肿瘤基因组计划简介

肿瘤基因组计划简介

Jun 12, 2010No Comments

很快，我们的基因组序列数据库当中又会新增来自25000个肿瘤组织的基因组序列信息。Heidi Ledford在本文中将向大家介绍科研人员们在搜寻基因组序列真实含义时所面临的困难和挑战。

2006年，科学家们在对35例结肠癌肿瘤组织进行研究时首次发现，IDH1基因突变似乎与结肠癌发病的关系并不明显。因为只在一例结肠癌肿瘤组织当中发现了突变的IDH1基因，而且后来这些科学家们又对300多例结肠癌肿瘤组织进行了分析，结果也没有在该基因当中发现更多的突变情况。实际上，IDH1基因中只有一个碱基发生了突变，导致其编码的异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase）这种参与三羧酸循环的管家酶（housekeeping enzyme）发生了突变。加上科研人员们对这些肿瘤组织样品当中的13000个基因进行了测序之后发现了各种各样的突变，因此参与这项研究的科研人员之一，美国约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）悉尼金梅尔综合癌症中心（Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center）的Victor Velculescu这样说道：“没人会想到IDH1基因会与结肠癌肿瘤扯上什么关系。”

但是随着对肿瘤组织进行DNA测序这一类的研究开展地越来越多，大家逐渐发现IDH1基因突变似乎对肿瘤发生发展起到了某种重要的关键性作用。在被研究的12%的脑多形性恶性胶质瘤（glioblastomamultiforme）和8%的急性粒细胞白血病（acute myeloid leukaemia）肿瘤组织样品当中都发现了IDH1基因突变的情况。结构学分析发现，IDH1基因突变之后改变了它编码的异柠檬酸脱氢酶的活性，从而使细胞当中出现了一种能够促进

肿瘤形成的代谢方式。目前世界上至少有一家制药公司已经开始针对这条机制研发相应的抗癌药物了，这家制药公司就是美国Agios制药公司。

今天，距离前文介绍的那项于2006年开展的研究项目已经过去了四年，如果我们现在问问从事肿瘤研究的科学家为什么肿瘤基因组项目（cancer genome projects）如此重要，他们可能都会给我们举出IDH1基因突变的例子。不过，我们今天能够从基因组的海洋当中捞出IDH1基因这根针还得感谢越来越强大的基因组测序技术。在最近这两年里，世界各地的实验室联合起来对数以万计的采自同一个体的肿瘤组织样品和健康组织样品进行了测序分析，已经得到并且公布了大约75个肿瘤组织基因组序列，科学家们希望能在今年年底之前获得数百种肿瘤的完整基因组序列信息。

如此庞大的基因组测序工作当然也就随之诞生了更为浩瀚的基因组数据信息海洋。将任何一个肿瘤基因序列与正常基因序列对比都能发现一大堆碱基突变、重复突变、缺失突变、交换突变以及反转突变等情况（详见知识框）。约翰霍普金斯大学Ludwig癌症遗传与治疗中心（Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics at Johns Hopkins）专门肿瘤方面研究的科研人员Bert Vogelstein说：“困难在于我们该如何利用如此海量的信息帮助人们解决肿瘤这个大麻烦，而不是简单地罗列出一大堆的基因突变信息。”不管各种肿瘤在临床医生的眼里看起来是多么的相似，大部分的肿瘤从遗传学的角度来看，相互之间的差异是非常大的。这极大地妨碍了我们区分“司机突变（即导致肿瘤发生发展的原发突变）”和“乘客突变（即由于肿瘤生长和DN A修复机制障碍导致的继发突变）”的研究工作。研究人员可以通过肿瘤基因组项目发现一次又一次出现的突变，也可以发现在各个关键“节点”出现的信号通路改变情况，但是总体来说，这个项目带给我们的答案要比问题多得多。美国贝勒大学医学院（Baylor College of Medicine）的儿科肿瘤学家Will Parsons说道：“当你从突变基因表当中挑出最前面那几个突变基因打算继续进行深入研究时你对剩下的那些

基因有没有什么想法？你是如何决定到底应该挑出哪些基因进行后续研究的呢？这才是最难解决的问题。”

上图简单介绍了几种在基因组当中常见的突变情况。外圈表示人体的各条染色体，内圈简单列举了四种常见的基因组突变类型。

有哪些“司机突变”

因为肿瘤是一种与基因突变密切相关的疾病，因此很多人都希望能够借助人类基因计划（Human Genome Project）的开展来促进肿瘤研究的发展。2008年，成立了国际癌症基因组协会（International Cancer Genome Consortium，ICGC），当时的目标是希望能够针对50种不同类型的肿瘤采集500份样品进行基因组测序研究。整个项目需要花费10亿美元的科研经费。全球有11个国家参与了这个项目，共选择了20多种肿瘤进行了研究（图1）。国际癌症基因组协会接管了两项在2008年之前就已经开始的比较大型的科研

项目，分别是由英国剑桥维尔康姆基金会桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）主持的肿瘤基因组项目（Cancer Genome Project）和由美国国家卫生研究院（US National Institutes of Health）主持的癌症基因组图谱项目（Cancer Genome Atlas，TCGA）。目前肿瘤基因组项目已经获得了100多个部分基因组序列和大约15条完整基因组序列，他们计划在未来5～7年内完成2000至3000个基因组测序工作。与此同时，癌症基因组图谱项目已于去年圆满完成了为期3年的三癌试点项目（three-cancer pilot project）。现在，他们正在全力以赴进行下一个项目，计划在5年内对20多种肿瘤500多个样品进行完整基因组测序。

图1 各国参与肿瘤基因组项目的基本情况。图中列举的11个国家按照他们各自对国际癌症基因组协会的承诺——共需要对20多种类型肿瘤的500多个样品进行基因组测序研究。初步估计每一种肿瘤需要花费2000万美元的科研经费。