中度重复顺序（短分散元件，长分散元件）（3）单一顺序第三节基因突变一、名词解释1、基因突变（gene mutation）：是指DNA分子中的核苷酸顺序发生改变，使遗传密码编码产生相应的改变，导致组成蛋白质的氨基酸发生变化，以致引起表型的改变。
医学遗传学生化遗传学
苏---丝----赖----酪-----精--- 终—
Hb Wayne ACC UCA AAU ACC GUU AAG 苏---丝----冬胺---苏----缬--- 赖---
α139位密码子AAA缺失一个A使α链出现新的终
止密码，造成α链增加了5个氨基酸，可形成Hb
Wayne病。
3、整码突变：
密码子的三个碱基同时缺失或插入。
➢血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病）
遗传方式：AD 形成原因：
肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发 生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁 状态，影响Hb正常带氧功能 临床表现：
紫绀和继发性红细胞增多
➢氧亲和力改变的血红蛋白病 形成原因： 由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸 发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增 高或降低，运输氧功能改变。 临床表现： 红细胞增多症和紫绀
的疾病统称血红蛋白病
血红蛋白病分类： ➢异常Hb病：
基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血 ➢地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫
(一)异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin) 由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构
异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。 主要类型： ➢镰状细胞贫血症 ➢血红蛋白M病 ➢不稳定血红蛋白病 ➢氧亲和力异常血红蛋白病
出生3个月后： 迅速降低 HbA 占优势在 整个过程中，各Hb消失是很协调的。
胚胎早期：先合成、同时或稍后合成、 8周以后： 、渐消失，达高峰 36周后：急速上升，速度下降，且大量合成
出生3个月后：迅速降低
α
100
αγ
β
肽 80 ξ
链
（ 60
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第十章生化遗传学
（一）选择题（A 型选择题）
1．α珠蛋白位于号染色体上。
A．6 B．14 C．11 D．22 E．16
2．β珠蛋白位于号染色体上
A．22 B．11 C．16 D．14 E．6
3．不能表达珠蛋白的基因是。
A．α B．ψα C.δ D．γ E．β
4．镰状细胞贫血的突变方式是。
A．GAG→GGG B．GAG→GTG C．GAG→GCG D．GAG→GAT E．GAG→TAG 5．Hb Bart’s胎儿水肿征为缺失________个α珠蛋白基因。
A．1 B．2 C．3 D．4 E．0 （二）填空题
1．突变的基因通过改变________的________和________，使得蛋白质发生缺陷，由此引起遗
传病。
2．血红蛋白病表现为血红蛋白分子的________肽链结构异常，如果发生在重要功能部位的
________被替代，将影响到血红蛋白的________、________等生物学功能。
3．典型的半乳糖血症患者由于GPUT基因缺陷使该________缺乏，导致________和________在
血中累积，部分随尿排出。
4．苯丙酮尿症PKU患者由于肝脏内缺乏________，使苯丙氨酸不能转变为________，后者转化
为________和________并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。
（三）是非判断题
1．血红蛋白病表现为血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常，如果发生在重要功能部位的氨基
酸被替代，将影响到血红蛋白的溶解度、稳定性等生物学功能。
2．镰状细胞贫血的突变方式是错义突变，即β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GTG突变为GAG（T→A），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。
（四）名词解释题
1．分子病 2．先天性代谢缺陷病
（五）问答题
1．请简述镰状细胞贫血的发病机制？
2.请问苯丙酮尿症的发病机制是什么？主要的临床症状有哪些？
3.半乳糖血症的发生机制是什么？
第十章生化遗传学答案
（一）选择题（A 型选择题）
1、E；
2、B；
3、B；
4、B；
5、D。
（二）填空题
1、多肽链、质、量。
2、珠蛋白、氨基酸、溶解度、稳定性。
3、酶、半乳糖、1-磷酸半乳糖。
4、苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸、苯丙酮酸、苯乳酸。
（三）是非判断题
1、对。
2．错，镰状细胞贫血的突变方式是错义突变，即β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。
（四）名词解释题
1、分子病：指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。
2、先天性代谢缺陷病：也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。
（五）问答题
1、请简述镰状细胞贫血的发病机制？
答：镰状细胞贫血的发生是由于β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A →T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。
这种血红蛋白分子表面电荷改变，出现一个疏水区域，导致溶解度下降。
在氧分压低的毛细血管中，溶解度低的HbS聚合形成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成镰刀状。
镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。
同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
2、请问苯丙酮尿症的发病机制是什么？主要的临床症状有哪些？
答：苯丙酮尿症的发生是由于患者肝脏内苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，而转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及
其衍生物排出增多。
临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，特殊的鼠样臭味尿等。
在出生后若不及时给予低苯丙氨酸饮食治疗，则可出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。
3、半乳糖血症的发生机制是什么？
答：半乳糖血症患者由于GPUT基因缺陷使该酶缺乏，导致半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。
1-磷酸半乳糖在脑组织累积可引起智力障碍；在肝累积可引起肝损害，甚至肝硬化；在肾累积可致肾功能损害而呈蛋白尿和氨基酸尿。
半乳糖在醛糖还原酶作用下生成半乳糖醇，可使晶状体渗透压改变，使水分进入晶体，影响晶状体代谢而致白内障。