抗癫痫药物致畸性的特异性
癫痫及抗癫痫药物对认知功能障碍的影响
癫痫及抗癫痫药物对认知功能障碍的影响昆明医学院神经内科(昆明650031) 张明之 龙发青 综述 许 虹 审校 癫痫是由一些大脑神经元同时短暂爆发的异常电活动所致的短暂脑功能障碍的疾病,这种局灶性电活动可波及全脑,该异常电活动明显影响到癫痫患者的认知加工及行为过程[1]。
认知功能的影响主要表现在学习记忆力,注意力,语言能力,判断力及社会行为等功能受损。
认知功能的受损有多方面原因,包括癫痫疾病本身及其治疗因素。
癫痫患者认知功能障碍发生率为30%～40%,近几年对癫痫患者的认知功能障碍给予更多研究,对于癫痫的治疗及预后评估提供了更多思路。
1 癫痫本身对认知功能的影响因素1.1 病灶部位:大脑皮层不同部位癫痫病灶引起不同类型的认知功能障碍。
颞叶癫痫主要表现语言与非语言片断记忆缺损[2]。
而且左侧颞叶癫痫影响言语记忆而右侧颞叶癫痫影响非言语记忆[1,3]。
额叶癫痫主要与执行功能相关并可引起运动性共济失调。
近年来较多研究发现左侧半球语言中枢神经电生理功能紊乱时其优势可被其它神经功能区取代,特别是局灶性难治性癫痫术后原来执行功能的区域被切除后,逐渐地其功能被其他皮层功能区取代[4]。
1.2 起病年龄:异常放电可使尚未成熟的脑组织在海马形成功能及解剖上的病灶[5]。
有研究发现儿童期起病的伴有认知功能减退的颞叶癫痫患者脑白质总容量有减少[6]。
发病年龄小于5岁的儿童主要表现智商较低,大于5岁的发病患者主要表现行为方面的问题,这些都与发作类型无关[7]。
相关研究对儿童期发病,成年期发病癫痫患者及健康人的认知水平进行比较发现儿童期及成年期发病患者认知水平明显低于健康对照组,且儿童期发病组认知水平更低[6]。
1.3 发作频率及持续时间:每分钟大于6或10次的局灶发作间期放电的患儿认知功能评分明显低于发作频率低的患儿。
发作时间越长对大脑神经元损害越大,可造成不可逆损害进而引起认知功能障碍[8]。
颞叶癫痫的高频率及较长时间的持续发作多伴有严重的海马硬化及认知障碍,可能与次级神经元代谢恶化及结构损害有关。
抗癫痫药药物和副作用有哪些
抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现。其一是 防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。 其二是提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病 灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。 理想的抗癫痫药应该对各种类型的癫痫发作都高 度有效，用药后起效快、持效长、不复发，且在 治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作而不产生镇 静或其它中枢神经系统的毒副作用。
CH3CH2CH2 CHCOOH CH3CH2CH2
CH3CH2CH2 CHCOONa CH3CH2CH2
CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CHCONH2
(GABA derivatives)
NH2 CH2=CHCHCH2CH2COOH
氨己烯酸 (Vigabatrin)结构类似于 GABA, 是GABA主 要降解酶--GABA介质酶(GABA-T)的不可逆性抑制剂， 此药以共价健形成同活性酶结合 ，当药物停用 4～ 6 d后 GABA-T才缓慢恢复正常。 氨己烯酸有一个手性碳原子，（S）-异构体的作用比 较强。
奥卡西平 (Oxcarbazepine) 是卡马西平的10-酮基衍 生物，临床用途同卡马 西平。其作用可能在于 阻断脑细胞的电压依赖 性钠通道，因而可阻止 病灶放电的散布。
(Alkyl acids)
丙戊酸(Valproic acid, 7-16)和丙戊酸钠 (Sodium valproate, 7-17)为广谱抗癫痫 药，主要适用于大发 作、肌阵挛发作和失 神发作 丙戊酰胺 (Valpromide, 7-18) 是一种广谱抗癫痫药， 见效快，毒性低，对 各种癫痫都有效。
1
2
R2
6
5
S N 10 R1
4 3
7 8 9
侧链末端的碱性基团常为叔胺， 可为直链的二甲胺基，也可为 环状的哌嗪基或哌啶基。其中 含哌嗪侧链的作用较强。
常见癫痫药物介绍
九、拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)
1.适应症：为广谱抗癫痫药，用于强直阵挛发作、肌阵挛发作、失神发作、失张力发作、强直发作及部分性发作的加药治疗;也可用 于Lennox-Gastaut 综合征;部分国家已将拉莫三嗪作为部分性发作、继发全面性发作以及全面性强直-阵挛发作的一线用药。患者单药治 疗有良好的效果。 2.剂量 (1) 成人用量：若与丙戊酸钠合用，则以每次25mg，隔日1次开始，第3-4周增加到每日25mg，以后每1-2周加量50mg，至每日100mg， 最大量为每日200mg。若与苯妥英钠或卡马西平合用则剂量加倍。 (2) 儿童用量：儿童开始每天2mg/kg，分早晚2次服，第3-4周增为每天5mg/kg，最大剂量不超过每天15mg/kg。如与丙戊酸钠合用， 开始剂量每天为0.2mg/kg，晚间服;第3-4周每晚服0.5mg/kg;第5周每晚服1mg/kg。必要时每周增加1mg/kg，最大剂量不超过5mg/kg，每 天1次或分2次服。 3.主要不良反应： (1)与剂量有关的不良反应：疲乏、困倦、复视、头痛、失眠、共济失调、眼震。 (2)特异反应：皮疹的发生率为5-10%，儿童皮疹更常见; Stevens-Johnson综合征儿童中的发生率1%，成人中的发生率1‰;与丙戊酸 钠联合用药时皮疹发生率增加。 (3)慢性不良反应：尚无报道。 (4)致畸性：尚无报道。 4.优点 治疗谱广泛;良好的药代动力学，1天服药1次或2次;非肝酶诱导;可单药进行治疗;无嗜睡作用;无长期组织损害和认知障碍的不良反应; 不需要监测血清药物浓度水平;药物之间的相互作用少;要抗抑郁的作用。 5. 缺点 需要经过一个较长的加量期才能达到治疗剂量;有变态反应;皮疹发生率5-10%，偶见严重皮疹;相对价格较昂贵。
治疗癫痫药物——托吡酯胶囊
治疗癫痫药物——托吡酯胶囊药品名称：【通用名称】托吡酯胶囊【商品名称】妥泰® Topamax【英文名称】 Topiramate Capsules【汉语拼音】 Tuo Bi Zhi Jiao Nang成份：活性成份：托吡酯化学名称：2，3：4，5-双-0-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯化学结构式：分子式：C12H21NO8S分子量：339.36所属类别：化药及生物制品>> 神经系统药物>> 抗癫痫药>> 钠通道调节药性状：本品为硬质明胶胶囊，明胶胶囊为白色和透明色，内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。
适应症：本品用于成人及2～16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。
规格：15mg，25mg用法用量：本品治疗成人和儿童部分性癫痫发作有效。
在对照的加用治疗试验中，已证实托吡酯血浆浓度与临床疗效无相关性。
尚无证据证明托吡酯在人体中有耐受性，在成人部分性癫痫发作患者中进行的剂量范围研究得出，日剂量大于400mg(600、800和1000mg/日)并不增加疗效。
应用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。
本品加用苯妥英治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英的用量以达到最佳临床疗效。
在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平可能需要调整本品剂量。
进食与否皆可服用本品。
成人(17岁及以上)作为加用治疗，推荐本品日总量为400mg/日，分2次服用。
200mg/日的疗效不一致且低于400mg/日的疗效。
推荐治疗从50mg/日开始，逐渐调整到有效剂量。
尚未进行日剂量大于1600mg的研究。
推荐的托吡酯剂量调整速度：早晨的剂量晚上的剂量第1周无 50mg第2周 50mg 50mg第3周 50mg 100mg第4周 100mg 100mg第5周 100mg 150mg第6周 150mg 150mg第7周 150mg 200mg第8周 200mg 200mg2～16岁儿童患者作为加用治疗，推荐本品日总量为5～9mg/kg/日，分2次服用。
国际抗癫痫联盟癫痫治疗指南
国际抗癫痫联盟癫痫治疗指南：各种癫痫类型和癫痫综合征起始单药治疗所用抗癫痫药物的疗效和效益的循证分析摘要：目的：评估各种药物对新诊断和未治疗的癫痫患者的长期疗效。
方法：由十人组成的国际抗癫痫联盟（ILAE）治疗策略委员会，包括成人和儿童癫痫学家、临床药理学家、临床实验学家以及一名统计学家对MEDLINE、current contents和Cochrane library三个数据库1940年到2005年7月的所有文献进行系统回顾。
根据预先规定的标准（4级）对不同的癫痫类型（不同年龄组）和两个癫痫综合征的文章进行证据强度评判，I级证据为双盲随机对照（RCT）设计，处理时间≥48周，没有强迫退出标准，≥24周的癫痫控制率(疗效).或者≥48周的长期效果（效益），与足够的对照组相比，具有≥80%检验效力，能够发现≤20%的相对差异，进行了适当的统计学分析。
II级证据的处理时间为24周到47周，或只能发现21%-30%的相对差异的非劣性分析，并符合其它I级证据的标准。
III级证据包括其它的随机双盲和开放实验，IV级证据包括其它形式的证据（如专家意见、个案报道）。
根据临床实验证据的强弱判断推荐的强度。
结果：总共对50个RCT研究和数个meta分析进行了分析，只有4个RCT达到了I级证据，2个达到II级证据，其余为III级证据。
三种癫痫类型的起始单药治疗具有A级或B级水平的疗效/效益证据：成人部分性发作（A级证据：卡马西平和苯妥英；B级证据：丙戊酸），儿童部分性发作（A级证据：奥卡西平，无B级证据），老年人部分性发作（A级证据：加巴喷丁，无B级证据）。
一种成人癫痫类型（成人全面强直-阵挛发作），两种儿童癫痫类型（全面强直阵挛发作和失神发作），两种癫痫综合征（具有中央颞部棘波的良性儿童癫痫和青少年肌阵挛性癫痫）没有起始单药治疗疗效/效益的A级和B级证据。
结论：本循证指南指南主要探讨初次诊断和未经治疗的癫痫患者使用AEDs单药治疗的疗效/效益。
抗癫痫药[1]
![抗癫痫药[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/8db43e825727a5e9846a61b0.png)
抗癫痫药[1]
AED矛盾反应
• 以GABA系统的研究为基础提出了假说。 • 如果GABA呈非特异性的增加，其净效益是难
以预测的。因GABA受体有分布及成分的差异， 如一个果脑GA区B增AA强或GGAABBAA的B受活体性或，两在者另被一激脑活区，反而在 抑制GABA能神经元的活性，导致癫痫样发放 的易化甚至临床发作。 • 在AED导致发作增多的同时，常有EEG恶化出 现广泛性同步性棘慢复合波爆发。
• 血液恶液质， 免疫反应，皮疹 • 行为改变，小脑症状，结缔组织及皮肤
改变，叶酸缺乏，齿龈增生，多毛，智 力迟钝，代谢性骨病，情绪变化，镇静
抗癫痫药[1]
TGB
• 乏力，头晕，衰弱，神经质，震颤，头 痛
抗癫痫药[1]
TPM
• 乏力，头晕，头痛，嗜睡，思维缓慢， 找词困难
• 肾结石，体重下降
抗癫痫药[1]
抗癫痫药[1]
制剂及规格
• 苯巴比妥片剂，每片15mg及30mg。苯巴 比妥钠注射液每支100mg（1ml）。
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抗癫痫药[1]
扑米酮 primidone
• [别名]扑痫酮，麦苏林，mysoline,midone
抗癫痫药[1]
药理作用
• 扑米酮与其代谢产物苯巴比妥均有抗癫 痫活性。其作用机制与苯巴比妥相同。
• 氨己烯酸（VGA）为不可逆的GABA转 氨酶抑制剂。
• VPA虽在动物实验中发现此作用，但所 需剂量远远超过病人可耐受剂量，因此 无临床价值。
抗癫痫药[1]
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.GABA再摄取抑制剂
• 作用于神经元和胶质细胞膜的GABA转 运蛋白，如噻加宾（TGB）。
选择抗癫痫药物须知
选择抗癫痫药物须知癫痫(epilepsy)俗称“羊癫疯、羊角风”是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。
而癫痫(羊癫疯)发作(epileptic seizure)是指脑神经元异常和过度超同步化放电所造成的临床现象。
其特征是突然和一过性症状，由于异常放电的神经元在大脑中的部位不同，而有多种多样的表现。
大多数癫痫病患者都有过多次病情反复发作的经历。
最新医学认证，通过科学的系统的医学技术治疗后，97%的癫痫病患者是完全可以治愈的。
如果患者所选的治疗方法不正确，那治疗的时间越长，就越会出现癫痫频繁发作的状况，因此患者需特别注意治疗方法的选择。
1、药物治疗抗癫痫药物仅仅控制病情，停药反弹病情加重。
据统计，大多数病人都尝试过抗癫痫药物治疗，并且稍见病情有所好转便相信药物治疗有效，等吃到一定程度病情见轻，便停药，停药之后，神经元放电立马反弹，病情会逐渐加重，再吃药，效果便不明显，于是加大药量，一段时间后，大脑损伤明显，严重至即使不发病时，精神也不再正常。
诸如目前很多家医院都采用的抗癫痫药物治疗，这个只能从表面控制和抑制病情，遇到情绪上有任何波动都有可能导致病情复发。
2、手术治疗开颅手术治疗大风险放电位置转移不能除根。
当药物对病情没有明显作用时，一些癫痫患者便会采用手术治疗，对脑皮质病灶进行切除，通过开颅手术直接切除癫痫病灶或阻断传导通路。
但是这种开颅手术有非常大的风险，首先麻醉的危险性，麻醉药物过敏、休克、急性心肌梗塞或心率不整、心脏衰竭、肺水肿、急性脑中风等。
手术的危险性，术中术后出血：可能会并发硬膜外、硬膜下及脑出血。
3、中医治疗中医认为所有疾病都是人体机能失调的结果。
即是同一种机能失调，表现在不同的部位，也可出现不同的疾病，如都是脾肾阳虚，在不同人的身上就可导致不同的疾病。
如可导致再生障碍性贫血(再障)、也可导致抽动——秽语综合征(抽动症)、也可导致失眠(尤其是顽固性失眠多与脾肾阳虚有关)、也可导致免疫力低下。
癫痫药物治疗11规范说课讲解
不被代谢
不诱导肝代谢酶
不抑制其它药物代谢
与其它AED或其它药物无相互间作用
传统一线抗癫痫药
苯巴比妥 Phenobarbital PB （鲁米那Luminal） 扑咪酮 Primidne PRM (去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital
麦苏林) 苯妥英 Phenytoin PHT (大仑丁Dilantin) 酰胺咪嗪 Carbamazepine CBZ (痛可定Tegretal、痛痉宁、卡
*按字母顺序排列，JME：青少年肌阵挛癫痫，LGS：LENNOX-GASTAUT综合征，WEST：婴儿痉挛，ACTH：促肾上腺皮
质激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡马西平，CLB：氯巴占，CZP：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，FBM：非胺酯，GBP：加巴喷 丁，LTG：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，PHT：苯妥英，PRM：扑米酮，TGB：噻加宾，TPM：托比酯，VGB：氨己烯酸， VPA：丙戊酸。
他药物的时间。 3. 至少应有5倍平均发作间隔的时间才能判定效果。 4. 同时应用其他药物时即使是非抗癫痫药也应注意其相互影响。 5.应强调与诱发发作有关的因素：应避免饮酒，应睡眠充足，不
可过度激动。 6. 应遵从医嘱按时服药，如果希望变动药物剂量或品种应与医
生讨论。
二 选择抗癫痫药应考虑的因素
频度 疗效 不良反应（特异性/过敏，急性与剂量相关，慢
部分性 单纯、复杂 有/无继发全面性
综合征 良性外侧裂癫痫 JME LGS
WEST
CBZ、 VPA、 PHT
VPA VPA VPA ACTH 、VPA、 TPM
CLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM TGB、 TPM、 VGB
CBZ、 CLB、 GBP、 PHT CLB、 LTG、 TBM CLB、 CZP、 FBM、 LTG、 TPM、 VGB CLB、 CZP、 LTG、 VGB
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作者：山东大学齐鲁医院位坤坤韩涛
来源：《国际神经病学神经外科学杂志》
抗癫痫药物致畸性的特异性
抗癫痫药物（AEDs）对胎儿的影响是多方面的，不仅可致胎儿宫内生长发育迟缓，还能导致不同程度的畸形，而且抗癫痫药物致畸性具有药物特异性。
1.丙戊酸
丙戊酸是治疗癫痫的一线广谱药物，其致畸性是公认的，即使是低剂量(＜1000 mg) 也能增加致畸风险，且呈剂量依赖性，日剂量≦1500 mg和＞1500 mg 致畸性的OR值分别是3.7和10.7。
HernandezDiaz等对323例服用丙戊酸作为单药治疗的妊娠女性研究发现，严重畸形的发生率是9.3%，主要与神经管畸形、尿道下裂、心血管畸形有关。
诸多研究结果一致认为，妊娠前3个月服用丙戊酸具有明显增加神经管缺陷发生的风险。
另有研究表明，丙戊酸可以增加尿道下裂、唇腭裂、心脏室间隔缺损、肢体残缺等发生的风险。
尽管丙戊酸对胎儿有明显的毒性作用，但是丙戊酸在孕妇群体中还是有所应用，因为它是治疗特发性全身性癫痫，尤其是青少年肌阵挛性癫痫的有效药物。
此外，产前暴露于丙戊酸钠还与神经发育延迟和孤独症有关。
2.卡马西平
部分性发作时常选用卡马西平，一些学者认为卡马西平是较为安全的药物，但亦对胎儿存在致畸影响。
Samren等多名专家分别就妊娠期间服用卡马西平所导致胎儿畸形进行研究，严重畸形发生率从2.2% 至6.3%不等。
HernandezDiaz 等对1033例卡马西平单药治疗的妊娠女性研究发现，严重畸形的发生率是
3.0%。
怀孕期间暴露于卡马西平，腭裂、神经管畸形、尿道下裂、心血管缺陷发生风险增加。
Tomson等研究发现，患者在孕期服用卡马西平可增加胎儿严重畸形的发生率，增加胎儿口面裂发生的风险。
胎儿脊柱裂的发生也与卡马西平显著相关(OR=2.6，95%CI: 1.2～5.3)。
然而，Harden等研究结果却没有显示暴露于卡马西平者能增加胎儿严重畸形的发生率。
Morrow等曾做过一项样本数量为900例的研究，结果是卡马西平作为单药治疗时致畸率最低，为2.2% (95%CI: 1.4～3.4)，比较暴露组与未暴露组差异没有统计学意义。
Meador等就此做过一项meta 分析，得到的结果是严重畸形率是
4.6% (95% CI: 3.48～
5.76)，较其他AEDs导致畸形的风险要低。
3. 苯巴比妥
全身性发作、简单部分性发作、复杂部分性发作时常选用苯巴比妥治疗。
HernandezDiaz等对应用苯巴比妥单药治疗的199 例妊娠女性研究发现，严重畸形的发生率是5.5%，苯巴比妥与唇腭裂和心血管畸形和泌尿生殖系统缺陷有关。
4.苯妥英钠
苯妥英钠是全身强直－阵挛发作和简单部分性发作的首选药物，癫痫持续状态时常用苯妥英钠注射治疗。
HernandezDiaz等对应用苯妥英钠单药治疗的416 例妊娠女性进行研究，发生严重畸形的比例是2.9%。
妊娠期应用苯妥英钠可导致多种畸形，包括神经管畸形等。
5.新型抗癫痫药物
过去10年中，拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等新型抗癫痫药物在临床中使用增加，因此评估其安全性至关重要。
其中，关于拉莫三嗪的研究最多。
与传统的AEDs相比，拉莫三嗪的致畸风险较低，单药治疗时所致畸形中常见的是唇裂、腭裂，致畸风险无剂量相关性。
HernandezDiaz等对应用拉莫三嗪的1562例妊娠女性进行研究，发生严重畸形的比例是2.0%。
其他新型AEDs 致畸性研究较少，HernandezDiaz等研究显示，左乙拉西坦导致畸形的发生率是1.2% (95%CI: 0.6～2.5)，托吡酯是4.2%。
与未暴露的对照组相比，左乙拉西坦严重畸形的RR为2.2（0.8～6.4 )，托吡酯为3.8 (1.4～10.6 )，其中托吡酯所致畸形主要是唇腭裂。
抗癫痫药物致畸作用的评价是复杂的，事实上癫痫本身可能会增加出生缺陷的风险。
然而，一些证据表明，癫痫的分型和怀孕期间癫痫发作次数并不影响畸形的风险。
抗癫痫药物治疗的女性比那些未经治疗的女性后代畸形发生风险高，有癫痫病史的妇女但未接受AEDs治疗者发生重大畸形的风险并未增加。
然而，后者的观察也可能反映疾病严重程度的影响，因为癫痫一般都及时治疗，未经治疗的妇女可能没有可比性。