COPD急性加重防治最新进展

COPD急性加重防治最新进展本文编译自近期的Ther Adv Chronic Dis杂志，文章原作者为来自美国休斯敦市贝勒医学院，肺病及重症监护和睡眠医学科的Nicola A. Hanania博士等。

摘要慢性阻塞性肺疾病（COPD）是人类在全球范围内一个重要的致病和致死原因，其给人类带来了大量、且不断增长的经济和社会负担。

在COPD的自然史中，患者经常会有急性加重发生；而后者又会对患者和医疗保健系统产生明显的短期和长期效应。

以证据为基础的相关指南明确指出，COPD 急性发作的早期发现和及时治疗对于减少该病负担，并确保患者取得最佳的预后至关重要。

有多种因素可用以确定那些具有COPD 急性加重风险的人群；而对此类人群采取适当的预防措施，是COPD 管理过程中的一个主要目标。

前言COPD 是一种常见、且可以预防和治疗的疾病；持续性的气流受限是其主要特征。

而这种气流受限，通常是由患者气道和肺部，对有害颗粒或气体增强的慢性气道炎症反应所引起，且常常是渐进性的。

COPD 是人类在全球范围内一个重要的致病和致死原因，其给人类带来了大量、且不断增加的经济和社会负担。

COPD 的患病率、发病率和死亡率，在不同的国家中各不相同。

在美国，其患病人数大约为两千四百万，每年可造成约 12 万人死亡；并成为该国目前的第三大死亡原因。

在COPD 的自然史中，经常会有疾病的急性加重发生；而后者又会对患者和医疗保健系统产生重要的影响。

本文将简要回顾COPD 急性加重发作的特点、及其可能产生的影响；并概述与此类发作相关的风险人群、病因，及其目前的治疗措施和预防策略等。

COPD急性加重对患者的影响COPD 全球倡议（GOLD）对 COPD 急性加重的定义为：在疾病自然过程中所发生的一种事件。

其特征是患者的基线呼吸困难、咳嗽和咳痰量等症状，发生了超出其日常波动情况的变化；这种事件一般呈急性方式发作，并需要对患者的日常药物治疗加以调整。

COPD急性加重给全球医疗保健系统带来了很大的负担；并成为患者发病、死亡、和健康状况不佳的重要原因。

此外，其也是COPD 患者住院的主要原因。

在COPD 的所有医疗花费中，有超过50% 的费用被用在了与COPD 急性加重相关的医疗服务当中。

例如，COPD 急性加重是英国内科患者最常见的住院原因，约占到了所有住院患者的15.9%；而且其给英国国家卫生系统带来了每年高达 2.53 亿英镑的费用。

COPD 急性加重可能会给患者带来短期和长远的临床影响。

一项评估 COPD 患者急性加重期症状恢复时间的研究表明，50% 在社区内接受治疗的此类患者的急性加重症状，会在7 天内恢复到其基线时的症状水平。

然而，有 14% 此类患者的症状，在其发作 35 天后仍没有恢复到基线水平，并且还有一些患者的症状，再也不能恢复到基线水平。

反复发作的急性加重与患者肺功能的加速下降相关，而这也是COPD 的特征之一。

一项研究显示，与没有或很少有急性加重的患者相比较，那些有频繁急性加重发作患者的 1 秒钟用力呼气容积（FEV1）下降量，分别为40.1毫升/年和32.1毫升/年。

而最近一项为期3 年的纵向队列研究也表明，在研究期间经历的急性加重与患者肺功能（FEV1）每次急性加重发作平均 2 毫升 / 年的额外下降相关。

此外，频繁的急性加重发作还与患者体力活动能力的下降、较差的生活质量，甚至死亡风险的增加等相关（图1）。

图 1.COPD 急性加重发作对患者的影响COPD 急性加重的高危人群表 1 显示了与 COPD 急性加重发作频率增加相关的危险因素。

根据来自一些大型 COPD 队列研究的数据，如 COPD 基因研究和 COPD 纵向评估以确定其预测性替代终点（ECLIPSE）研究等，最近已出现了对COPD“急性加重”表型的描述。

表 1. COPD 急性加重发作的危险因素Hurst 及其同事证实，COPD 急性加重不是一种随机事件，而是一种容易在一定时间内簇集发生的事件。

以至于在患者初次急性加重发作后的 8 周里，其常会有一个反复急性加重发作的高危期。

此外，针对 ECLIPSE 研究所招募的 2138 例急性加重患者的分析表明，随着COPD 患者疾病严重程度的增加（根据肺活量测定指标定义），其急性加重发作也会更频繁（两次或两次以上）且更严重（与需要住院治疗相关）。

总的来说，在该研究第一年的随访中，那些病情程度处于II 期、III 期、和IV 期阶段的患者，其出现频繁急性加重发作的比例分别为22%、33%、和 47%。

同一研究还显示，患者既往的急性加重发作史，是预测GOLD 各期COPD 患者急性加重发作的最佳单一预测指标。

而其他的预测因素则包括患者的健康状况，胃食管反流的存在，及其血液中白细胞（WBC）的增加等。

在就诊的患者中，呼吸困难事实上可以被定义为连续2 年出现超过 3 个月 / 年的慢性咳嗽和咳痰。

而这常与 COPD 患者更差的呼吸道症状和更多的急性加重发作相关。

COPD 急性加重的原因据估计，70%-80% 的COPD 急性加重是由病毒或细菌性呼吸道感染所引发（表2）。

其余20%-30% 的急性加重则与患者的环境污染暴露、或不明确的病因相关。

表 2. 与 COPD 急性加重相关的病原微生物COPD 急性加重也可能与其他的医疗状况相混淆。

例如，在偶尔的情况下，充血性心力衰竭和肺炎的存在，可能很难与COPD 的急性加重发作相区分。

这是因为在病情严重的情况下，这些疾病的特征性影像学表现可能会被掩盖。

而且上述两种疾病，以及其他多种并存的疾病，也可能只是 COPD 急性加重患者的一些并发症。

此外，就诊患者的呼吸困难症状，实际上可能是相关的多种并存疾病的综合表现，而不一定就是真的COPD 急性加重发作。

因此，在处理 COPD 急性加重患者时，应始终牢记这些可能的问题。

有限的一些研究表明，深静脉血栓形成和肺栓塞与COPD 患者的急性加重发作相关。

Rizkallah 等对五个观察性研究的荟萃分析，曾描述了 COPD 急性加重发作与肺栓塞之间的关系。

该荟萃分析显示，在 550 例 COPD 急性加重的患者中，肺栓塞的发生率为20%；而在住院的此类患者中，其患病率更高，并达到了25%。

COPD 急性加重的管理策略COPD 急性加重的管理目标是要减少患者当前急性加重发作所带来的危害，并预防后续急性加重发作的发生。

根据急性加重发作的严重程度，此类患者可以分别在门诊或住院部接受治疗。

但在大多数情况下，此类患者采用门诊的药物治疗就足够了。

其相关的治疗药物，通常包括支气管扩张剂、糖皮质激素和抗生素等。

根据现有的证据，急性加重发作的早期发现和积极快速的治疗，是确保患者取得最佳预后的必备条件。

但令人遗憾的是，许多COPD 患者未能将其急性加重发作及时报告给他们的卫生保健提供者。

因此，在尝试建立一个可以帮助患者，在其COPD 急性加重早期就开始寻求医疗帮助的自我管理计划时，必须教育患者学会识别其急性加重的早期信号和症状。

药物干预以下将对几种常用于 COPD 急性加重治疗的干预药物作一概述。

1、吸入支气管扩张剂：短效吸入性β2 受体受体激动剂（SABA）和抗胆碱能药物（短效的毒蕈碱受体拮抗剂，SAMA）仍然是COPD 患者急性加重期间，用于气流阻塞和对症治疗的主要支柱。

其中，SABA 类药，如沙丁胺醇等，主要通过增加气道平滑肌细胞内环磷酸腺苷的浓度而起效；而异丙托溴铵等 SAMA 类药，则属非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂。

没有证据表明上述两类短效支气管扩张剂，在改善患者的肺功能方面存在差异。

有研究表明，这两类药均可以在用药后的 90 分钟内，使患者的 FEV1 取得 150~250 毫升的改善。

SABA 一般在吸入 5 分钟内开始起效，并在 30 分钟内达到作用高峰。

相比较之下，异丙托溴铵的起效时间一般为吸入 10~15 分钟后，并在 30~60 分钟时达到作用高峰。

这两类药的支气管扩张作用均在用药2–3 小时后开始下降，但根据个体特点的不同，其作用持续时间可长达 4–6 小时。

在治疗COPD 急性加重发作时，短效支气管扩张剂联合应用的有效性仍存在争议。

一项针对稳定期COPD 患者的研究表明，同时使用SABA 和SAMA，对于此类患者的疗效要优于其中任一制剂的单独应用。

而与此不同，另一项相关研究则显示，短效支气管扩张剂相继给药的联合治疗方法，不能为 COPD 急性加重患者提供额外的益处。

一项针对短效支气管扩张剂给药方式的系统回顾研究表明，在改善使用者FEV1 的效果方面，手持式定量吸入器（MDI）与采用良好吸入器技术（有或无储雾器）的雾化器之间，无显著的差异。

然而，由于危重的 COPD 患者可能无法正确使用 MDI，所以，此类患者的短效支气管扩张剂一般都是通过雾化器方式给药。

长效支气管扩张剂在COPD 患者中的使用，已经被限制在病情稳定患者的维持治疗。

然而，快速起效的长效吸入性β2 受体激动剂（LABA）福莫特罗，也已被建议以剂量渐增的方式用于COPD 急性加重的治疗。

尽管在事实上，人们对高剂量福莫特罗的耐受性良好，但该药的应用是否可以代替COPD 急性加重期患者对短效支气管扩张药物的需求，目前仍不清楚。

2、抗生素：超过半数的COPD 急性加重的是由那些平时即定植于呼吸道的细菌感染所引起。

如流感嗜血杆菌，肺炎链球菌和卡他莫拉菌等。

对于抗生素是否应常规用于COPD 急性加重发作治疗的问题，目前仍然是悬而未决。

但有证据支持对于有细菌感染征象（如痰量增加）的急性加重发作患者使用抗生素治疗。

例如，一项针对现有的极少数安慰剂对照研究所做的系统回顾分析表明，抗生素治疗可使受试者的短期死亡风险减少77%，并使其治疗失败、和脓痰风险分别减少 53%、和 44%。

很多口服抗菌药物已被批准用于COPD 急性加重发作的治疗。

而且这些治疗通常是基于经验，而不是痰培养。

痰革兰氏染色检查可以为人们提供患者痰液中细菌数的半定量信息；而细菌培养通常只能提供有关微生物特征方面的信息，且无法区分其是普通定植菌还是造成感染的病原菌。

相关抗生素的选择可受到多种因素的影响，其中包括急性加重发作的严重程度、之前的抗生素和全身性类固醇药物使用，以及是否存在潜在的结构性肺部疾病（如支气管扩张）等。

对于不存在病原菌高耐药风险的、简单的急性加重发作患者而言，可以选用大环内酯类抗生素或β- 内酰胺类药物治疗。

然而，由于 50% 以上的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌菌种可以产生β- 内酰胺酶，所以，在选用β- 内酰胺类抗生素时，应该联用β- 内酰胺酶抑制剂。

由于耐药菌出现率的上升，COPD 急性加重发作期患者的抗生素治疗选择，最近受到了挑战。

这在那些严重急性加重发作患者，以及之前接受过抗生素和口服糖皮质激素治疗的患者中尤其明显。