肿瘤基因组计划简介
肿瘤基因治疗的最新进展
肿瘤基因治疗的最新进展王佩星（徐州师范大学科文学院 08生物技术 088316103）摘要：癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。
人体细胞携带着癌基因和抑癌基因。
癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如ＨＳＶ－１胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。
主要抗肿瘤机制为：抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导抗肿瘤免疫反应、提高肿瘤细胞对化疗的敏感性、提高肿瘤细胞对放疗的敏感性、切断肿瘤细胞的营养供应。
关键词：肿瘤、基因治疗、免疫、原癌基因、抑癌基因The latest progress of cancer gene therapyWangPeiXing(xuzhou normal university institute of biotechnology 088316103 foremenwho 2008)Abstract: the cancer is a genetic disease, its occurrence, development and recurrence are associated with genetic variation, loss, deformity related. Human body cell carries oncogenes and tumor-suppressor genes. Cancer gene therapy is now primarily with copy DCF with carrier transport antiangiogenic factors, tumor-suppressor genes, before medicine activated genes (such as HSV - 1 thymine bases kinase) and immune irritancy genes. Main antitumor mechanism for: inhibiting tumor cell growth, inducing tumor cell apoptosis, inducing antineoplastic immune response, improving the sensitivity of the tumor cells to chemotherapy, radiotherapy of tumor cells to improve sensitivity, cut tumor cells tonutrition.Keywords: tumor, gene therapy, immunity, protocarcinogenic gene, tumor-suppressor genes从本质上来讲，癌症是一种基因病，其发生、发展与复发均与基因的变异、缺失、畸形相关。
tcga肿瘤数据做生存分析竟然发了cell主刊
TCGA肿瘤数据做生存分析，竟然发了cell主刊癌症基因组图谱（TCGA）计划收集了临床病理学注释数据以及跨越33种不同癌症类型的11,000多种人类肿瘤的多平台分子谱。
TCGA临床数据包含代表数据收集过程民主化特征的关键特征。
为确保正确使用与基因组特征相关的大型临床数据集，我们开发了一个名为TCGA Pan-Cancer 临床数据资源（TCGA-CDR）的标准化数据集，其中包括四个主要的临床结果终点。
据我们所知，目前还没有系统地尝试分析TCGA临床数据，并在涉及11,160名患者的所有33种TCGA癌症类型中推导出可接受的结果终点，或者评估每个生存终点测试的临床随访间隔的充分性。
在这里，我们提出策划和过滤的临床和生存结果数据作为整个科学界的新集成资源，描述分析这些数据时遇到的问题是如何解决的，以及研究人员在将这些数据用于未来相关性和存活研究时应该注意哪些缺陷。
基于我们全面的临床评估，我们还提供评分建议，以便将来适当使用和肿瘤特异性终点选择。
由此产生的精选数据汇编现在作为TCGA泛癌症临床数据资源（TCGA-CDR）提供，供公众查阅和未来的转化癌症研究。
图1。
临床数据分析（B），PFI（C），DFI（D）和DSS（E）的癌症类型（A-E）流程图（A）和KM图。
当少于10名患者处于危险中时，每条KM曲线的尾部被截断。
有关端点推导的更多详细信息，请参见图S1OS，PFI，DFI和DSS的临床结局终点肿瘤研究中使用的临床结果有许多定义。
在分析了用于本研究的所有TCGA临床数据之后，我们得出结论，使用可用数据可以相对准确地推导OS和PFI。
我们也合理准确地推导了DFI，但是在大多数情况下，DSS只能被估算。
图1B显示33种不同癌症类型的所有病例的OS Kaplan-Meier（KM）图。
尽管TCGA并未将生存分析作为主要计划目标，但大多数癌症类型的结果生存图与前瞻性设计的前瞻性独立研究类似，以评估这些相同的生存终点。
癌症和肿瘤基因图谱(Cancer Genome Atlas,TCGA)计划
癌症和肿瘤基因图谱（TCGA）计划简介据统计，全球每年新增癌症患者达700万人，死于癌症的病人达500万人，60％的患者确诊后只能存活5年。
目前已知的癌症有200多种，但是，无论什么癌症，在肿瘤的特殊类别（分型）或发展的不同分期方面都发现有基因组的特异变化，而正是基因组的改变（突变）导致了细胞分化、发育和生长通路的不正常，从而引发细胞不正常地失控增殖、生长。
美国政府发起的癌症和肿瘤基因图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）计划，试图通过应用基因组分析技术，特别是采用大规模的基因组测序，将人类全部癌症（近期目标为50种包括亚型在内的肿瘤）的基因组变异图谱绘制出来，并进行系统分析，旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小变异，了解癌细胞发生、发展的机制，在此基础上取得新的诊断和治疗方法，最后可以勾画出整个新型“预防癌症的策略”。
2005年12月13日，这一项目由美国国家癌症和肿瘤研究所（NCI）和国家人类基因组研究所（NHGRI）联合进行，预计耗资1亿美元。
和人类基因组计划（HGP）相似，TCGA是另一项以基因组为基础的大科学研究计划，它以人类基因组计划的成果为基础，研究癌症中基因组的变化。
与HGP专注于疾病的遗传因素（与生俱来）不同，TCGA更关心人类出生后细胞中的基因变化（后天变异）。
大部分癌症在威胁到健康之前都会产生几种体细胞突变（somatic mutations），而这些所谓的体细胞或获得性突变是不可遗传的。
TCGA 是迄今为止世界上所进行的最大一项基因工程，差不多能抵上100多个HGP，在3年探索初期就要绘制出比HGP更多的基因图谱。
绘制癌症基因图谱有助于把研究人员从目前逐个追踪基因的大量劳动中解放出来，便于迅速设计和找到针对性抗癌药物。
美国国家癌症研究所副所长安娜•巴克认为，这项计划“是生物医学研究中的一大转折点，也是药物治疗的一大转折点”。
国立卫生院主管John E. Niederhube医学博士说道“今天我们得到一种新的观点去审视遗传改变在一生当中的蓄积与恶性肿瘤的联系。
tcga临床指标预后模型
tcga临床指标预后模型摘要：1.TCGA 简介2.临床指标预后模型的定义和作用3.TCGA 临床指标预后模型的构建4.TCGA 临床指标预后模型的应用5.TCGA 临床指标预后模型的优缺点正文：1.TCGA 简介TCGA（The Cancer Genome Atlas）即癌症基因组图谱，是由美国国家癌症研究所（NCI）和国立人类基因组研究所（NHGRI）共同领导的一项大型研究计划。
该计划旨在通过对癌症的基因组和临床数据进行深入研究，为临床医生提供更加精确的诊断和治疗方案。
2.临床指标预后模型的定义和作用临床指标预后模型是一种通过分析患者的临床数据，预测疾病预后的方法。
其主要作用是帮助医生和患者更好地了解疾病的发展趋势，为治疗方案的选择提供参考依据。
预后模型可以根据患者的具体情况，预测疾病的复发风险、生存期等指标，从而指导临床决策。
3.TCGA 临床指标预后模型的构建TCGA 临床指标预后模型的构建主要依赖于大数据分析和机器学习技术。
研究者首先对TCGA 数据库中的临床数据进行整理和清洗，然后选择对疾病预后具有预测价值的临床指标，构建预测模型。
这些模型通常包括多个临床指标，如年龄、性别、肿瘤分期等，以综合评估患者的预后状况。
4.TCGA 临床指标预后模型的应用TCGA 临床指标预后模型在临床实践中具有广泛的应用价值。
首先，模型可以用于评估患者的疾病风险，帮助医生制定更加个性化的治疗方案。
其次，模型可以为患者提供更加准确的预后信息，帮助患者更好地了解自己的病情，提高治疗信心。
最后，模型可以为科研人员提供有价值的研究方向，促进癌症治疗的发展。
5.TCGA 临床指标预后模型的优缺点TCGA 临床指标预后模型的优点在于其具有较高的预测准确性和广泛的应用价值。
通过对大量临床数据的分析，模型可以较为准确地预测患者的预后状况，为临床决策提供有力支持。
然而，模型也存在一定的局限性。
首先，模型的构建和更新需要大量的数据支持，因此在数据量有限的情况下，模型的预测准确性可能会受到影响。
(整理)人类基因组计划
人类基因组计划HGP(Human Genome Projects)1、HGP简介•人类基因组计划是由美国科学家于1985年率先提出、于1990年正式启动的。
美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一价值达30亿美元的人类基因组计划。
这一计划旨在为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。
•诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco于1986年发表短文 《肿瘤研究的转折点：人类基因组测序》（Science, 231: 1055－1056）。
•文中指出：如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞的基因组。
…… 从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始。
……人类肿瘤研究将因对DNA 的详细知识而得到巨大推动。
”什么是基因组(Genome)•基因组就是一个物种中所有基因的整体组成•人类基因组有两层意义：——遗传信息——遗传物质•从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。
人类染色体HGP的诞生•1984年12月Utah州的Alta,White R受美国能源部的委托，主持召开了一个小型会议，讨论DNA重组技术的发展及测定人类整个基因组的DNA序列的意义。
•1985年6月，在美国加州举行了一次会议，美国能源部提出了“人类基因组计划”的初步草案。
•1986年6月，在新墨西哥州讨论了这一计划的可行性。
随后美国能源部宣布实施这一草案。
•1987年初，美国能源部与国家医学研究院（NIH）为“人类基因组计划”下拨了启动经费约550万美元，1987年总额近1.66亿美元。
同时，美国开始筹建人类基因组计划实验室。
•1989年美国成立“国家人类基因组研究中心”。
诺贝尔奖金获得者J.Waston出任第一任主任。
•1990年，历经5年辩论之后，美国国会批准美国的“人类基因组计划”于10月1日正式启动。
美国的人类基因组计划总体规划是：拟在15年内至少投入30亿美元，进行对人类全基因组的分析。
《肿瘤遗传学》
淋巴系统恶性肿瘤、白血病 淋巴瘤，皮肤癌
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5
(二) 遗传性肿瘤
少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。 这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性 或多发性，发病早于散发型病例。 遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要
意义。
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1、单基因遗传的癌肿
1)视网膜母细胞瘤（retinoblastoma)
肿瘤遗传学（Cancer Genetics)
应用遗传学的基本原理、方法， 从不同的角度探讨肿瘤与遗传的 关系，逐渐形成的一个新的学科。
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1
每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分 裂，… 假定存在一些抑制分裂确定的染色体，它的丢失将 引起肿瘤细胞的无限生长… ，另一方面，假定还存在促进 分裂的染色体， …当受到某种刺激激活时，细胞就发生分 裂… ，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势， 是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。
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Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征， 呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌， 结肠癌，肾上腺皮质癌等。
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3.同卵双生子发病一致率研究
77对白血病患者双生子调查: 同卵双生者发病一致率高 遗传因素
20对同卵双生子发病部位调查: 患者均患同一部位的同样肿瘤 遗传因素
90％的 Burkitt 淋巴病例中14号 染色体(14q+)。
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其他标记染色体:
视网膜母细胞瘤— del（13）（q14） Wilms瘤— del (11）（p13) 甲状腺瘤— inv (10) (q11q21)
tcga某个基因差异表达
tcga某个基因差异表达TCGA基因差异表达研究及其在肿瘤疾病中的应用引言：基因差异表达是指在不同组织、细胞或生理状态下，基因表达水平的差异。
TCGA（The Cancer Genome Atlas）项目是一个全球性的癌症基因组研究计划，旨在通过分析多种癌症类型的基因组数据，揭示癌症的发生机制和靶向治疗的潜在靶点。
本文将以TCGA某个基因差异表达为标题，探讨基因差异表达在肿瘤疾病中的应用。
第一节：基因差异表达的意义和方法基因差异表达研究可以帮助我们理解基因与表型之间的关系，揭示不同基因在不同条件下的表达模式，从而为疾病的发生机制和治疗提供重要线索。
常用的基因差异表达分析方法包括RNA测序和芯片技术，通过对样本中的RNA进行定量测量，得到基因的表达水平数据。
第二节：TCGA项目简介TCGA项目是一个多中心的合作研究项目，旨在通过对多种癌症类型的基因组数据进行系统分析，揭示癌症的分子特征和治疗靶点。
该项目利用高通量测序技术和其他生物信息学方法，对数千个癌症样本进行基因组测序，构建了一个庞大的癌症基因组数据库。
第三节：基因差异表达在肿瘤疾病中的应用基因差异表达在肿瘤疾病中有着广泛的应用。
首先，基因差异表达可以帮助我们发现新的肿瘤标志物。
通过比较肿瘤组织和正常组织中的基因表达差异，可以筛选出在肿瘤中高度表达的基因，并进一步验证其作为肿瘤标志物的潜力。
基因差异表达可以帮助我们理解肿瘤发生发展的分子机制。
通过比较不同肿瘤类型或不同分期的肿瘤组织中的基因表达差异，可以揭示不同类型和分期的肿瘤之间的分子差异，从而有助于我们理解肿瘤的发生和发展过程。
基因差异表达可以帮助我们预测肿瘤的预后和治疗反应。
通过分析肿瘤组织中的基因表达差异，可以建立预后模型和治疗响应模型，从而预测患者的生存期和对治疗的反应。
第四节：基因差异表达的挑战和解决方案基因差异表达研究面临着一些挑战，例如样本数量少、数据处理复杂等。
为了克服这些问题，研究者可以通过增加样本数量、使用更加精确的测序技术和开发更加有效的数据处理算法来提高研究的可靠性和准确性。
肿瘤的基因治疗
随着技术的不断进步和研究的深入，肿瘤 基因治疗有望在未来成为主流治疗手段之 一，为患者带来更好的治疗选择。
02
肿瘤基因治疗的方法与技术
基因导入技术
病毒载体
利用病毒作为载体，将治疗基因导入肿瘤细 胞。常见的病毒载体包括逆转录病毒、腺病 毒和单纯疱疹病毒等。
脂质体
脂质体是一种人工膜，可包裹基因物质，通过与细 胞膜融合将基因导入细胞。脂质体具有较高的靶向 性和稳定性。
肿瘤基因治疗的历史与发展
早期探索
基础研究
20世纪80年代开始，科学家开始探索通过 改变肿瘤细胞基因表达来治疗肿瘤的方法 。
随着人类基因组计划的完成和分子生物学 技术的发展，肿瘤基因治疗的基础研究取 得了重要进展。
临床试验
未来展望
近年来，越来越多的肿瘤基因治疗药物进 入临床试验阶段，并取得了一定的疗效和 安全性验证。
因的抑制药物进行治疗。
治疗结果
经过一段时间的治疗，患者肿瘤得到 明显控制，肝功能得到改善，延长了
生存期。
失败案例：某乳腺癌患者的基因治疗
患者情况
患者为年轻女性，诊断为晚期乳腺癌，已接受过多 次化疗和放疗，病情未得到有效控制。
治疗过程
对患者进行基因检测，发现存在HER2基因扩增，遂 采用针对该基因的靶向药物进行治疗。
肿瘤的基因治疗
目录
• 肿瘤基因治疗概述 • 肿瘤基因治疗的方法与技术 • 肿瘤基因治疗的临床应用 • 肿瘤基因治疗的挑战与前景 • 肿瘤基因治疗的案例分析
01
肿瘤基因治疗概述
定义与特点
定义
肿瘤基因治疗是指通过改变或修复肿 瘤细胞的基因表达，以达到控制肿瘤 生长、扩散和预防复发的目的。
特点
肿瘤基因治疗具有高度特异性，针对 肿瘤细胞进行精确打击，减少对正常 细胞的损伤；同时，基因治疗可以通 过一次性给药实现长期治疗效应，降 低治疗成本和副作用。
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肿瘤基因组计划简介Jun 12, 2010No Comments很快，我们的基因组序列数据库当中又会新增来自25000个肿瘤组织的基因组序列信息。
Heidi Ledford在本文中将向大家介绍科研人员们在搜寻基因组序列真实含义时所面临的困难和挑战。
2006年，科学家们在对35例结肠癌肿瘤组织进行研究时首次发现，IDH1基因突变似乎与结肠癌发病的关系并不明显。
因为只在一例结肠癌肿瘤组织当中发现了突变的IDH1基因，而且后来这些科学家们又对300多例结肠癌肿瘤组织进行了分析，结果也没有在该基因当中发现更多的突变情况。
实际上，IDH1基因中只有一个碱基发生了突变，导致其编码的异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase）这种参与三羧酸循环的管家酶（housekeeping enzyme）发生了突变。
加上科研人员们对这些肿瘤组织样品当中的13000个基因进行了测序之后发现了各种各样的突变，因此参与这项研究的科研人员之一，美国约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）悉尼金梅尔综合癌症中心（Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center）的Victor Velculescu这样说道：“没人会想到IDH1基因会与结肠癌肿瘤扯上什么关系。
”但是随着对肿瘤组织进行DNA测序这一类的研究开展地越来越多，大家逐渐发现IDH1基因突变似乎对肿瘤发生发展起到了某种重要的关键性作用。
在被研究的12%的脑多形性恶性胶质瘤（glioblastomamultiforme）和8%的急性粒细胞白血病（acute myeloid leukaemia）肿瘤组织样品当中都发现了IDH1基因突变的情况。
结构学分析发现，IDH1基因突变之后改变了它编码的异柠檬酸脱氢酶的活性，从而使细胞当中出现了一种能够促进肿瘤形成的代谢方式。
目前世界上至少有一家制药公司已经开始针对这条机制研发相应的抗癌药物了，这家制药公司就是美国Agios制药公司。
今天，距离前文介绍的那项于2006年开展的研究项目已经过去了四年，如果我们现在问问从事肿瘤研究的科学家为什么肿瘤基因组项目（cancer genome projects）如此重要，他们可能都会给我们举出IDH1基因突变的例子。
不过，我们今天能够从基因组的海洋当中捞出IDH1基因这根针还得感谢越来越强大的基因组测序技术。
在最近这两年里，世界各地的实验室联合起来对数以万计的采自同一个体的肿瘤组织样品和健康组织样品进行了测序分析，已经得到并且公布了大约75个肿瘤组织基因组序列，科学家们希望能在今年年底之前获得数百种肿瘤的完整基因组序列信息。
如此庞大的基因组测序工作当然也就随之诞生了更为浩瀚的基因组数据信息海洋。
将任何一个肿瘤基因序列与正常基因序列对比都能发现一大堆碱基突变、重复突变、缺失突变、交换突变以及反转突变等情况（详见知识框）。
约翰霍普金斯大学Ludwig癌症遗传与治疗中心（Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics at Johns Hopkins）专门肿瘤方面研究的科研人员Bert Vogelstein说：“困难在于我们该如何利用如此海量的信息帮助人们解决肿瘤这个大麻烦，而不是简单地罗列出一大堆的基因突变信息。
”不管各种肿瘤在临床医生的眼里看起来是多么的相似，大部分的肿瘤从遗传学的角度来看，相互之间的差异是非常大的。
这极大地妨碍了我们区分“司机突变（即导致肿瘤发生发展的原发突变）”和“乘客突变（即由于肿瘤生长和DN A修复机制障碍导致的继发突变）”的研究工作。
研究人员可以通过肿瘤基因组项目发现一次又一次出现的突变，也可以发现在各个关键“节点”出现的信号通路改变情况，但是总体来说，这个项目带给我们的答案要比问题多得多。
美国贝勒大学医学院（Baylor College of Medicine）的儿科肿瘤学家Will Parsons说道：“当你从突变基因表当中挑出最前面那几个突变基因打算继续进行深入研究时你对剩下的那些基因有没有什么想法？你是如何决定到底应该挑出哪些基因进行后续研究的呢？这才是最难解决的问题。
”上图简单介绍了几种在基因组当中常见的突变情况。
外圈表示人体的各条染色体，内圈简单列举了四种常见的基因组突变类型。
有哪些“司机突变”因为肿瘤是一种与基因突变密切相关的疾病，因此很多人都希望能够借助人类基因计划（Human Genome Project）的开展来促进肿瘤研究的发展。
2008年，成立了国际癌症基因组协会（International Cancer Genome Consortium，ICGC），当时的目标是希望能够针对50种不同类型的肿瘤采集500份样品进行基因组测序研究。
整个项目需要花费10亿美元的科研经费。
全球有11个国家参与了这个项目，共选择了20多种肿瘤进行了研究（图1）。
国际癌症基因组协会接管了两项在2008年之前就已经开始的比较大型的科研项目，分别是由英国剑桥维尔康姆基金会桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）主持的肿瘤基因组项目（Cancer Genome Project）和由美国国家卫生研究院（US National Institutes of Health）主持的癌症基因组图谱项目（Cancer Genome Atlas，TCGA）。
目前肿瘤基因组项目已经获得了100多个部分基因组序列和大约15条完整基因组序列，他们计划在未来5～7年内完成2000至3000个基因组测序工作。
与此同时，癌症基因组图谱项目已于去年圆满完成了为期3年的三癌试点项目（three-cancer pilot project）。
现在，他们正在全力以赴进行下一个项目，计划在5年内对20多种肿瘤500多个样品进行完整基因组测序。
图1 各国参与肿瘤基因组项目的基本情况。
图中列举的11个国家按照他们各自对国际癌症基因组协会的承诺——共需要对20多种类型肿瘤的500多个样品进行基因组测序研究。
初步估计每一种肿瘤需要花费2000万美元的科研经费。
虽然有多个团队通力合作，但是癌症基因组图谱项目还是不能完全参加到国际癌症基因组协会组织当中，因为每个团队各自对基因组数据的掌控程度都有所不同。
现在，这两个团体的成员都对同一种肿瘤的大约100例不同样品进行测序研究，他们今后还将继续工作下去，完成计划的每种肿瘤检测500例样品的目标。
美国加利福尼亚州加州大学伯克利分校劳伦斯伯克利国家实验室（Lawrence Berkeley National Laboratory）的肿瘤研究人员Joe Gray认为这是非常有用的，但这仅仅只是一个开始。
他说：“起初，我认为对几百个肿瘤组织样品进行测序就足以解决问题了。
但是当我们检测了1000多个样品之后我才发现我们还没找到想要的东西。
”检测的样品数量越多，我们才越有可能发现IDH1基因突变这样的司机突变情况。
研究人员们认为这样能够帮助我们找到一条攻克癌症的明路。
有很多科学家们都在寻找在某一种类型的肿瘤当中反复出现的基因突变。
“如果某一个基因当中出现了很多异常，那么最大的可能就是这些突变是被肿瘤选择出来的，能够促进肿瘤发生发展的司机突变。
”肿瘤基因组项目的共同负责人Michael Stratton这么说道。
这种大规模测序的策略对于研究某些肿瘤非常有效。
比如在12%的神经胶质母细胞瘤（glioblastoma）都能发现IDH1基因突变的情况。
使用这种方法来研究突变情况整体较少的肿瘤经常能获得不错的收获。
对急性粒细胞白血病肿瘤细胞进行全基因组测序之后只发现了10处蛋白编码基因突变的情况，但是其中有8起突变都是新发现的与急性粒细胞白血病相关的突变。
不过使用这种策略去研究其它一些类型的肿瘤就没有这么容易了。
比如我们在研究结肠癌时最开始就没有太注意IDH1基因突变的情况，直到后来对其它肿瘤开始研究工作之后逐渐意识到IDH1基因突变与肿瘤之间的关系。
另外，有一些司机突变也并不像我们通常所认为的司机突变那样。
Vogelstein 介绍说：“我们现在对这些肿瘤细胞当中的所有编码基因都已经测过序了。
我们发现了一些突变频率很低的司机突变，这些司机突变发生的频率连1%都不到。
”为了发现这些低频率的司机突变，科学家们进行了大量辛勤的工作，只有对每一种肿瘤检测500个以上的样品，才能发现突变频率只有3%的司机突变。
虽然这些司机突变可能不是最主要的致癌原因，但它们的意义依然非常重要。
Stratton说：“我们需要了解这些情况，只有了解了这些情况之后我们才能对肿瘤遗传学、肿瘤基因组学有一个全面的了解。
”研究肿瘤还有一种非常常用的方法，那就是寻找在某条信号通路上频繁出现的基因突变，这些突变可能会散步在这条信号通路的某些关键节点上。
比如Vogelstein科研团队在对24例胰腺癌样品开展的研究当中发现了有12条信号通路都发生了改变。
不过，Vogelstein也提醒说这种研究方法并不容易操作，因为在体内有很多条信号通路彼此之间都是相互重叠的，它们之间的界限并不清晰。
而且因为有很多信号通路都是建立在来自不同动物或细胞系的实验数据之上，因此也不能完全反映、符合人体内的实际情况。
Vogelstein说：“当你试图去解释为什么肿瘤细胞并不像正常细胞那样有清楚的界限时，你会发现这是非常困难的一件事。
”需要检测多少样本才可以？当科研人员们进行肿瘤细胞全基因组测序时他们发现要区分司机突变和乘客突变变得更加困难了。
到今天为止，只有很少一部分的肿瘤经过了完整的全基因组测序。
处于科研经费的考虑，大部分肿瘤细胞都只对整个外显子进行了测序，而这在整个基因组当中只占1.5%的比例，不过这部分是最容易分析的部分。
要发现基因组中非蛋白编码区序列发生突变后的作用将更为困难，因为目前我们对这些区域的正常功能还不够了解，不过这些区域突变应该是对肿瘤发生发展具有重要意义的，因为在基因组中，绝大多数的突变都集中在非编码区。
比如对肺癌组织进行全基因组测序之后发现了22910处点突变，而其中只有134处位于蛋白编码基因当中（图2）。
不过发现这些突变还是非常有价值的，Stratton说：“这些突变当中与肿瘤发生发展有关的突变可能一个都没有，但是也可能都有关。
在没有系统的调查研究之前谁也不知道真实的情况。
”不过大家的看法也不全然相同。
有一些科研人员就认为现在用在肿瘤基因组项目当中的经费太多了，投入产出比太不经济。
比如美国纽约韦尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）的肿瘤研究人员Ari Melnick就认为再过几年随着新一代测序技术的成熟，测序费用肯定会大幅降低，他觉得为什么不等到那时候再开展肿瘤基因组项目呢？不过现在也有可能“捧得一个大西瓜”，比如美国马萨诸塞州波士顿哈佛大学医学院（Harvard Medical School）的遗传学家Stephen Elledge就持这种观点。