中国药科大学药剂学 Controlled Sustained-Release Drug Delivery Systems知识课件
药剂学知识总结——中国药科大学09级生命基地
名词解释药剂学pharmaceutics是研究药物制剂的基本理论、生产技术、质量控制和临床合理使用的综合学科。
制剂学pharmaceutical engineering研究制剂的理论和制备工艺的科学和调剂学dispensing pharmaceutics。
制剂pharmaceutical preparation以剂型体现的药物的具体品种，能直接用于患者，如阿司匹林片剂、氯霉素注射剂、氯霉素眼药水等。
剂型dosage forms把药物制备成适合某种给药形式的给药形式及类别，即一类药物制剂的总称，如片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂、糖浆剂、气雾剂、栓剂等。
药典pharmacopoeia一个国家记载药品规格、标准的法典，一般由国家药典委员会组织编撰、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。
Good Manufacturing Practice, GMP药品质量生产质量管理规范，是药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和管理的基本准则。
Good Laboratory Practice, GLP药物非临床研究质量管理规范，是研究室实验研究，从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的所有方面。
Good Clinical Practice, GCP药物临床试验管理规范，是规范药品临床试验全过程的标准规定，包括方案设计，组织实施，监察，稽查，记录，分析总结和报告。
处方药prescription drug必须凭执业药师或执业助理医师的处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。
非处方药nonprescription drug/ over the counter, OTC不需要执业医师或执业助理医师的处方，消费者可以自行判断购买和使用的药品，安全性要求较高。
药物传递系统Drug Delivery System, DDS以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。
中国药科大学药剂学重点考前整理
以下是考前老师说的重点，很重点的哦~~（下划线是老师强调一定一定掌握的题）N解：（一对一对出现）1剂型：把药物制备成适合某种给药途径的适宜形式及一类药物制剂的总称2制剂：以剂型体现药物具体品种，可直接用于患者1悬点：聚氧乙烯型非离子表面活性剂的最高使用温度，温度升高可导致表活溶解度下降并析出，溶液混浊，这种发生浑浊的现象起的起昙，此时的温度称为浊点或昙点2临界胶束浓度：表面活性剂形成胶束的最低浓度CMC3 krafft值：是离子型表面活性剂的特征值和使用温度下限，溶解度随温度急剧变化点，与CMC重合K越高C越小1增溶剂：在药物的水溶液中加入表面活性剂以增大其溶解度的过程。
加入的表面活性剂称之为增溶剂2助溶剂：在药物溶解(配制)时，加入第三种物质,使其形成络合物、复盐、缔合物，以增加其在溶媒中的溶解度的过程3潜溶剂：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现极大值，大于各单纯溶剂中溶解度，这种现象称为潜溶(cosolvency)。
1有限溶胀：水分子与高分子的亲水基团发生水化作用而使体积膨胀使高分子空隙间充满水分子2无限溶胀：高分子间存在水分子降低了高分子间作用力，溶胀继续，最终高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液1絮凝：混悬剂中加入电解质，是ξ电势下降，混悬剂中微粒形成疏松聚集体，经振摇可恢复，使混悬剂处于稳定状态2反絮凝：在絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使电位开高，阻碍微粒发生絮凝，使絮凝状态转为非絮凝状态1灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂2无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂1 D值：在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间2 F值：在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
常用于干热灭菌3 F0值：在一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121 ℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂
2010年版中国药典收载的缓控释制剂
己酮可可碱缓释片
双嘧达莫缓释胶囊
单硝酸异山梨酯缓释片
布洛芬缓释胶囊
茶碱缓释片
盐酸曲马多缓释胶囊
氢溴酸右美沙芬缓释片
盐酸氨溴索缓释胶囊
盐酸曲马多缓释片
硝酸异山梨酯缓释胶囊
盐酸吗啡缓释片
硫酸沙丁胺醇缓释胶囊
盐酸维拉帕米缓释片
氨茶碱缓释片
雌二醇缓释贴片
酒石酸美托洛尔缓释片
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（三）溶蚀与扩散、溶出结合
骨架片
释放药物
水
水
溶胀
释放药物 溶蚀
水
水
进一步溶蚀
完全溶解
释药机理研究 14
（四）渗透压原理
口服渗透泵片的构造：
（激光打孔）
（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）
（水不溶性聚合物，如 CA、EC）
释药原理：当与水接触后，水即通过半渗透膜进入片芯，
使药物溶解成为饱和溶液，由于渗透压的差 别，药物由细孔持续流出，其量与渗透进来的 水量相等，直至片芯内的药物溶解殆尽为止。
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渗透压原理
以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和溶 液浓度，则
dm dt
CS
dV dt
K CS
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两种类型渗透泵系统示意图
制备渗透泵片的关键因素
片芯的处方组成 包衣膜的通透性 包衣膜的厚度 释药孔的大小
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渗透泵型 Osmosis-Pump Controlled-Release
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聚苯乙烯型阴离子交换树脂
R-N(CH3)+Cl- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +Cl-或 R-N(CH3)+OH- +Drug-←→R-N(CH3)+Drug- +OH-
对口服药物缓释及控释制剂
为胃内滞留药物的载体、采用pH敏感材料、电解质敏 感材料、肠道酶降解材料、定量溶胀、崩解材料等达 到结肠释药或脉冲释放等。
一定相同，因此不能预期剂型或释机理不同的某药物 的缓释控释制剂有相同的释放速度。
释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的 特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行 充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体 内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的 重要组成部分。 各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安 全性带来不容忽视的影响。 很窄的释放度范围在生产 上难以实现，过宽的标准可能减弱或丧失缓释特征， 引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是 那些治疗指数很窄的药物。
• 盐酸维拉帕米渗透泵片也采用了类似的设计思路。 • 硝苯地平渗透泵片(Procardia XL)和盐酸地尔硫唑缓释胶囊 (Cardizem CD)是当前新型药物传输系统销售量名列前茅的 四个品种中的两个，后者也是美国FDA认可的同类产品的 参照品。
三、口服缓释及控释药物的选择
目前缓控释制剂仍然以延长作用、方便用药、降低毒 副作用为目标, 但缓控释制剂设计的观念有很大的变 化，药物品种大大增加。 —— 首过作用强的药物：各种高血压药物等 —— 半衰期很短或很长的药物：硝酸甘油，非洛地平等 —— 抗生素药物：头孢氨苄，克拉霉素，强力霉素等 —— 成瘾性药物：吗啡，那可汀，可待因等
Matrix Controlled-Release
缓释、控释制剂概述与实验
缓释、控释制剂概述和实验
（四）渗透压原理
片芯中药物未完全溶解时，释药速率 按恒速进行，
当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓度， 释药速率也逐渐下降
缓释、控释制剂概述和实验
（五）离子交换作用
离子交换树脂可与荷正电或荷负电药 物结合形成不溶性聚合物（药物树脂）。
2、生物因素
（1）生物半衰期 通常口服缓释制剂的目的是要在较长
时间内使血药浓度维持在治疗的有效范 围内，因此，药物必须以与其消除速度 相同的速度进入血液循环。
缓释、控释制剂概述和实验
2、生物因素
半衰期短的，可设计制成缓释或控释 制剂延长作用时间、减少用药频率。
但半衰期很短（＜1h）的药物，要维 持缓释作用，单位药量必须很大，故不 适宜制成缓释制剂。
药物树脂可进一步制成胶囊剂、片剂 或混悬剂供口服，在胃肠液中与内源性 离子发生离子交换反应，药物被交换而 释放。
缓释、控释制剂概述和实验
二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计 的因素 1、理化因素
（1）剂量大小 对口服给药系统的剂量大小有一个
上限，一般认为0.5～1.0g的单剂量是 常规制剂的最大剂量。
缓释、控释制剂概述 和实验
缓释、控释制剂概述和实验
§17-1 概述
缓释制剂 （sustained-release preparations）
系指药物在规定的溶剂中，按要求缓 慢地非恒速释放（主要是一级速度过 程）、且每日用药次数与相应普通制剂 比较至少减少一次或用药的间隔时间有 所延长的制剂。
缓释、控释制剂概述和实验
③可减少用药的总剂量。
中国药科大学药剂学 Controlled Sustained-Release Drug Delivery Systems
Chirico S., Dalmoro A., Lamberti G., et al. Analysis and modeling of swelling and erosion behavior for pure HPMC tablet. J Control Release, 2007,122(2): 181-188.
multichamber osmotic pump
Two-chamber OP with expanding compartment
Two-compartment OP with two drug chambers
5、ion exchange Controlled
树脂+--药物- ＋ X- →树脂+--X- ＋ 药物-
研 制 3）China ： 1950s 上 市： 1970s 规模生产： 规模生产： 1980s 80年代初开始 80年代初开始 口服200余种 不同规格余的商品计有400种 余种， 目 前： 口服200余种，不同规格余的商品计有400种 已有近百种制剂获国家新药证书
国内部分上市品种
Nimodipine、Nifedipine、Nitrendipine、 、 、 、 Felodipine; Diclofenac、Naproxen、Tramadol、 、 、 、 Morphine; Nitroglycerol、Clonidine、Isosorbide 、 、 Mononitrate; Ticlopidine Hydrochloridc、Aspirin; 、 Acopolamine (patch)、Norgestrel (implants) 、
混合型 生物溶蚀系统
亲水凝胶骨架系统
膨胀控释骨架系统
Conti S. , Maggi L., Segale L., et al., Matrices containing NaCMC and HPMC 2. Swelling and release mechanism study[J] .In J Pharm,2007,333, 143–151
第十七章缓控释制剂、靶向制剂一、名词解释1.sustained-release...
第十七章缓控释制剂、靶向制剂一、名词解释1. sustained-release preparations2. controlled-release preparations3. 渗透泵制剂4. 胃内滞留（漂浮）型制剂5. 漏槽条件二、思考题1.简述缓释、控释制剂的主要特点和类型。
2.简述缓释、控释制剂的释药原理。
3.利用溶出原理制备的缓释技术有几种？试举例说明。
4.渗透泵型片剂可分为几类？试简述单室渗透泵片的基本组成和影响渗透泵片释药的因素有哪些？5.缓释、控释制剂中主要起缓释作用的辅料有哪些？试分类叙述。
6.试述离子交换型缓释、控释制剂的主要优点。
7.植入给药系统的特点是什么？简述植入给药系统的类型。
8.简述胃内滞留片的释药原理及制备工艺。
9.影响口服缓释、控释制剂设计的理化因素有哪些？10.骨架片分为哪三类？分别叙述其缓控释辅料主要有哪些？11.微孔膜包衣片与肠溶膜控释片在处方组成和释药机理方面各有何区别？靶向制剂一、名词解释1. TDS2. 主动靶向制剂3. 被动靶向制剂4. 物理化学靶向制剂5. liposome6.microemusion7. microsphere 8. nanocapsule 9. OCSDDS二、思考题1.试述靶向制剂的分类、主要特点及基本要素。
2.试述脂质体的基本组成与结构特点？3.药物被脂质体包封后有哪些特点？4.简述制备含药脂质体的基本方法（4 种以上）和给药途径？5.何谓包封率和渗漏率？两参数对脂质体质量有何影响？6.乳剂的靶向性有何特点？乳化剂种类和用量对其靶向性有何影响？7.微球有何特性？试简述微球的制备方法。
8.纳米囊和纳米球有何特点和应用？9.主动靶向制剂是如何分类的？试叙述之。
10.何谓靶向前体药物？常见主要类型有哪些？11.物理化学靶向制剂常见主要类型有哪些？试简述之。
参考答案：一、名词解释1. sustained-release preparations缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
缓控释制剂
水不溶性骨架缓、控释制剂中药物的释放符合 Higuchi方程： Q=[DS(p (2A-Sp)t]1/2
式中， Q －单位面积在 t 时间的释放量， D －扩散系数， p－骨架中的孔隙率，S－药物在释放介质中的溶解度， －骨架中的弯曲因素，A－单位体积骨架中药物含量。
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半透膜包衣材料 渗透压活性物质 促渗透聚合物又称推 进剂、膨胀剂 （HPMC等） 致孔剂 其他
水
水
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(五)离子交换作用
药物游离释放： 树脂＋-药物-＋X-＝树脂＋-X-＋药物＋
树脂--药物+＋Y+＝树脂--Y+＋药物X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物 从树脂中扩散出来。
一、缓、控释剂型的释药类型
(一) 骨架型缓、控释制剂 1、骨架片 (1)亲水性凝胶骨架片
骨架材料：HPMC-K4M (4000 cPa∙s)、HPMC-K15M (15000 cPa∙s)、MC (400 cPa∙s，4000 cPa∙s)、羟乙基 纤维素(HEC)、CMC-Na、海藻酸钠等。
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主要辅料： HPMC 丙烯酸树脂 乙基纤维素 蜡类 脂肪酸类
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（二）扩散原理
1、透膜扩散——膜材料控制型（水不溶性 包衣膜） 2、膜孔扩散——多孔膜控制型（含水性通 道） 3、骨架材料扩散——孔道控制
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药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：
1、水不溶性膜材包衣 如 EC 包制的微囊和小丸，其释放速度符合 Fick 第 一定律： dM/dt=ADKΔC/L
释放过程可接近零级过程 ( 若A、 D、 K 、 ΔC、 L 恒定 ) 或是 非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个或多个变化) 。
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3）其它（Others）：Osmotic pumps、Implanted 、 Impulsive preparations、 Transdermal therapeutic system（TTS）、Self-regulated DDS etc.
Fick‘s Diffusion Law ： dM/dt=ADK△C/L
Higuchi Equation： Q＝[DCs(P/λ)(2A-CsP)t]1/2
Diffusion controlled
释药受扩散速率控制
1、水不溶性包衣膜： 2、含水性孔道的包衣膜 3、骨架型药物扩散
Chirico S., Dalmoro A., Lamberti G., et al. Analysis and modeling of swelling and
膜控型微丸基本结构
基丸
聚合物缓释 包衣层
药物层 色衣层
骨架型片剂释药示意图
Chapter 2 Basic Concept
3、Characteristics
Theory of DDS
Characteristics
1）Safe：血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 2）Effect：降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给
Controlled release 种类、品种较少 处方工艺较复杂 质量标准要求高
Chapter 2 Basic Concept
2、Classification
Types of Drug Delivery Systems
1）骨架型（ Matrix）：Hydro gels、Wax、Insoluble matrixes etc. 释药过程flash
国内部分上市品种
Nimodipine、Nifedipine、Nitrendipine、 Felodipine;
Diclofenac、Naproxen、Tramadol、Morphine; Nitroglycerol、Clonidine、Isosorbide
Mononitrate; Ticlopidine Hydrochloridc、Aspirin; Acopolamine (patch)、Norgestrel (implants)
Chapter 4 Drug & Formula Design 1、Common Choice
1）药物一般选择原则： 1）给药剂量 2）水溶性、pKa、分配系数 3）稳定性
2）药物的剂量设计： 一般情况： 缓控释制剂总剂量=普通剂量×缓释间隔/普通间隔
3）剂型选择： 根据临床评价，血浓波动、个体差异、治疗效果等： 1）骨架型>包衣型（渗透泵除外）； 2）高聚物骨架>脂肪骨架； 3）贴剂时滞长，植入“突释”严重。 4）处方和工艺设计 药物特性→剂型→处方→制备工艺→质量控制
3、Corrosion/Diffusion/ Dissolution Combine Controlled
混合型 生物溶蚀系统
亲水凝胶骨架系统
膨胀控释骨架系统
Conti S. , Maggi L., Segale L., et al., Matrices containinrelease mechanism study[J] .In J Pharm,2007,333, 143–151
Controlled & Sustained-Release Drug Delivery Systems
Pharmaceutics Department China Pharmaceutical University
Learning Objectives
To master the principle of drug release from DDS
Chapter 2 Basic Concept
1、Definition
Sustained-release preparation
缓释制剂——较长时间内持续释药 sustained-release ~, extended-release ~,
prolonged action ~, repeat-action ~, retarded preparations
Controlled-release preparation
控释制剂——以恒定速度药（狭义）。 广义：速度、时间、方向（部位）
Controlled Release vs. Sustained Release
Sustained release 种类、品种多（约 80%） 处方工艺简单 易于工业化大生产
6 12h (24h) 50% >70%
2）In vivo bioavailability
参比制剂：同类公认高质量制剂 试验方案：随机交叉（双盲）、单剂量和多剂量
3）in vitro-in vivo correlations
1、 Dissolution Controlled
Noyes－Whitney Equation
• Developed by Noyes Whitney in 1897
•
• If c << cs (i.e.,sink conditions)
→Methods to get extending
According Noyes－Whitney Equation
multichamber osmotic pump
Two-chamber OP with expanding compartment
Two-compartment OP with two drug chambers
5、ion exchange Controlled
树脂+--药物- ＋ X- →树脂+--X- ＋ 药物 树脂---药物+＋ Y+→树脂---Y+ ＋药物+
3）Physiologic Factor
A、Gastric emptying 对被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般）； 对主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓ B、Breakdown in the GIT C、Food influence
Michel MC ,Korstanje C ,Krauwinkel W, et al . The pharmacokinetic profile of tamsulosin oral controlled absorption system(OCAS) [J ] . Eur Urol Suppl ,2005 ,4 (2) :15 – 241
2、 Influencing Factors
1）Physico-chemical property of drugs A、Solubility（common>0.01mg/ml）
• 一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗 效愈差（生物利用度愈低）。
• 若溶解度太小，应首先增加其溶出速度（微粉 化、固体分散体、包合物等）
basic concept, classification, advantage
Mechanism
5 types
Formula design
Common principle influencing factors formula design
examples
Chapter 1
History of DDS Development
erosion behavior for pure HPMC tablet. J Control Release, 2007,122(2): 181-188.
Methods with Diffusion controlled
coating microcapsule、microparticle等 Insoluble matrixes * Increasing viscosity implant emulsions
4、Osmotic Pressure Controlled
（1）渗透压动力释药 （2）恒速释药
促渗剂：乳糖、果糖、 葡萄糖、甘露糖等
推进剂：聚羟甲基丙 烯酸烷基酯、PVP等
Elementary osmotic pump
Verma RK,Krishna DM,Garg S. Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems[J ]J Control Release ,2002 ,79 (1 - 3) :7 - 27
1）Reducing the Cs 2） Reducing the dissolution rate
（1）Reducing the Cs
1）Salification
红霉素 红霉素乳糖酸盐（水溶性）
6h（0.2~0.5g/次） 8~12h（0.1~0.2g /次）
青霉素-普鲁卡因盐（5h→24h~48h）
药总剂量； 3）Convenience：延长给药间隔，减少服药频率，提高
服药依从性（Compliance）。
Quality control：成本较高，制造过程复杂，大生产易出 现质量问题（特别是膜控型）。
Chapter 3 Mechanism
5 Types of System Rate-controlled mechanism
N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）等。
Reducing the Cs
2）Esterification
1）醇类药物的酯化，如：雌二醇的苯甲酸酯等。 2）核黄素月桂酸酯，60~90Day。
Reducing the Cs