替加环素研究进展

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替加环素的研究进展

抗菌谱[4.5]
G+菌
G-菌
非经厌氧
MRSA VRE+ 其他产
CR-AB CRE
G+
ESBL
铜绿假单
其他G菌
典病菌原体
细菌
胞菌
替加环 √
√
√
√
√
√
Χ
√
素
√√
糖肽类 √
Χ* √
Χ
Χ
Χ
Χ
Χ
Χ√碳青霉 ΧΧ来自√√Χ
Χ
√
√
烯类
Χ√
√代表具有抗菌活性，临床敏感率不小于60%，Χ代表临床无效、无数据或敏感率不不小于 30%
2、董薇, 谢筱琪, 康焰.替加环素合理用药指南解读[J]. 中国循证医学杂志, 2023, 16(1): 30-32
3、Meagher AK etal.The Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Tigecycline.Diagn Microbiol Infect Dis.2023;52(3):165-171
c-mITT人群
小结
替加环素第一种甘氨酰环素类抗生素
有效对抗四环素类两大耐药机制，不受常见耐药机制旳影响广泛分布于人体各组织，腹腔组织浓度高广谱覆盖耐药G-菌、耐药G+菌、厌氧菌和非经典病原体临床上不提议应用在血液感染、尿路感染和中枢感染有增长患者死亡旳风险
参照文件
1、陈子晞，陈方慧.临床常见病原菌对替加环素耐药机制研究进展.[J]中国当代应用药学 .2023 31（10）:1423-1426
*部分基因型旳VRE对替考拉宁敏感
4、Gilbert DN,et al.热病.40版,2023 5、杨青等，中华检验医学杂志.2023;26(6):342-345

替加环素治疗多重耐药菌感染重症肺炎的研究进展分析

替加环素治疗多重耐药菌感染重症肺炎的研究进展分析摘要：替加环素属于甘酰胺类抗菌药物，革兰阳性菌、厌氧菌和革兰阴性菌等都是替加环素所被抗菌谱覆盖的耐药菌；替加环素治疗多重耐药菌感染重症肺炎的标准剂量是50mg每12h的维持剂量和100mg的负荷剂量；近年来有研究显示，替加环素会增加重症肺炎的病死率，因此，增加替加环素的用药剂量被逐渐关注。

重症多重耐药菌感染包括有耐碳青霉烯细菌等，往往需要高剂量替加环素才能达到最终治疗效果，以此改善患者的临床主要症状，甚至有时还需要联合其他抗菌药物进行同时治疗。

本文以综述形式分析替加环素治疗多重耐药菌感染重症肺炎的研究进展。

关键词：替加环素；多重耐药菌感染；重症肺炎；研究进展医院获得性肺炎是重症患者致死的主要原因，死亡率一般维持在33%~50%之间，铜绿假单、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌和肺炎链球菌都是医院获得性肺炎的主要病原菌，若不进行对感染情况进行控制则会直接导致患者死亡，且死亡率直升至60％；对重症肺炎患者进行及时诊断和应用广谱抗革兰阳性菌、阴性菌药物进行治疗是十分有必要的。

随着抗菌药物广泛应用，耐药菌也随之开始出现。

替加环素具有抗菌效果，尤其对耐药鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯细菌、肺炎克雷伯菌等抗菌效果均十分显著。

替加环素属于抗菌药物，具有广谱性，能够对细菌蛋白质的合成产生抑制作用，治疗的适应症是复杂皮肤及其软组织的感染、腹腔内感染、社区获得性肺炎等；随着研究的不断深入，发现标准剂量的替加环素治疗医院获得性肺炎还是存在较高死亡率，由此可见，治疗剂量不能有效治疗重症MDR菌的肺部感染患者，而需要采用更高剂量的替加环素进行临床应用，以此达到改善患者临床症状的应用目的。

本文以综述形式分析替加环素治疗多重耐药菌感染重症肺炎的研究进展。

1替加环素的药理学研究、药动学基本参数呼吸机相关性肺炎患者中的大肠埃希菌和铜绿假单胞菌是检出率最高的革兰阴性菌，其次则是曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌；在国内，引发医院获得性肺炎最高发生率的是鲍曼不动杆菌，之后则是铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等。

质粒介导的替加环素耐药机制的研究进展

·综述·质粒介导的替加环素耐药机制的研究进展王知任，李荷楠关键词：替加环素；耐药机制；质粒中图分类号：R978.14；R378 文献标识码：A 文章编号：1009-7708 ( 2021) 02-0230-05DOI: 10.16718/j.1009-7708.2021.02.024Recent advances in plasmid-mediated mechanism of tigecycline resistanceWANG Zhiren, LI Henan （Department of Laboratory Medicine, Peking University People ’s Hospital, Beijing 100044, China ）基金项目：国家自然科学基金（81871693）；北京大学人民医院研究与发展基金（RS2018-03）。

作者单位：北京大学人民医院检验科，北京 100044。

第一作者简介：王知任（1998—），女，本科，主要从事细菌耐药相关的临床研究。

通信作者：李荷楠，E-mail ：*****************.cn 。

1 概述替加环素（tigecycline ）是四环素类衍生的新型甘氨酰环素类抗菌药物，其在米诺环素的中心构架上增加了9-叔丁基-甘氨酰胺基侧链修饰结构[1]。

替加环素进入细菌后可逆地结合于核糖体30S 亚单位中的16S rRNA ，阻断tRNA 进入A 位点从而抑制蛋白质转录翻译过程。

通过结构研究发现，替加环素与核糖体30S 亚基结合的同时，也与核糖体亚基H34残基相互作用，所以两者的结合比其他四环素类药物更牢固，抑制细菌蛋白合成的能力是四环素的20倍[2]。

替加环素对除变形杆菌属和假单胞菌属外大多数革兰阳性和革兰阴性菌都有较强的抗菌活性，包括肠杆菌科、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌属、肺炎链球菌等[3]。

替加环素研究新进展_钟雪 (1)

收稿日期：2015-01-08基金项目：国家科技部十二五重大新药创制-心脑血管疾病新药临床评价技术平台研究课题(No. 2012ZX09303-008-002)。

作者简介：钟雪，女，生于1988年，在读博士研究生，主要研究抗菌药物耐药机制。

E-mail: bhdxzhongxue@*通迅作者，胡欣，E-mail: huxinbjyy@ ；程刚，E-mail: chenggang63@文章编号：1001-8689(2015)11-0870-06替加环素研究新进展钟雪1,2 陈东科2 许宏涛2 程刚1,* 胡欣2,*(1 沈阳药科大学药学院，沈阳 110016；2 北京医院药学部，北京 100730)摘要: 近年来随着广谱抗生素、免疫抑制剂、侵入性治疗的广泛应用，多重耐药菌、甚至泛耐药菌比例不断上升，给临床抗感染治疗带来了巨大困难。

替加环素这一具有对抗多种耐药机制的新型抗生素于2011年进入我国市场，为临床有效抗感染治疗带来了新的希望，也被誉为抗感染的最后一道防线。

随着国内外科研人员及临床医生不断探索，近些年对替加环素的认识又有了新的突破。

我们综述了近年来替加环素的研究进展，包括体外抗菌活性测定，耐药机制及应对措施，超适应症用药及使用剂量。

关键词：替加环素；体外抗菌活性；耐药机制；适应症；剂量中图分类号：R978.1 文献标志码：A New advance in the study of tigecyclineZhong Xue 1,2, Chen Dong-ke 2, Xu Hong-tao 2, Cheng Gang 1 and Hu Xin 2(1 Department of Pharmaceutics, School of Pharmcy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016;2 Department of Pharmacy, Beijing Hospital, Beijing 100730)Abstract There is a huge challenge for clinical anti-infection treatment due to the increasing proportion of multidrug-resistant pathogens and pan drug-resistant pathogens caused by wide application of broad spectrum antibiotics, immunosuppressants and invasive treatment in recent years. Tigecycline, a new antimicrobial agent which can overcome multiple resistance mechanisms, was launched in China in 2011. It has brought new hope for clinical effective anti-infection treatment, and it has been known as the last line for anti-infection treatment. We have a new breakthrough understanding of tigecycline with continuously exploring by the domestic and foreign researchers and clinicians in recent years. In this article we reviewed advance of tigecycline in recent years, including antibacterial activity test in vitro , resistance mechanism and solutions, super indication and dosage.Key words Tigecycline; Susceptibility testing; Drug-resistance mechanism; Indication; Dosage 近年来耐药菌的检出率逐年增高，尤其是产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和AmpC 酶肠杆菌属及泛耐药的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的抗生素选择已成为世界抗感染治疗面临的严峻挑战。

替加环素的研究进展及临床应用

2
2
表皮葡球菌 s
0. 5
2
NA
0. 5
表皮葡球菌 r
0. 5 > 8 NA
4
肺炎链球菌 s 0. 06~ 0. 125 32
8
8
肺炎链球菌 i
0. 06 64
8
16
肺炎链球菌 r 0. 06~ 0. 125 64
8
16
化脓性链球菌
0. 06
4
0. 5 0. 25
粪肠球菌
0. 12~ 0. 25 128 15
替加环素对厌氧菌如脆弱类杆菌、消化链球菌、短小棒状杆菌可能比四环素有效, 对非典型的细菌同样有效。在体外实验中替加环素对鲍氏不动杆菌的抗菌活性大于亚安培南, 对亚安培南抗性的鲍氏不动杆菌同样有效 [ 6] 。另外, 含有 te t( M ) 耐药基因的 MR SA 会使替加环素的最小抑菌浓度升高 [ 8]。 3 抗菌机制
环素的患者清除了治病微生物, 万古霉素和氨曲南对照组为 931 2% 。替加环素对皮肤软组织感染等的治愈率为 83. 3%
~ 100% ( 见表 3) 。表 3 皮肤软组织感染等的治愈率 /%
病症软组织感染
脓肿溃疡烫伤
替加环素 90. 8 87. 9 83. 3 100
# 648#
安徽医药 AnhuiM ed ical and Pharmaceu tical Journal 2007 Ju;l 11( 7)
替加环素的研究进展及临床应用
刘春亮, 王华
(安徽省滁州市药品检验所, 安徽滁州 239000)
摘要: 替加环素 ( tigecyc line)是第一个用于临床的新一代的甘氨酰四环素。由于结构改造使得甘氨酰四环素的抗菌活性优于四环素, 抗菌谱广, 对 G + 菌, G- 菌, 厌氧菌都有效, 特别是临床上的多重耐药菌, 如 M R SA, VRE等。临床实验证明替加环素对治疗复杂的腹腔感染和皮肤感染有良好的效果。关键词: 替加环素; 抗菌活性; 药物代谢动力学; 有效性; 安全性

替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的研究进展

㊃综述㊃替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的研究进展张伟刘原西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科710004通信作者:刘原,E m a i l l i u y u a n @m a i l x jt u e d u c n ʌ摘要ɔ 鲍曼不动杆菌是我国院内感染常见原因之一,近年来随着广谱抗菌药物的大量使用,临床多重耐药鲍曼不动杆菌(M D R -A B )感染率逐年递增㊂替加环素作为新一代甘氨酰四环素类抗菌药物,其抗菌谱广,克服了既往四环素类药物的耐药机制,特别是对临床上的多重耐药菌均有较高敏感度,已成为治疗M D R -A B 的优先选择㊂本文就目前替加环素治疗M D R -A B 感染的研究进展作一综述,以期对其防治提供帮助㊂ʌ关键词ɔ 鲍氏不动杆菌;感染;替加环素;治疗应用D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 06 011R e s e a r c ha d v a n c e s o f t i g e c y l i n e i n t h e t r e a t m e n t o fm u l t i d r u g-r e s i s t a n tA c i n e t o b a c t e r i n f e c t i o n Z h a n g We i L i uY u a n D e p a r t m e n t of R e s p i r a t o r y M e d i c i n e t h eS e c o n d A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f M e d i c a lC o l l eg e X i 'a n J i a o t o n g U n i v e r s i t yX i 'a n710004 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r L i uY u a n E m a i l l i u y u a n @m a i l x jt u e d u c n ʌA b s t r a c t ɔ A c i n e t o b a c t e r b a u m a n i i i s o n e o f t h em o s t c o mm o n c a u s e s o f n o s o c o m i a l i n f e c t i o ni no u r c o u n t r y W i t ht h ee x t e n s i v eu s eo fb r o a d -s p e c t r u m a n t i b i o t i c s i nr e c e n t y e a r s t h e i n f e c t i o n r a t eo fm u l t i d r u g -r e s i s t a n t a c i n e t o b a c t e r M D R -A B i s i n c r e a s i n g y e a r b y y e a r A s a n e w g e n e r a t i o n o f g l y c y l t e t r a c y c l i n ea n t i b i o t i c i t sa n t i m i c r o b i a l s p e c t r u m sa r e w i d e A n di to v e r c o m e st h ed r u gr e s i s t a n c em e c h a n i s m w h i c h p r e v i o u s t e t r a c y c l i n ed r u g sh a v e E s p e c i a l l y i th a s t h eh i g hs e n s i t i v i t y t o t h e c l i n i c a lm u l t i d r u g -r e s i s t a n t b a c t e r i a w h i c hh a s b e c o m e t h e p r i o r i t y c h o i c e f o r t h e t r e a t m e n t o f M D R -A B T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e c u r r e n t r e s e a r c h p r o g r e s s o f t i g o c yc l i n e i n t h e t r e a t m e n t o fM D R -A B i n f e c t i o n i no rde r t o p r o v i d eh e l p fo r i t s p r e v e n t i o na n d t r e a t m e n t ʌK e y wo r d s ɔ A c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i i I n f e c t i o n T i g e c y l i n e T h e r c p e u t i cu s e s D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2019 06 011鲍曼不动杆菌(A c i n e t o b a c t e r b a u m a n i i ,A B )是需氧不发酵糖的革兰阴性杆菌,无芽孢和鞭毛,可在口腔㊁呼吸道㊁皮肤定植,是人类感染的条件致病菌[1]㊂A B 环境适应能力强,对消毒剂抵抗,可长时间在自然环境及医疗保健机构内留存,并通过接触及气溶胶形式传播㊂目前多重耐药鲍曼不动杆菌(m u l t i d r u g-r e s i s t a n t a c i n e t o b a c t e r ,M D R -A B )已成为医院感染的重要病原菌,其主要引起医院获得性肺炎㊁菌血症㊁脑膜炎㊁败血症㊁尿路感染及皮肤软组织感染等[2]㊂临床多种抗生素中,以多黏菌素B 和替加环素(t i g e c y l i n eT G )的耐药率最低,分别为6 5%和8 7%,药物敏感度为70%和91 3%[3]㊂由于多黏菌素在高剂量及部分情况下显示出的肾毒性和神经毒性,其在临床上的应用受到限制[4],因此T G 成为治疗M D R -A B 感染的重要抗菌药物㊂1 概述1 1 M D R -A B M D R -A B 感染与机械通气㊁留置导管㊁I C U 住院时间㊁患者身体状况㊁抗生素不合理应用有关[5],预后不良因素包括败血症㊁大剂量类固醇使用㊁既往抗生素使用(多黏菌素㊁替加环素)㊁长期病房停留史㊁机械通气㊁基础疾病的严重程度[6]㊂尤其在重症监护病房和免疫功能低下的患者中,M D R -A B 感染的发生率为47%~93%,病死率高达30%~75%[7]㊂2016年我国C H I N E T 不动杆菌属细菌耐药性监测数据[3]显示,A B 对多数抗菌药的耐药率在50%以上,而M D R -A B 耐药率有明显地区差异性,其在北美最低(<47%),欧洲和中东最高(>93%)[8],国内不同地区医院的耐药率也存在差异[3]㊂1 2 T G T G 是米诺环素的半合成衍生物,其通过与细菌核糖体30S 亚基结合,阻碍氨酰-t R N A 进入核糖体A 位㊃254㊃国际呼吸杂志2019年3月第39卷第6期 I n t JR e s pi r ,M a r c h2019,V o l .39,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.点,抑制细菌蛋白质的合成,进而限制其生长㊂与传统四环素药物相比,T G通过在第9位以D环甘氨酰环代替了N-烷基-甘氨酰氨基,可避免T e t(M㊁O)介导的获得性核糖体蛋白保护机制和T e t(A.E)介导的主动外排泵机制[9]㊂T G可有效地抑制绝大部分G+㊁G-,对临床上的多重耐药菌均有较高敏感度[10]㊂丁玉峰等[11]的研究发现, T G一定程度上可抑制M D R-A B外排泵a d e B基因表达,通过降低a d e B表达水平加强抗菌活性㊂2T G在M D R-A B治疗中的应用21适应证美国食品及药物管理局(F o o da n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n,F D A)批准的T G适应证包括:复杂性皮肤和皮肤软组织感染㊁复杂性腹腔内感染㊁社区获得性细菌性肺炎,目前上述3个适应证均已在国内获批准㊂鉴于T G对M D R-A B较低的耐药率,在标准治疗之外,T G常用于治疗M D R-A B感染的其他部位,即超说明书适应证使用㊂211肺部感染临床分离的A B菌株中,来自痰标本的占725%,可见M D R-A B最多见于肺部感染,包括医院获得性肺炎(h o s p i t a l a c q u i r e d p n e u m o n i a,HA P)及呼吸机相关肺炎(v e n t i l a t o ra s s o c i a t e d p n e u m o n i a,V A P),多项研究提示T G对HA P㊁V A P有较好的疗效㊂S c h a f e r等[12]研究提示,T G可应用于治疗M D R-A B所致的医院获得性肺炎,其临床有效率和细菌清除率分别为84%㊁80%㊂M o o n等[13]回顾性分析韩国八所医院临床治疗,结果表明T G可以作为由不动杆菌属(特别是X D R-A B)引起的HA P的替代疗法㊂魏威等[14]通过对60例M D R-A B致V A P的临床资料回顾性分析,发现T G的临床疗效细菌清除率及死亡率均优于美罗培南㊂联合方案中以T G联合头孢哌酮舒巴坦钠最为推荐,王佳等[15]m e t a分析提示T G联合头孢哌酮舒巴坦钠组治疗M D R-A B致肺炎,其临床有效率㊁细菌清除率明显高于单用头孢哌酮舒巴坦钠组㊂212腹腔感染腹腔感染容易合并脓毒血症,进而导致多器官功能衰竭,病死率极高㊂陈勇等[16]回顾性研究显示,T G治疗M D R-A B腹腔感染中优于亚胺培南/西司他丁,临床有效率为769%㊁细菌清除率为769%㊂213颅内感染细菌性脑膜炎是神经外科手术后常见的并发症,对于M D R-A B颅内感染,当其他药物治疗无效时可考虑T G治疗㊂T u t u n c u等[17]报道了2例M D R-A B颅内感染患者,经万古霉素联合美罗培南常规治疗无效,后转用T G持续治疗21d痊愈出院㊂W a n g等[18]报道因腰椎穿刺感染M D R-A B脑膜炎的45岁男性患者,经静脉用T G 效果不佳,后改用鞘内注射10m g12h一次成功治愈㊂国外一项纳入23例标准M D R-A B脑膜炎患者的研究[19],使用T G及其联合治疗方案的总体治疗成功率达70%,之后27%例由于额外的院内感染死亡,使临床治疗成功率降至43%,但仍可认为T G是抢救M D R-A B脑膜炎的优先选择㊂214泌尿系感染药代动力学提示T G在泌尿系统排泄率约15%~22%,其可能影响T G在泌尿系感染中的应用㊂R e i d等[20]在一例病例中发现,肝㊁肾移植后出现M D R-A B泌尿系感染的53岁女性患者,使用T G2周后感染得到控制,但3周后出现肺炎症状,痰培养提示A B,其T G 的M I C为2m g/L,经T G治疗5d,痰培养再次检出A B,其T G的M I C升高达24m g/L,表明T G在治疗M D R-A B 泌尿系感染中逐渐耐药㊂215血液感染 A B菌血症感染中,可从良性暂时性菌血症发展为爆发性感染性休克,病情演变凶险㊂K e n g k l a 等[21]荟萃分析提示T G不能有效实现微生物治愈,并不适合治疗血流M D R-A B和X D R-A B感染㊂Z e n g等[22]报道T G成功治疗12个月肝移植小儿的X D R-A B菌血症,考虑T G在M D R-A B菌血症的治疗中仍有较高意义㊂22联合用药 T G长期单药使用易耐药,合理的抗生素联合方案可对病原菌及其耐药机制广泛覆盖,同时在协同效应和预防耐药性产生方面具有明显的优势㊂2015专家共识推荐以T G为基础,联合其他一种抗生素:舒巴坦复合制剂(或舒巴坦)㊁碳青霉烯类㊁多黏菌素E㊁喹诺酮类或氨基苷类[23]㊂K e n g k l a等[21]m e t a分析提示M D R-和X D R-A B感染中,以多黏菌素㊁舒巴坦和T G为主的三联疗法临床治愈率最高㊂李娜等[24]m e t a分析提示,T G联合用药治疗A B 引起的感染性疾病的效果优于单用T G组和其他抗菌药物组,而单药对比其他抗菌药物无明显优势㊂但对于联合用药合理性仍存在争议,国外一项回归性研究显示T G联合用药对比单药并无特殊优势[25]㊂23超剂量用药T G的常规用法推荐:首次剂量为100m g,而后为每次50m g,12h一次,但大量临床证据提示超剂量使用T G来治疗M D R-A B感染可获得更为理想的疗效[26-27]㊂梁舒瑶等[28]m e t a分析显示,与常规剂量T G (50m g,12h一次)单药或联合其他抗菌药物治疗相比,超剂量T G(>50m g,12h一次)单药或联合其他抗菌药物治疗可以显著降低患者的全因死亡率,提高微生物学清除率㊁临床有效率和临床治愈率㊂国内参照2015年‘抗菌药物超说明书用法专家共识“,T G超剂量用药组建议:首次剂量为100m g,而后为每次75m g,12h一次㊂欧洲指南推荐,治疗治疗M D R感染中,T G可采用更高的剂量(负荷量200m g,继以100m g/12h)[29]㊂由于常规剂量在尿液中浓度仅为血清中1/5,C u n h a[30]建议通过给予高剂量T G(200m g/d或400m g/d)可达到耐药菌的有效治疗浓度(尤其是在M I C值低于或相等于尿液浓度的耐药菌)㊂但国内目前并无超大剂量T G的应用报道,其是否因人种差异有关,仍需进一步探讨㊂另有研究提示,根据药代动力学/药效学参数(p h a r m a c o l i n e t i c s/p h a r m a c o d y n a m i c s,P K/P D),每日一次高剂量T G较既往用法在治疗感染中显示出更大优势,尤其是对于A B及其他M D R G-病原体[31]㊂高剂量疗法(h i g hd o s e t h e r a p y,H D T)用法推荐最佳剂量为200~400 m g负荷剂量,然后每日1次维持剂量100~200m g[32]㊂㊃354㊃国际呼吸杂志2019年3月第39卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2019,V o l.39,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.3M D R-A B对T G的耐药机制31外排泵系统细菌的外排泵系统参与菌体内代谢产物以及抗菌药物的排泄,致抗菌药物的浓度降低,与细菌早期感染过程中的定植㊁毒力以及细菌耐药密切相关㊂外排泵系统在A B中广泛存在,其过表达是导致T G耐药的最主要的原因㊂A d e A B C是R N D家族中首个被发现,也是在耐药过程中起主要作用的外排泵,而双组分系统A d e R S㊁B a e R S在上游序列起调控A d e A B C表达的作用[33-34]㊂P e l e g等[35]和H o r n s e y等[36]研究表明,I S A b a1的插入可导致A d e R(P r o116ңL e u)和A d e S(T h r153ңM e t)突变,进而引起A d e A B C-A d e R S外排泵系统过表达,导致M D R-A B对T G耐药性升高㊂其中A d e S的G l y186ңV a l 氨基酸替换是T G耐药最重要的因素[37]㊂32修饰酶 T G通过添加二甲基甘氨酰氨基,避免了四环素类由于外排泵和核糖体蛋白导致的耐药,但四环素的部分耐药蛋白(T e t X1㊁T e t X)也可能导致T G耐药㊂邓梅[38]在A B中发现T e t X1基因,其在M D R-A B中出现的比例为188%㊂在还原型辅酶Ⅱ㊁M g2+㊁O2等条件下,依赖黄素的单加氧酶T e t X可羟化T G,进而降低其药物活性[39]㊂但目前未知T e t X1基因介导M D R-A B对T G耐药具体的机制㊂33突变窗选择理论突变选择窗(m u t a n ts e l e c t i o n w i n d o w s,M S W)指抗生素浓度在M I C到防突变浓度(m u t a n t p r e v e n t i o nc o n c e n t r a t i o n,M P C)之间㊂根据突变选择窗理论,在M S W浓度内虽然药物治疗成功率很高,但也将导致耐药突变体富集,继而选择出耐药突变菌株㊂C u i等[40]研究提示T G对于A B的M S W较宽(2~64m g/ L),临床用药时T G浓度落在M S W时间长,耐药突变株容易选择性富集扩增,最终使T G对A B耐药㊂34细胞膜的改变 A B细胞膜由脂多糖和外膜蛋白组成,其通过改变细胞膜可抵抗补体与抗体的吞噬作用[41]㊂A B 转移酶p l s C是形成磷脂重要的成分,影响细胞膜渗透性功能㊂L i等[42]通过流式细胞术发现p l s C基因突变导致了细胞膜渗透屏障发生变化,影响细胞膜对T G的渗透性,进而导致对T G的耐药,而回补野生型p l s C基因可以恢复T G敏感性㊂此外,L i等[43]发现A b r p基因可改变A B细胞膜,导致T G的耐药,并通过构建A b r p基因缺失突变株加以证明㊂35其他耐药机制 H a mm e r s t r o m等[44]在实验中通过体外诱导A B,使其形成高水平T G耐药的超突变体菌株,经统计学方法得到5组与T G最为相关的耐药基因为A d e S㊁E p s J㊁E r f㊁M s b A㊁G n a,而目前对除A d e S以外的其他耐药相关基因的研究深度尚欠缺㊂值得注意的是,外排泵虽然是M D R-A B对T G耐药最重要的原因,但A d e R和A d e S 变异㊁A d e A B C过表达与M D R-A B对T G耐药之间无必然联系,耐药问题为多重原因混合作用引起㊂4T G治疗M D R-A B的安全性近年来国内外在治疗M D R-A B感染对T G的应用较为广泛,大量临床试验提示T G安全性对比其他药物无明显差异㊂在2010年㊁2013年F D A对T G发出两次警告,提出当治疗多重耐药菌感染时,T G与其他抗菌药物相比有更高的死亡风险㊂其数据来自F r e i r e等[45]进行了一个随机双盲㊁Ⅲ期多中心临床试验㊂但通过对该数据的全因死亡分析提示,高死亡率应归因于感染及潜在并发症,而不是T G的使用[46]㊂台湾地区一项关于X D R-A B感染多中心前瞻性研究显示,当T G的M I C>2m g/L,T G联合多黏菌素E组14d死亡率高于碳青酶烯联合多黏菌素E组[47]㊂N i等[48]系统回顾显示T G治疗M D R-A B感染时,微生物清除率低,同时延长了住院时间㊂5展望早期有效抗生素的使用是保证M D R-A B感染存活率的关键,不恰当的初始治疗导致更高细菌浓度,致使死亡率加倍,即使48h内补救性使用T G,仍可使死亡率由88%降至38%[43]㊂文献报道感染与定植比例为1ʒ35~ 120[49],但在临床工作中难以区分定植与真正的菌株感染,需要依靠有意义的临床症状㊁影像学及感染指标等证据支持㊂当前对M D R-A B敏感型抗生素匮乏,T G及其联合用药组合,在保证较高治愈率的同时,不增加不良反应发生风险,为临床M D R-A B的治疗提供了新方案㊂目前在T G 的合理用法用量及其联合药物配伍选择方面,仍然缺乏基于P K/P D的近一步研究,希望能有更多临床及实验室证据推动T G在M D R-A B感染的合理用药,使药物提供最佳疗效的同时,保证不良反应和耐药性最小化㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 H o w a r dA O'D o n o g h u e M F e e n e y A e ta l A c i n e t o b a c t e rb a u m a n n i i a n e m e r g i n g o p p o r t u n i s t ic p a t h o g e n JV i r u l e n c e201233243D O I104161v i r u197002 W o n g D N i e l s e n T B B o n o m o R A e t a l C l i n i c a l a n dp a t h o p h y s i o l o g i c a l o v e r v i e w o f A c i n e t o b a c t e ri n f e c t i o n s ac e n t u r y o fc h a l l e n g e s J C l i n M i c r o b i o lR e v2017301409-447D O I101128c m r00058-163胡付品郭燕朱德妹等2016年中国C H I N E T细菌耐药性监测J中国感染与化疗杂志2017175481-491D O I1009-77082017050014 K w o nS H A h nH L H a nO Y e t a l E f f i c a c y a n d s a f e t y p r o f i l ec o m p a r i s o no f c o l i s t i na nd t i ge c y c l i n e o n t h e e x t e n s i v e l y d r u gr e s i s t a n tA c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i i J B i o l P h a r m B u l2014373340D O I101248b p b b13-001095 H u a n g H C h e nB G a n g L e t a l A m u l t i-c e n t e r s t u d y o n t h er i s k f a c t o r s o f i n f e c t i o n c a u s e d b y m u l t i-d r u g r e s i s t a n tA c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i i JB M CI n f e c tD i s201818111D O I101186s12879-017-2932-56 B a l l o u z T A r i d iJ A f i f C e t a l R i s k F a c t o r s C l i n i c a lP r e s e n t a t i o n a n d O u t c o m e o f A c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i iB a c t e r e m i a J F r o n tC e l lI n f e c t M i c r o b i o l20177156D O I103389f c i m b2017001567 K a y aI A G u n e r M D A k c a G e t a l E v a l u a t i o n o ft h e㊃454㊃国际呼吸杂志2019年3月第39卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2019,V o l.39,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.s y n e r g i s t i ce f f e c to f ac o m b i n a t i o no f c o l i s t i na n dt i g e c y c l i n ea g a i n s tm u l t i d r u g-r e s i s t a n tA c i n e t ob ac t e r b a u m a n n i i J P a k JM e dS c i2017332393-397D O I1012669p j m s332119338 L o bS H H o b a nD J S a h m D F e t a l R e g i o n a l d i f f e r e n c e s a n dt r e n d s i n a n t i m i c r o b i a l s u s c e p t i b i l i t y o f A c i n e t o b a c t e rb a u m a n n i i J I n tJ A n t i m ic r o b A g e n t s2016474317D O I101016j i j a n t i m i c a g2016010159 R o s e W E R y b a k M J T i g e c y c l i n e f i r s to fa n e w c l a s so fa n t i m i c r ob i a la g e n t s J P h a r m ac o t h e r a p y20122681099-1110D O I101592p h c o268109910 N iW H a nY Z h a oJ e t a l T i g e c y c l i n e t r e a t m e n t e x p e r i e n c ea g a i n s t m u l t i d r u g-r e s i s t a n t A c i n e t ob ac t e r b a u m a n n i ii n f e c t i o n s as y s t e m a t i cr e v i e w a n d m 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All Rights Reserved.33 Y o o nE J C o u r v a l i n P G r i l l o t c o u r v a l i n C R N D-t y p ee f f l u xp u m p s i nm u l t i d r u g-r e s i s t a n t c l i n i c a l i s o l a t e s o fA c i n e t o b a c t e rb a u m a n n i i m a j o r r o l e f o r A d e A B C o v e r e x p r e s s i o n a n dA d e R S m u t a t i o n s J A n t i m i c r o b A g e n t sC h e m o t h e r20135772989-95D O I101128a a c02556-1234 L i n M F L i n Y Y Y e h HW e ta l R o l eo ft h eB a e S Rt w o-c o m p o n e n t s y s t e m i n t h e r e g u l a t i o n o f A c i n e t o b a c t e rb a u m a n n i i a d e A B g e n e sa n di t sc o r r e l a t i o n w i t ht i g e c y c l i n es u s c e p t i b i l i t y J B M C M i c r o b i o l2014141119D O I1011861471-2180-14-11935 P e l e g A Y A d a m sJ P a t e r s o n D L T i g e c y c l i n e E f f l u xa saM e c h a n i s mf o rN o n s u s c e p t i b i l i t y i nA c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i iJ A n t i m i c r o bA g e n t sC h e m o t 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c q u i r e d p n e u m o n i a J D i a g n M i c r o b i o l I n f e c tD i s2010682140-151D O I101371j o u r n a l p o n e0140489 46 B a s s e t t iM P o u l a k o uG G i a m a r e l l o u H I s t h e r ea f u t u r e f o rt i g e c y c l i n e J I n t e n s i v eC a r eM e d20144071039D O I101007s00134-014-3343-347 C h e n g A C h u a n g Y C S u n H Y e t a l E x c e s s M o r t a l i t yA s s o c i a t e d W i t h C o l i s t i n-T i g e c y c l i n e C o m p a r e d W i t hC o l i s t i n-C a r b a p e n e m C o m b i n a t i o n T h e r a p y f o r E x t e n s i v e l yD r u g-R e s i s t a n t A c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i i B a c t e r e m i a AM u l t i c e n t e rP r o s p e c t i v e O b s e r v a t i o n a lS t u d y J C r i tC a r eM e d2015 436 1194-1204 D O I 10 1097c c m 000000000000093348 N iW H a nY Z h a oJ e t a l T i g e c y c l i n e t r e a t m e n t e x p e r i e n c ea g a i n s t m u l t i d r u g-r e s i s t a n t A c i n e t ob ac t e r b a u m a n n i ii n f e c t i o n s as y s t e m a t i cr e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s J I n tJA n t i m i c r o bA g e n t s2016472107-116D O I101016ji j a n t i m i c a g20151101149 P e l e g A Y S e i f e r t H P a t e r s o n D L C i n e t o b a c t e rb a u m a n n i ie m e r g e n c e of a s u c c e s s f u l p a t h og e n J C l i n M i c r o b i o lR e v2008213538-582D O I101128c m r00058-07收稿日期2018-08-19㊃654㊃国际呼吸杂志2019年3月第39卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2019,V o l.39,N o.6Copyright©博看网. 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不动杆菌对替加环素及多黏菌素耐药机制研究进展

摘要：不动杆菌属细菌是临床常见的非发酵糖菌，广泛分布于医院环境中，是引起多种院内感染的重要条件致病菌。随
着临床抗菌药物的大量使用，不动杆菌逐渐出现了多重耐药甚至全耐药株，有效抗菌药物极少，给临床感染的治疗带来极大困
ａｇａｉｎｓｔｍｕｌｔｉｐｌｅｒｅｓｉｓｔａｎｔＧｒａｍ．ｎｅｇａｔｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｅｓｐｅｃｉａｌｌｙＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｆｕｔｈｅｒｓｔｕｄｉｅｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｈｅｒｅｗｅｒｅｄｒｕｇ — ｒｅｓｉｓｔａｎｔＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｔｏｔｉｇｅｅｙｃｌｉｎｅａｎｄｐｏｌｙｍｙｘｉｎ．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｅｍｐｈａｓｉｚｅｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
难。近年来发现替加环素和多黏菌素治疗多重耐药革兰阴性菌感染特别是鲍曼不动杆菌有较好疗效，但随着研究的不断深入，逐渐发现不动杆菌对替加环素及多黏菌素也存在耐药性，本文就目前国内外不动杆菌对替加环素及多黏菌素耐药机制进行简要综述。不动杆菌对替加环素耐药机制主要与ＡｄｅＡＢＣ外排泵系统有关，对多黏菌素的耐药机制主要为外膜ＬＰＳ修饰。还需要针对不动杆菌对替加环素及多黏菌素的耐药机制进一步研究，从而指导临床合理使用抗菌药物。关键词：不动杆菌；替加环素；多黏菌素；耐药机制中图分类号：Ｒ３７８文献标识码：Ａ

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2200201/101,/1444(3): 582-586.
14
临床合理应用探讨-2
FDA在13项临床研究的汇总分析结果，提出了替加环素增加患者
死亡风险的警告
1、研究纳入的患者包括复杂皮肤软组织感染（cSSSI）、复杂腹
腔感染（cIAI）/社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎
（HAP）、呼吸机相关肺炎（VAP）、耐药菌感染（RP）和糖尿
病足感染（DFI）
汇总显示，采用替加环素治疗的患者其死亡率高于对照组，而这
种差20异20/在11/H14AP尤其是VAP患者中更为突出
15
亚胺培南治疗HAP患者的治愈率高[7]
80.0% 60.0%
78.2%
67.9%
P<0.001
67.6%
62.7%
治愈百分比
40.0%
20.0%
0.0%
亚胺培南替加环素 (n=243) (n=268)
抗菌谱
临床应用探讨小结参考文献
2020/11/14
9
抗菌谱[4.5]
G+菌
G-菌
非典厌氧
MRSA VRE+ 其他产
CR-AB CRE
G+
ESBL
铜绿假单
其他G菌
型病菌原体
细菌
胞菌
替加环 √
√
√
√
√
√
Χ
√
素
√√
糖肽类 √
Χ* √
Χ
Χ
Χ
Χ
Χ
Χ√
碳青霉 Χ
Χ
√
√
Χ
Χ
√
√
烯类
Χ√
√代表具有抗菌活性，临床敏感率大于60%，Χ代表临床无效、无数据或敏感率小于30%
6、Ray L, Levasseur K, Nicolau D P, et al. Cerebral spinal fluid penetration of tigecycline
in a patient with Acinetobacter baumannii cerebritis[J]. Annals of Pharmacotherapy,
治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)
社区获得性细菌性肺炎治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI)
2020/11/14
12
临床应用探讨1
替加环素合理应用指南[2]提出再给予受试者替加环素 100 mg，与血清药物浓度相比，替加环素给药 4 h 后胆囊（38 倍）、肺（3.7 倍）、结肠（2.3 倍）的药物浓度较高，而滑液（0.58 倍）和骨骼（0.35 倍）的药物浓度较低
2、董薇, 谢筱琪, 康焰. 1 替加环素合理用药指南解读[J]. 中国循证医学杂
202志0/1,12/10416, 16(1): 30-32.
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临床使用探讨2
临床上不建议用于下列感染[6] 菌血症：血清浓度太低
尿路感染：大部分经肝脏排泄，尿路浓度约为血清浓度25%。
中枢感染：不能透过血脑屏障，中枢穿刺液浓度约为血清浓度的11%
3、Meagher AK etal.The Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of
20T2i0g/1e1c/y14cline.Diagn Microbiol Infect Dis.2005;52(3):165-171
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主要内容
简介药理学特性
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抗菌机制
替加环素的作用机制与四环素类药物相似，与细菌核糖体30s亚基的A位点结合，阻止细菌转录从而抑制蛋白质合成。
克服
1.陈子晞，陈方慧.临床常见病原菌对替加环素耐药机制研究进展.[J]中国现代应用药
2020学/11./214014 31（10）:1423-1426
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药理学特性
2、董薇, 谢筱琪, 康焰. 替加环素合理用药指南解读[J]. 中国循证医学杂志, 2016, 16(1):
203200/-1312/1.4
7
药理学特性
替加环素的药代动力学特点[3]（首剂给予替加环素 100mg，随后每12小时给予50mg，输注时间30分钟）
Cmax=0.87μg/mL Cmin=0.13μg/mL AUC0-24h=4.7μg·h/mL t1/2=42.2h
47.9%
57.8%
46.5%
治愈率
20.0%
0.0%
亚胺培南替加环素 (n=67) (n=73)
CE人群
亚胺培南替加环素 (n=116) (n=127)
c-mITT人群
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小结
替加环素第一个甘氨酰环素类抗生素
有效对抗四环素类两大耐药机制，不受常见耐药机制的影响广泛分布于人体各组织，腹腔组织浓度高广谱覆盖耐药G-菌、耐药G+菌、厌氧菌和非典型病原体临床上不建议应用在血液感染、尿路感染和中枢感染有增加患者死亡的风险
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2慧.临床常见病原菌对替加环素耐药机制研究进展.[J]中国现代应用药学 .2014 31（10）:1423-1426
2、董薇, 谢筱琪, 康焰.替加环素合理用药指南解读[J]. 中国循证医学杂志, 2016, 16(1): 30-32
3、Meagher AK etal.The Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profile of Tigecycline.Diagn Microbiol Infect Dis.2005;52(3):165-171
2020/1D1/ia14gnostic microbiology and infectious disease, 2010, 68(2): 140-151.
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亚胺培南治疗VAP患者的治愈率高[8]
亚胺培南治疗VAP患者的治愈率高达70%，而替加环素<50%
80.0% 60.0% 40.0%
70.1%
亚胺培南替加环素 (n=429) (n=440)
CE人群
c-mITT人群
7、Freire A T, Melnyk V, Kim M J, et al. Comparison of tigecycline with
imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia[J].
4、Gilbert DN,et al.热病.40版,2011 5、杨青等，中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345 6、Ray L, Levasseur K, Nicolau D P, et al. Cerebral spinal fluid penetration of
tigecycline in a patient with Acinetobacter baumannii cerebritis[J]. Annals of Pharmacotherapy, 2010, 44(3): 582-586. 7、Freire A T, Melnyk V, Kim M J, et al. Comparison of tigecycline with imipenem/cilastatin for the treatment of hospital-acquired pneumonia[J]. Diagnostic microbiology and infectious disease, 2010, 68(2): 140-151.
*部分基因型的VRE对替考拉宁敏感
4、Gilbert DN,et al.热病.40版,2011
5、杨青等，中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345
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主要内容
简介药理学特性抗菌谱
临床应用探讨
小结参考文献
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已获批准的适应症：
替加环素研究进展
主要内容
简介药理学特性抗菌谱临床应用探讨小结参考文献
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主要内容
简介
药理学特性抗菌谱临床应用探讨小结参考文献
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简介
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4
主要内容
简介
药理学特性
抗菌谱临床应用探讨小结参考文献