第10章 生化遗传学
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第十章生化遗传病精品PPT课件
A.重型β地中海贫血
患者不能合成β链 α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发
生严重的溶血反应，引起肝脾增大。 组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨
质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额 隆等特殊的“地中海贫血面容”。
B.中间型β地中海贫血
•
一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因
2.3 地中海贫血的分子机制
α地中海贫血的分子机制
基因缺失：主要，缺失型α地中海贫血 基因突变：非缺失型α地中海贫血
地中海贫血的分子机制
基因缺失 基因突变： 主要
编码序列突变； 转录调控序列突变（TATA box)； RNA加工和修饰信号序列突变（GT-AG接头）
小结
1. 血红蛋白的分子结构及其发育演变过程 2. 镰形红细胞贫血症的特点。 3. 地中海贫血的类型与特点。
生化遗传病
DNA
RNA
Protein
基因的突变可引起蛋白质的相应改变
基因突变
蛋白质改变
轻微的突变引起多态性, 严重的突变表现为生化遗传病
按照缺陷蛋白对机体产生影响的差异， 生化遗传病可以分为分子病和酶蛋白病
生化 遗传病
分子病
由于基因突变造 成蛋白质分子结 构或合成量的异 常，从而引起机 体功能障碍的一 类疾病。
b.无义突变
Hb Mckees-Rock
β 145 TAT 酪氨酸
TAA 终止
c. 终止密码突变
碱基序列 139 140 141 142 143 144 145 146
正常血 红蛋白
AAA UAC CGU UAA GGU GGA GCC UCC
丝 赖 酪 精 （终止）
第10章 生化遗传学.ppt
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
生化遗传学PPT课件 (2)
一有δβ融合基因，无δ、β基因 另一有βδ融合基因，δ、β基因
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
医学遗传学生化遗传病
医学遗传学生化遗传病
你理解了遗传选择的概念吗？
医学遗传学生化遗传病
Thalassemia
Thalassemia is inherited anemia caused by decreased synthetic rate of hemoglobin.
医学遗传学生化遗传病
Terminology of Thalassemia
Alpha protein 0
25% 50%
75% 100%
医学遗传学生化遗传病
Pathogenesis
❖ + thalassemia
Leftward deletion: The loss of 2, Asian Rightward deletion: The loss of 2(3’) and 1(5’)
医学遗传学生化遗传病
医学遗传学生化遗传病
Hemoglobin Alpha Chain
16pter-p13.3
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
医学遗传学生化遗传病
Hemoglobin Beta Chain
11p15.5
ε
G A ψ1 δ β
5’
3’
1 30 31 104 105 146
医学遗传学生化遗传病
Fusion Gene
Hb Lepore
Difference of beta & delta chain
5’
G A 1
3’
δ
β
δ
βδ
β
医学遗传学生化遗传病
Fusion Gene
Hb Lepore
Difference of beta & delta chain
医学遗传学理论及方法第10章生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
二、异常血红蛋白
（一）镰形细胞贫血症： AR
因珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG 变成了GTG,使其编码的链N端第6位的谷氨酸被缬氨 酸所取代，形成HbS。
Hb由原来带负电的极性谷氨酸变为不带电的非 极性疏水缬氨酸，使Hb的溶解度下降，在氧分压低 时，HbS聚合成棒状凝胶结构，使红细胞变成镰刀状。
医学遗传学理论和方法 第10章 生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。
生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
从胚胎到成人珠蛋白表达变化 α
γ
β
30
20
ζ
10
ε
6 12
18 24
δ 36 出生 6 12 18 24
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
30 (Wk)
（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
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（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇：定位于16p13.33，由6个相关的基 因组成。
β-LCR（ β位点控制区） ε
Gγ Aγ ψβ δ β
每个二倍体细胞内基因和基因数量之比是 2：1，正常人体中珠蛋白和珠蛋白的分子数量 相等，正好构成HbA(22)，说明基因的表达效 率是基因的两倍。
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
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二、异常血红蛋白
（一）镰形细胞贫血症： AR
因珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG 变成了GTG,使其编码的链N端第6位的谷氨酸被缬氨 酸所取代，形成HbS。
Hb由原来带负电的极性谷氨酸变为不带电的非 极性疏水缬氨酸，使Hb的溶解度下降，在氧分压低 时，HbS聚合成棒状凝胶结构，使红细胞变成镰刀状。
医学遗传学理论和方法 第10章 生化遗传学
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是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。
生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
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从胚胎到成人珠蛋白表达变化 α
γ
β
30
20
ζ
10
ε
6 12
18 24
δ 36 出生 6 12 18 24
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30 (Wk)
（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
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（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇：定位于16p13.33，由6个相关的基 因组成。
β-LCR（ β位点控制区） ε
Gγ Aγ ψβ δ β
每个二倍体细胞内基因和基因数量之比是 2：1，正常人体中珠蛋白和珠蛋白的分子数量 相等，正好构成HbA(22)，说明基因的表达效 率是基因的两倍。
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
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生化遗传学
Hb
血红蛋白H病（α0/α+） 静止型α地中海贫血（α+/αA ）
2 1
2 1
标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA 或 α+/α+ ）
① HbBart 胎儿水肿综合症（α0/α0）
临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡
② HbH 病（α0/α+） 临床表现：中度贫血，有黄疸，脾大。 ③ 标准型珠蛋白生成障碍性贫血（α0/αA 或 α+/α+ ） 临床表现：轻度低色素性小细胞血象 ④ 静止型珠蛋白生成障碍性贫血（α+/αA ） 一般无临床症状。
1.血友病A （hemophilia , 甲型血友病或第Ⅷ因子缺乏症）
• 遗传学和发病原因： XR，凝血因子Ⅷ遗传性缺乏所致 • 临床症状： ①重型：出生后即发病，轻微创伤后流血不止或反复自发性 的缓慢持续出血。体表、体内任何部分均可出血，可在皮 肤、黏膜、肌肉、关节腔等器官形成血肿。 • ②中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显
• 症状
• 进行性加重的肌无力和支配运动的肌肉变性 • 几乎仅见于男孩，初期感走路苯拙，易于跌倒，不能奔跑及 登楼，站立时脊髓前凸，腹部挺出，两足撇开，呈特殊的“ 鸭步”步态，当由仰卧走立时非常困难，必先翻身俯卧，再 双手攀缘两膝，逐渐向上支撑起立。亦可见于肢近端肌肉、 股四头肌及臂肌。一般5岁后症状开始明显，大多数10岁后
Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1
Proα1(Ⅱ)：12q14.3 Proα1(Ⅲ)： 2q21-q32.3 Proα1(Ⅳ) 、Proα2(Ⅳ)：13q34 Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3
Proα1(Ⅵ) 、 Proα2(Ⅵ)：21q22.3
Proα3(Ⅵ) ：2q37
(整理)遗传学复习题整理
第一章绪论一、名词解释：1、遗传病（genetic disease）：是指遗传物质改变(基因突变或染色体畸变)所引起的疾病。
2、先天性疾病:是指个体出生后即表现出来的疾病。
3、家族性疾病：是指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人患同一种疾病。
二、简答（１）遗传病的主要特征：①垂直传递：遗传病是在上、下代之间垂直传递。
②基因突变或染色体畸变是发生遗传病的根本原因，也是遗传病不同于其他疾病的主要特征。
③生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才能遗传，而体细胞中遗传物质的改变，并不能向后代传递。
④遗传病常有家族性聚集现象。
遗传病患者家系中，亲缘关系越近，发病机率越高，随着亲缘关系疏远，发病率降低。
（2）遗传病的分类：分类依据：根据遗传物质改变的不同和遗传的特点不同。
㈠单基因病1．常染色体显性遗传病（AD);2.常染色体隐性遗传病(AR);3．X连锁隐性遗传病; 4．X连锁显性遗传病;5.Y连锁遗传病6.线粒体遗传病㈡多基因病㈢染色体病㈣体细胞遗传病第二章基因第一节基因的结构与功能一、名词解释：1、基因（gene）：是合成一种有功能的多肽链或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。
2、断裂基因：真核生物结构基因的DNA顺序包括编码顺序和非编码顺序两部分。
编码顺序在DNA分子中是不连续的，被非编码顺序分隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，因此称为断裂基因。
3、外显子（exon）：真核生物结构基因的DNA编码顺序称为外显子。
4、内含子(intron)：真核生物结构基因的DNA非编码顺序称为内子。
5、多基因家族（multigene family）：是指由某一共同祖先基因经过重复和变异所产生的一组基因。
根据基因在染色体的分布，可分为基因簇和基因超家族两种类型。
6、假基因（pseudogene）：其基因序列与具有编码功能的基因序列类似，因为不能编码蛋白质，所以称为假基因。
2简答二、问答1、人类DNA的存在形式有哪几种？（1）高度重复顺序（卫星ＤＮＡ，反向重复顺序）（2）中度重复顺序（短分散元件，长分散元件）（3）单一顺序第三节基因突变一、名词解释1、基因突变（gene mutation）：是指DNA分子中的核苷酸顺序发生改变，使遗传密码编码产生相应的改变，导致组成蛋白质的氨基酸发生变化，以致引起表型的改变。
医学遗传学生化遗传学
苏---丝----赖----酪-----精--- 终—
Hb Wayne ACC UCA AAU ACC GUU AAG 苏---丝----冬胺---苏----缬--- 赖---
α139位密码子AAA缺失一个A使α链出现新的终
止密码，造成α链增加了5个氨基酸，可形成Hb
Wayne病。
3、整码突变：
密码子的三个碱基同时缺失或插入。
➢血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病）
遗传方式：AD 形成原因：
肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发 生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁 状态，影响Hb正常带氧功能 临床表现：
紫绀和继发性红细胞增多
➢氧亲和力改变的血红蛋白病 形成原因： 由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸 发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增 高或降低，运输氧功能改变。 临床表现： 红细胞增多症和紫绀
的疾病统称血红蛋白病
血红蛋白病分类： ➢异常Hb病：
基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血 ➢地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫
(一)异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin) 由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构
异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。 主要类型： ➢镰状细胞贫血症 ➢血红蛋白M病 ➢不稳定血红蛋白病 ➢氧亲和力异常血红蛋白病
出生3个月后： 迅速降低 HbA 占优势在 整个过程中，各Hb消失是很协调的。
胚胎早期：先合成、同时或稍后合成、 8周以后： 、渐消失，达高峰 36周后：急速上升，速度下降，且大量合成
出生3个月后：迅速降低
α
100
αγ
β
肽 80 ξ
链
（ 60
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10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
不能携氧的
增高或降低血红蛋
高铁血红蛋白 (methemoglobin)
白的氧亲和力 （oxygen affinity）
温州医科大学医学遗传学 梁万东10.1.2.来自 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
Hb Hyde park 92位高度保守的组氨酸被酪氨酸取代，产生高铁 血红蛋白。
β 地贫
分子机制
突变、缺失
类 型
重型地中海贫血 β 地中海贫血性状
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10.1.3.2 β地中海贫血
β 0 地中海贫血
单倍体的突变β 基因完全不能合成β 链
β + 地中海贫血
突变β 基因造成β 链合成量降低，但仍能合 成部分β 链
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β珠蛋白基因的突变类型
α地中海贫血基因型与临床表现型
温州医科大学医学遗传学 梁万东
温州医科大学医学遗传学 梁万东
α 珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1.核苷酸取代 (1)α2起始密码子 ATG→ACG (2)Hb Quong Sze (α125亮→脯) (3)α2多聚A信号 AATAAA→AATAAG (4)Hb Constant Spring (α终止→谷胺) 2. 移码突变 α1密码子14TGG→T 3. 核苷酸缺失 α2IVS-1共有顺序 缺失5个核苷酸
β 珠蛋白链合成减少引起小细胞低 色素性溶血性贫血 过多的α 链沉淀下来形成包 涵体破坏红细胞膜
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10.1.3.2 β地中海贫血
轻 型 β 地 中 海 贫 血
受累者为杂合子
通常仅有轻度小细胞低色素性贫血 ，但无明显临床症状。
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HbE
β 26谷→赖，β 珠蛋 白的合成速率下降， 引起轻度地中海贫血 样表现。最常见的结 构异常的血红蛋白
Hb Lepore和Hb antiLepore 减数分裂时δ 和β 基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
一有δβ 融合基因，无δ 、β 基因 另一有βδ 融合基因，δ 、β 基因
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10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
Hb Gun Hill β 基因有15 bp的缺失，β 珠蛋白基因开放读码框 不变，但缺失了91～95位5个氨基酸残基。 突变后β 链可形成空间结构，但血红蛋白很不稳 定，容易导致溶血。
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地 中 海 贫 血
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α
10.1.3.1 α地中海贫血
缺失
α 0地中海贫血 一条16号染色体上的2个α 基因均缺失或突 变而丧失功能，使α 链的合成完全受阻 α +地中海贫血 一条16号染色体只有1个α 基因缺失或突变 ，另1个α 基因能够发挥功能
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β 链146和147位密码子（CAC～UAA）之间插入 2个碱基AC，导致移码突变，147位终止密码UAA 变成苏氨酸的密码ACU，β 链的长度延长到157个 氨基酸，肽链氧亲和力随之增高。
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10.1.2.3造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响 mRNA 或蛋白质的合成速率
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10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
血红蛋白类型
Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland ζ 2ε2 α 2ε 2 胚胎早期 胚胎早期 胚胎早期
ζ 2Gγ 2 ζ 2Rγ 2
α 2Gγ 2 α 2Aγ 2 α 2β 2 α 2δ 2
Hb F
正常合成的链与合成受抑制的链相比会相对增多， 在细胞中产生沉淀破坏红细胞膜，使红细胞成熟前 就被破坏。
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10.1.3.1 α地中海贫血
是由于α 珠蛋白基因的缺失或缺陷， 导致α 珠蛋白链合成障碍或稳定性下 降，体内β 珠蛋白链过剩而致病。 缺失型和非缺失型 临 床 类 型
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
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10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。 α 地中海贫血 (α - thalassemia) β 地中海贫血 (β - thalassemia)
拼接接头改变导致RNA 印度人 加工缺陷，β0 δβ联接mRNA,不稳定 不明 ，β0
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不同人种群最常见的β地中海贫血突变 人种群 1.中国人 β地中海贫血突变 β密码子71/72+1移码 βIVS-2第654核苷酸C→T 频率 49% 38% 35% 27% 39% 26% 36% 36%
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10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
H b S 即 镰 状 细 胞 血 红 蛋 白
β 链第6位谷氨酸被缬氨酸取代 (GAG→GTG: 谷→缬)
主要分布在非洲，散发于地中海和印度 AR遗传病，杂合子个体兼有两种血红蛋白HbA （ α 2β A 2）和HbS（ α 2β S 2） 溶解度只有正常的1/5，在低氧分压状态下HbS 分子聚集成杆状多聚体或纤维状，使红细胞镰变 镰状红细胞变形能力下降，单个细胞不能通过毛 细血管，血流被阻断，局部缺血。
分子缺陷
无功能mRNA α-β二聚体形成受阻 RNA切割和多聚腺苷化 突变体 终止密码突变，肽链延 长，但mRNA极不稳定 无功能mRNA RNA拼接缺陷
来源
地中海地区人 中国人 沙特阿拉伯人 东南亚人
沙特阿拉伯人
地中海地区人
温州医科大学医学遗传学 梁万东
10.1.3.2 β地中海贫血
概 念
β 基因突变造成β 链合成减 少或不能合成
来源
中国人 地地区人 印第安人 中国人 中国人 地地区人 美国黑人
温州医科大学医学遗传学 梁万东
β珠蛋白基因的突变类型 突变类型 2. 核苷酸插入 β密码子71-72 间插入1个核苷酸 3. 核苷酸缺失 βIVS-1缺失25bp 4. 不等交换 Hb Lepore 分子缺陷 移码突变导致无功能 mRNA，β0 来源 中国人
第十章 生化遗传学
WZMU
Biology Department
基因决定蛋白质的合成
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基因决定蛋白质的合成
基因突变
蛋白缺陷
机体病变
分 子 病 基因突变导致蛋白质合成异常引起的疾病
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血红蛋白病 血浆蛋白病
分子病
酶蛋白病 受体蛋白病 膜转运载体蛋白病
Hb A Hb A2
胎儿期
成人期 成人期
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10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
珠蛋白基因结构
α 珠蛋白基因簇 ε 基因
β 珠蛋白基因簇 γ 基因 δ 基因 β 基因
ζ 基因
α 基因
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10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
珠蛋白基因结构
2.地中海人 βIVS-1第110核苷酸G→A β密码子39无义突变C→T 3.美国黑人 TATA区-29A→G 多聚部位T→C 4.印度人 βIVS-1核苷酸G→C 部分缺失（619核苷酸）
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10.1.3.2 β地中海贫血
亦称Cooley贫血，患者为纯合子
重 型 β 地 中 海 贫 血
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10.1.3.1 α地中海贫血
α地中海贫血基因型与临床表现型
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10.1.3.1 α地中海贫血
α地中海贫血基因型与临床表现型
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10.1.3.1 α地中海贫血
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10.1 血红蛋白及其基因突变导致的疾病
发病率较高
估计全世界血红蛋白致病基因携带者超过5%
地位特殊
蛋白结构最早被揭示，人类珠蛋白基因最早 被克隆，分子和生化变异机制被清楚揭示。
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10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
血红蛋白功能 机体输送氧气 血红蛋白结构 肽链+血红素 →血红蛋白单体×4 →血红蛋白 珠蛋白肽链类型
6种: α 、β 、γ （Gγ 、Aγ ）、δ 、ε、ζ
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10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
α珠蛋白肽链 α 链长141个氨基酸 β珠蛋白肽链 β 、类β 链长146个氨基酸 和铁相结合的位置 高度保守
β 链42位苯丙氨酸和β 链92位组氨酸
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LCR作用：调控基因正常表达量和表达时相
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10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
LCR调控机制： 提供一个开放的染色质区域，使转录因 子与基因簇中调节元件接触； 它是基因簇中基因转录的超级增强子
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10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
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10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
α珠蛋白基因簇
β珠蛋白基因簇
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10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
α 位点控制区