替加环素PKPD研究进展
四环素类的耐药机制与新药_替加环素的研究进展
膜结合,影响蛋白、DNA及RNA合成,使细胞膜破裂而导致细菌死亡。
对金葡菌包括M RSA、链球菌属、粪肠球菌具良好抗菌活性。
本品4mg/kg,每日一次,静滴7日后稳态血药浓度为57. 8m g/L,蛋白结合率为92%,消除半衰期为8.1h。
主要用于复杂性皮肤软组织感染。
常见不良反应为注射部位疼痛、恶心、呕吐、便秘、腹泻及头痛,少数患者可有肌酸磷酸激酶增高及肾功能异常。
推荐给药方案为4mg/kg、每日1次、静滴30m i n以上。
2.替加环素(ti g ecyc line,GAR-936) 属甘氨酰环素类(g l y cy lcy-cli ne),对革兰阳性菌包括M RSA、VRE及PRSP均具抗菌作用,对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌亦具良好抗菌活性,对厌氧菌也有抗菌作用。
期临床试验表明,本品25m g或50m g,q12h (首剂加倍)静滴7-14日治疗复杂性皮肤软组织感染及腹腔感染,取得满意疗效。
主要不良反应为恶心、呕吐、腹痛及肝功能异常。
目前正进行 期临床试验。
四环素类的耐药机制与新药-替加环素的研究进展周黎明,赵妍妍(四川大学华西医学中心基础药理教研室,四川成都 610041)四环素类是由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素。
1948年发现第一种四环素类--金霉素(aureo m yc i n)至今,其家族成员还包括天然品:土霉素、地美环素等,和半合成品:多西环素、米诺环素、美他环素等。
该类抗生素具有共同的氢化骈四苯的基本母核,仅在5、6、7位上的取代基不同。
其抗菌机制是通过阻止氨基酰t RNA进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成。
四环素类抗生素的抗菌谱广,能抑制包括G+和G-菌,还有如衣原体、支原体、立克次体及原虫(原生性寄生虫)等非典型性微生物的生长。
这类药物有良好的抗微生物特性以及不出现严重不良反应,使其被广泛用于人感染性疾病的治疗。
然而,随着临床上四环素类耐药菌的大量产生,目前这类药物的使用逐渐减少。
替加环素的研究进展及临床应用
2
2
表皮葡球菌 s
0. 5
2
NA
0. 5
表皮葡球菌 r
0. 5 > 8 NA
4
肺炎链球菌 s 0. 06~ 0. 125 32
8
8
肺炎链球菌 i
0. 06 64
8
16
肺炎链球菌 r 0. 06~ 0. 125 64
8
16
化脓性链球菌
0. 06
4
0. 5 0. 25
粪肠球菌
0. 12~ 0. 25 128 15
替加环素对厌氧菌如脆弱类杆 菌、消化链 球菌、短 小棒状 杆菌可能比四环素有效, 对非典型的细菌同样有效。在体外实 验中替加环素对鲍氏不动杆菌的抗菌活性大于亚安培南, 对亚 安培南抗性 的鲍氏不动 杆菌同样有 效 [ 6] 。另外, 含有 te t( M ) 耐药基因的 MR SA 会使替加环素的最小抑菌浓度升高 [ 8]。 3 抗菌 机制
环素的 患者清除 了治病微生 物, 万 古霉素和氨 曲南对照 组为 931 2% 。替 加环素对皮 肤软 组织 感染 等的 治愈 率 为 83. 3%
~ 100% ( 见表 3) 。 表 3 皮肤软组织感染等的治愈率 /%
病症 软组织感染
脓肿 溃疡 烫伤
替加环素 90. 8 87. 9 83. 3 100
# 648#
安 徽 医 药 AnhuiM ed ical and Pharmaceu tical Journal 2007 Ju;l 11( 7)
替加环素的研究进展及临床应用
刘春亮, 王 华
(安徽省滁州市药品检验所, 安徽 滁州 239000)
摘要: 替加环素 ( tigecyc line)是第一个用于临 床的新一 代的甘 氨酰四环素。由于结构改造使 得甘氨酰四环素的抗菌活性优 于四环素, 抗菌谱广, 对 G + 菌, G- 菌, 厌 氧菌都 有效, 特 别是 临床上的多重耐药菌, 如 M R SA, VRE等。临床实验证 明替加 环素对治疗复杂的腹 腔感染和皮肤感染有良好的效果。 关键词: 替加环素; 抗 菌活性; 药物 代谢动 力学; 有效 性; 安全 性
某院替加环素的药物利用评价及治疗药物监测
某院替加环素的药物利用评价及治疗药物监测
背景
替加环素是一种被广泛用于肾移植、心脏移植、肝移植等器官移植后的免疫抑制剂。
在某医院有较多的患者使用替加环素，因此了解替加环素的药物利用评价以及治疗药物监测显得十分必要。
药物利用评价
药物利用评价包括药动学和药效学两个部分。
药动学
替加环素的半衰期为10-14小时，经肝脏代谢，其中90%的药物通过肾脏排泄，10%通过胆汁和粪便排除。
替加环素的血药浓度与免疫抑制效果呈正相关。
药效学
替加环素的药效主要是通过抑制T细胞增殖来完成的，因此其治疗作用是比较明显的。
替加环素的维持剂量一般为0.1-0.3mg/kg/d，口服给药，可以根据患者的情况进行调整。
治疗药物监测
替加环素的治疗药物监测包括：
血药浓度监测
替加环素的治疗需要进行血药浓度监测，确保其血药浓度在有效范围内。
在治疗初期，建议每周监测一次血药浓度，治疗稳定后可逐渐减少监测频率。
不良反应监测
替加环素的患者可能会出现一些不良反应，如消化道不适、感染等，需要及时监测和处理。
相互作用监测
替加环素与其他药物有相互作用的可能，特别是与酶诱导剂和酶抑制剂一起使用时可能出现药物代谢酶的改变，因此需要注意相互作用的监测和处理。
结论
替加环素是常用的免疫抑制剂，其药动学和药效学都需要进行评价。
在治疗过程中，需要加强治疗药物监测，确保其治疗效果和安全性。
替加环素耐药机制的研究现状
替加环素耐药机制的研究现状王健;沈继录【期刊名称】《中国感染与化疗杂志》【年(卷),期】2017(017)002【总页数】5页(P219-223)【关键词】替加环素;耐药机制;外排系统;双组分系统;细胞膜【作者】王健;沈继录【作者单位】安徽医科大学第一附属医院检验科,合肥 230022;安徽医科大学第一附属医院检验科,合肥 230022【正文语种】中文【中图分类】R978.1替加环素（TGC）是FDA批准的用于治疗复杂性皮肤和软组织感染、复杂性腹腔感染和社区相关细菌性肺炎的抗生素。
随着应用越来越广泛，替加环素产生耐药性不可避免。
替加环素是一种新型甘氨酰环素类抗菌药物，全称为9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，是继多西环素、米诺环素、美他环素后开发的新一代四环素类衍生抗生素。
该药通过可逆地结合于16S rRNA，阻断tRNA进入A位点，抑制了翻译过程。
替加环素与核糖体的亲和力高于其他四环素类抗生素20倍[1]。
同时，替加环素克服了四环素的耐药机制，如核糖体保护蛋白（tetM、tetO等）和外排泵（tetK、tetA等）[2]，使得替加环素对四环素和米诺环素耐药菌均有作用。
本文通过介绍替加环素耐药性机制，我们可以更加主动地确定相关基因的转移并通过当前的新型“反突变”药物前瞻性的阻止耐药性的产生。
1.1 耐药结节化细胞分化家族（resistance nodulation cell division, RND）1.1.1 AdeABC外排泵 AdeABC是第1个在替加环素耐药的鲍曼不动杆菌中发现的RND型外排泵，是由AdeA、AdeB和AdeC 组成的三联体，其中AdeA是膜融合蛋白，AdeB是外排蛋白，AdeC是外膜通道蛋白。
AdeB从细胞内膜或细胞质中摄取底物，通过AdeC转运到细胞外[3]，在此过程中，AdeA起协调作用，它可使细菌细胞内膜与细胞外膜接近，并能稳定外膜蛋白的结构。
编码泵蛋白的adeABC基因无论在敏感或耐药株中均普遍存在，与耐药株的高表达相比，敏感菌株的表达却很低[4]，提示其可能是细菌产生获得性耐药的原因之一。
抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)： 是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐 标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。
药效学（PD）参数
13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)： 临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝ MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～ <1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
2
抗菌药物主要 药效学指标
药效学（PD）参数
1．最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)： 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所 需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－ test试验等。
目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
替加环素对耐药菌的抗菌活性及其临床应用
替加环素对耐药菌的抗菌活性及其临床应用替加环素（tigecycline）是第一个用于临床的新一代的甘氨酰四环素，具有广谱抗菌活性，常见多重耐药菌，包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA），耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）以及多耐药鲍曼不动杆菌对替加环素高度敏感。
临床试验证明替加环素对治疗复杂的腹腔感染和皮肤感染有良好的疗效，在多重耐药菌感染治疗中可考虑合理应用。
标签：替加环素；抗菌活性；多重耐药菌；感染治疗替加环素（tigecycline）是第一个用于临床的甘氨酰四环素，是在米诺环素的9位上添加叔丁基甘氨酰氨基而成的米诺环素的半合成衍生物。
由于结构改造使得替加环素的抗菌活性优于其他四环素药物，具有抗菌谱广，细菌耐药性低等优点，对临床常见G+菌、G-菌、厌氧菌都有效，特别是多重耐药菌，如MRSA、VRE、PRSP等，均有很高的体外敏感性。
FDA正式批准用于治疗复杂性成人腹腔感染、复杂皮肤及其软组织感染的一线用药，对治疗复杂的腹腔感染和皮肤感染有良好的效果[1-2]。
本文对替加环素抗耐药菌作用及其临床应用进行综述如下。
1 替加环素的抗耐药菌作用替加环素抗菌谱广，覆盖常见G+菌、G-菌、厌氧菌、非典型病原体，对临床常见耐药菌也具有抗菌活性包括：（1）万古霉素耐药肠球菌（VRE）、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、青霉素耐药的肺炎链球菌（PRSP）；（2）对产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌具有较高体外敏感性[3]；（3）对多重耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB）、广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）有一定抗菌活性[4]。
1.1 万古霉素耐药肠球菌（VRE）研究表明，替加环素对肠球菌属具有极强的抗菌活性[5]。
对万古霉素耐药不影响肠球菌对替加环素的敏感性，其抗菌活性分别是万古霉素和利奈唑胺的8倍和16倍[6]。
梁慧等[7]将米诺环素、替加环素对多重耐药菌的体外抗菌活性进行对比试验，结果显示93株多重耐药的屎肠球菌，仅36株（38%）对米诺环素敏感，而对替加环素呈现100%敏感；5株耐万古霉素的屎肠球菌均对替加环素敏感；周澎涛等[8]报道的根据TEST和SENTRY的研究数据表明：替加环素对耐万古霉素的粪肠球菌有效，其MIC90为0.12～0.15 μg/ml，对全部22株耐万古霉素的粪肠球菌的MIC90为0.12 μg/ml，提示替加环素对耐万古霉素的肠球菌具有良好的抗菌活性。
替加环素在治疗感染性疾病中的群体药代动力学药效学研究进展
◇临床药理学◇中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办!"#$ %&'()*，+,,"%''- &.'%/0012))3334565104578&'&%"79:&(;%%<2%&(. %&>&&'&% '& '%收稿 &'&% '= %>修回北京市科学技术委员会“老年人多重用药管理模式的建立与临床应用研究”专项资助课题（J%=%%'''''&%=''&）；北京市卫生和计划生育委员会“老年重大疾病关键技术研究”（IgH&'%=q'&(&=#q'''''&）；北京市属医院科研培育项目（Ig&'&''#=）李文超，女，硕士研究生，主要从事临床药理学方向研究。
8@AB2%.=%'=&%.-=&F%(#4578李晓玲，通信作者，女，博士，主任药师，主要从事临床药学方向研究。
8@AB2[A@7BAEO[3F%&(4578白向荣，通信作者，男，硕士，副主任药师，主要从事抗感染临床药学方向。
8@AB2[A@EON7EOY@AF%(#4578替加环素在治疗感染性疾病中的群体药代动力学)药效学研究进展李文超%P&，白向荣%，李晓玲%，姜德春%%首都医科大学宣武医院药学部，国家老年病医学研究中心，北京%'''.#；&首都医科大学药学院，北京%'''.#摘要 目的：为替加环素的临床应用与未来后续群体药代动力学 药效学研究提供参考。
心血管系统药物的PK-PD模型研究进展
心血管系统药物的PK-PD模型研究进展李冉;金青【摘要】目的对心血管系统药物的药动学-药效学(PK-PD)模型研究进行回顾和展望.方法查阅文献资料,对相关内容进行总结.结果所得PK-PD模型以S-Emax模型居多.心血管系统药物的PK-PD模型日益呈现出精细化和复杂化的趋势.结论应用PK-PD模型对心血管系统药物的研究前景广阔,值得进一步推广.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2011(026)005【总页数】3页(P387-389)【关键词】心血管药物;药动学;药效学;模型【作者】李冉;金青【作者单位】青岛科技大学化工学院,山东青岛266042;青岛科技大学化工学院,山东青岛266042【正文语种】中文【中图分类】R94心血管疾病是危害人类健康的严重疾病。
据世界卫生组织2008年发布的有关全球疾病状况的评估显示,死于心血管疾病的人数占全球总死亡人数的29‱。
心血管系统药物主要作用于心脏或血管系统,改善心脏的功能,调节心脏血液的心输出量或改变循环系统各部分的血液分配,作用机制较为复杂。
药代动力学(pharmacokinetics,PK)和药效动力学(pharmacodynamics,PD)是两个按时间同步进行的密切相关的动力学过程。
两者结合起来,即PK-PD模型,可以同时探讨机体对药物的作用以及药物对机体的作用,有助于准确而全面地了解药效消长与剂量(或浓度)及时间的关系,为药物的临床前研究以及临床应用提供研究方法和理论依据[1-2]。
本文对近年来心血管系统药物的PK-PD模型研究进行了综述。
1 PK-PD模型理论及分类PK-PD模型可依据其连结方式的4对不同属性分为4类[3]。
分述如下:1.1 直接连接模型和间接连接模型直接连接是指血药浓度与作用部位浓度直接相关,用药后二者之间可迅速达到平衡,因此可直接将测定的血药浓度作为函数代入药效学模型,建立PK-PD模型。
间接连接是指血药浓度与作用部位的浓度不直接相关,用药一段时间后方能达到平衡,可观测到血药浓度与效应之间存在时间滞后。
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研究 CARES研究 SENTRY研究 MOHNARIN研究
国内外大规模药敏检 测研究证实： 替加环素抗菌活性强
替加环素对金黄色葡萄球菌抗菌活性
琼脂稀释法 ()
替加环素对和抗菌活性
琼脂稀释法 (, ; , )
替加环素对表皮葡萄球菌抗菌活性
琼脂稀释法 ()
替加环素
、产品说明书。
突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药
替加环素有效对抗两大耐药机制核糖体保护和外排泵机制
外排泵
替加环素
替加环素
核核糖糖体体保保护护机机制制
• 结合位点独特 • 具有很高的结合力
外外排排泵泵机机制制
• 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 • 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合
. ..
谢谢
郑波
要超过血浆的分布容积 根据临床研究观察(至 μ)，替加环素的体外血浆蛋白结合
率约为至
a. 手术患者接受单剂静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 b. 健康人体接受首剂静脉滴注，随后每小时接受替加环素静脉滴注
. ..
小结
替加环素: 广泛覆盖耐药菌（铜绿假单胞菌除外）、耐药菌、 厌氧菌和非典型病原体，且保持高度敏感性 药物广泛分布于人体各组织，组织浓度高 肝肾安全性良好 药敏方法亟待完善
替加环素有中至长时间抗生素后效应()，可延长给药间隔
• 替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的，因此， 其的评价参数为
对大肠埃希菌的PAE可持续 对肺炎链球菌PAE为8.9h 4.9h
、. .
替加环素预测血清浓度(μ)
替加环素药代动力学特性
• 替加环素药代动力学特点 •μ •μ • μ• •½
替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性
琼脂稀释法 ()
替加环素对铜绿假单胞菌抗菌活性
替加环素抗菌谱
琼脂稀释法
目前替加环素药敏测定，纸片法存在一定问题
实验室开展替加环素药敏需要注意标准化 培养基种类、存放时间及存放温度 药敏检测方法差异 存在不同判定折点
培养基对测定结果的影响
➢培养基： ➢ > 微量肉汤稀释法； ➢微量肉汤稀释法： ➢的 > 的
替加环素对和抗菌活性
琼脂稀释法
替加环素对肠球菌抗菌活性
琼脂稀释法 ( ; )
替加环素对抗菌活性
琼脂稀释法 ()
替加环素对肺炎链球菌抗菌活性
琼脂稀释法 ()
替加环素对大肠埃希菌抗菌活性
琼脂稀释法 ()
替加环素对肺炎克雷伯菌抗菌活性
琼脂稀释法 ()
替加环素对鲍曼不动杆菌抗菌活性
琼脂稀释法 ()
替加环素研究进展
替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物
• 替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物 • 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(非典型病原体厌氧菌) • 避免了四环素类的耐药机制
在 位上增加甘氨酰氨基
. . . . ().
替加环素抗菌作用
• 替加环素通过与 核糖体 亚单位 结合、阻止氨酰 化分子进入核糖 体 位而抑制细 菌蛋白质合成
• 目前仅有静脉剂型
时间()
：血药峰浓度； ：血药谷浓度；：药物浓度时间曲线下面积；½ ：药物半衰期 :首剂给予替加环素 ，随后每 给予，输注分钟。
. ().
随剂量呈线性增加
, . ..
随剂量呈线性增加
, . ..
替加环素药代动力学特性—分布
替加环素广泛的分布于身体各组织 替加环素的稳定状态分布容积约为升(至 )，且其分布范围
, . . ().
检测方法对测定结果的影响
.
培养基对鲍曼不动杆菌测定的影响
培养基对法测定结果的影响
培养基对敏感性的影响 ()
培养基对敏感性的影响 ()
培养基对敏感性的影响 (）
离子浓度不同
á
不同培养基金属离子浓度
()
培养基存放温度及存放时间的影响
存放时间过长对肉汤稀释法测定结果影响较大 肉汤培养基中氧含量较高，存放时间过长会由于氧化作用而使替加环素失 活 琼脂培养基在存放时会凝固，用前要煮沸融化，相对含氧量较低