H2受体阻断药
H2受体阻断剂初探
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小组成员：
佘晓健 李贝贝 赵太阳
刘沁 臧一佳 郁明诚
H2受体拮抗剂性质初探
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H2受体拮抗剂概述
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H2受体拮抗剂的举例分析
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雷历程
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H2受体拮抗剂概述
--构效关系
1. 碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，得到优良的H2受体拮抗剂 。咪唑环上的甲基取代都会增强活性。呋喃环取代基和侧链位置以2，5位 取代最佳。噻唑环的甲基取代导致活性下降。 2. 位于桥链的另一端应是平面极性的基团。通常具有胍或脒基样的1，3脒系统结构。 3. 这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来。链的长度为4 个原子。
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合成路线
尼扎替丁
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剂型改造
消除不良臭味 制备Β -环糊精包合物 雷尼替丁虽然作用迅速，但是血药浓度达峰时间 短，体内消除快，目前日给药剂量较大. 制备控 释制剂
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临床应用
药物名称 雷尼替丁 西咪替丁 尼扎替丁
临床应用
消化性溃疡的 抑制胃酸分泌， 治疗，复发性 治疗胃及十二 治疗胃溃疡及 口腔溃疡，流 指肠溃疡，治 十二指肠溃疡
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雷尼替丁结构改造
• 雷尼替丁存在问题：
生物利用度低
• 药物化学家从雷尼替丁出发，得到了各种化合物
与烟碱类化合物结合，杀虫剂
枸橼酸盐，靶点改变，成为质子泵抑 制剂
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雷尼替丁结构改造
尼扎替丁(Nizatidine) 为新型强效的H2受体拮抗剂，能 抑制基础胃酸分泌，抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸 和胃酶分泌，较西咪替丁强4.8～17.8倍，口服作用时间达 8h以 上，对心血管、中枢神经系统和分泌系统无任何不良 影响；生物利用度高达95%
5.3 H2受体阻断药
第五章 作用于消化系统的药物5.3 H受体阻断药2西咪替丁（cimetidine ，甲氰咪胍）雷尼替丁（ranitidine ）法莫替丁（famotidine ）尼扎替丁（nizatidine ）罗沙替丁（roxatidine ）乙溴替丁（evrotidine ）2.抑制胃酸分泌药（二）H 2 受体阻断药 第一代：西咪替丁第二代：雷尼替丁第三代：法莫替丁作用持久抑酸活力增强对肝药酶抑制减少抗雄激素减少1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始H2受体拮抗剂的研究工作。
得到抑制胃酸分泌的药物–对抗消化性溃疡。
西咪替丁 第一个H 2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物S HNN N H N HN N【作用机制】胃壁细胞H 2受体激活后→细胞内cAMP↑→激活H +-K +-ATP 酶→促进胃酸分泌。
机制特点：①抑制以基础胃酸为主的夜间胃酸分泌（适用于睡前服用）；②抑制胃泌素及M 受体兴奋药引起的胃酸分泌；③降低胃蛋白酶分泌。
H 2 受体阻断药（—）1.抑制胃酸分泌；2.保护胃黏膜、抗幽门螺旋杆菌；3.对抗组胺的心血管作用，调节免疫功能。
抑酸强度：法莫替丁>雷尼替丁、尼扎替丁、乙溴替丁 >罗沙替丁>西咪替丁西咪替丁减少组胺诱导的抑制因子生成【药理作用】【临床应用】1.胃、十二指肠溃疡。
(首选，睡前服用。
)2.其他胃酸分泌过多的疾病。
如：胃肠吻合术溃疡、反流性食道炎、急性胃炎引起的出血也可用。
特点：作用强、疗程短、治愈率高。
【不良反应】1. 一般表现：便秘、腹泻、腹胀及头痛、皮疹、脱发等。
2. CNS：焦虑、定向力障碍、幻觉。
3. 长期用西咪替丁有抗雄激素样作用，有肝药酶抑制作用。
【药物相互作用】西咪替丁可抑制细胞色素P450药物氧化途径，使肝药酶活性降低，使药物代谢减慢，药理作用和毒性增强； 可抑制华法林、苯妥英钠、普萘洛尔、拉贝洛尔、奎尼丁、咖啡因、利多卡因、钙通道阻滞药、苯二氮䓬类、磺酰脲类、三环类抗抑郁药和乙醇等的代谢。
h2受体阻断药
h2受体阻断药H2蛋白激酶阻断药能可选择性阻隔壁细胞上的H2蛋白激酶，抑止基本胃液代谢和晚间胃液代谢，对胃泌素及M受体激动药造成的胃液代谢也是有抑制效果。
常见药品有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁。
本类药大多数内服消化吸收优良，一部分药品有首关消除，绝大多数以原型经肾排出来。
[药用价值]本类药能可选择性阻隔胃粘膜体细胞的H2蛋白激酶，抑制胃酸代谢，对五肽胃泌素、胆碱受体激动药及交感神经激动引发胃液代谢也是有显著的抑制效果。
此外，H2蛋白激酶阻断药还具备免疫功能缓冲作用。
研究发现，亚硝胺对免疫细胞和细胞免疫均有抑制效果，其体制与亚硝胺功效于免疫力特异性体细胞(非常是T体细胞)的H2蛋白激酶，使之造成一种亚硝胺诱生的抑止因素（HSF）相关。
西咪替丁等因为阻隔T体细胞的H2蛋白激酶，降低HSF的造成，进而大逆转亚硝胺的免疫抑制功效。
[应用领域]关键用以胃和十二指肠溃疡、消化道流血、胃液代谢过多症、食管炎等；也可用以反流性食管炎，应激性溃疡等造成的胃液代谢增加。
[副作用]偶致便秘、皮疹、恶心想吐、腹泻发烧、腹胀、皮疹、头痛、头昏等病症。
静脉滴速太快，可使心跳缓减，心收拢力变弱。
西咪替丁副作用较多，长期性很多运用可造成内分泌混乱，男士能致阳痿、胸部发育等，女士能致溢奶。
肾脏功能欠佳的老人可出現精神失常、出现幻觉等神经中枢病症。
[常见问题]西咪替丁是肝药酶缓聚剂，能抑制肝药酶，抑止华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥钠、地西泮、普萘洛尔的新陈代谢，共用时尽可能调节以上药品的使用量。
小孩和肝、肾功能不全者谨慎使用西咪替丁和雷尼替丁，孕妇禁止使用。
（表明：所述內容仅做为详细介绍，药品应用务必经正规的医院在医师具体指导下开展）。
H2受体阻断药西咪替丁
• 【不良反应】 • 1.中枢神经系统反应 头晕、嗜睡、乏力 • 驾驶员和高空作业者工作时禁用 • 2.消化道反应 食欲减退、恶心、呕吐 • 3.其他反应：口干、视力模糊、尿潴留和排尿
困难 •பைடு நூலகம்偶粒C↓,溶血性贫血 • 特非那定和阿司咪唑偶致尖端扭转性窒性心动
过速。
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(二) H2受体阻断药 • 西咪替丁（cimetidine,甲氰咪胍） • 雷尼替丁（ranitidine） • 法莫替丁（famotidine） • 尼扎替丁（nizatidine） • 罗沙替丁(roxatidine) • 乙溴替丁（evrotidine）
第四十二章 影响自体活 性物质的药物
中国药科大学药理教研室
1
一.组胺(histamine) 广泛存在于生物体内：心肌、肥大细胞、皮 肤、胃肠道、肺脏含量高、CNS 病理介质
刺激
肥大细胞
释放 组胺
+R 一系列生物效应
2
受体类 型
所在组织
支气管、胃肠、子宫 H1 皮肤血管
心房，房室结
效应
平滑肌收缩 扩张 收缩增强 传导减慢
• 3.第一代许多有温和的抗胆碱作用，二代无 • 4.止吐,抗晕动 ,氯苯丁嗪、美克洛嗪、地芬
尼多 • 5.异丙嗪的局麻作用较普鲁卡因强
• 咪唑斯丁—鼻塞
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【临床应用】 1.皮肤粘膜变态反应性疾病：
良效:荨麻疹，过敏性鼻炎、昆虫叮咬所致 皮肤瘙痒和水肿
有效：血清病、药疹、接触性皮炎 差：支气管哮喘(氮卓斯汀有效) 无效：过敏性休克 2.防晕止吐：晕动病及呕吐 (晕海宁,美克洛嗪、异丙嗪） 3.镇静催眠 苯海拉明、异丙嗪，前者还可用于焦虑症
阻断药
苯海拉明、 异丙嗪及氯 苯那敏等
抑制胃酸分泌的药物及其原理
1、H2受体阻断药
作用与机制
* 阻断H2受体，抑制基础胃酸和夜 间胃酸分泌
* 抑制胃泌素及M受体，抑制胃酸 分泌
临床应用（西咪替丁 Cimetidine）
* 缓解溃疡病症状，促进溃疡愈合 * 主要用于胃及十二指肠溃疡、胃酸 分泌过多症,对十二指肠溃疡效果好 ^ 不良反应较多:中枢神经系统、消 化系统、造血系统等
第五组
曹晨慧 吴炳火
Ach
gastrin
M
K+
Cl-
K+
Cl-
CCK2
K+
histamine H2 PG
EP3
cAMP-dependent pathway H+
pH7.3
Proton +-K+ pump H ATPase H+
pH0.8
Parietal cells
Gastric lumen
胃酸分泌机制： 胃部的壁细胞底-边膜
雷尼替丁 Ranitidine
* 第二代高效、长效H2受体阻断药 * 含有呋喃环，可对H2受体具有特异 性竞争抑制作用 * 作用时间比西咪替丁长，抑制人体 胃酸分泌强度是西咪替丁的5~12倍
法莫替丁 Famotidine
* 第三代具有高度选择性的H2受体阻断剂 * 具有比其他药物更强大的抑制胃酸分泌作用 雷尼替丁6-10倍 西咪替丁30倍 * 一次口服20mg，抑制胃酸分泌的作用可持续 12h以上
5 、前列腺素衍生物药类
* 前列腺素E(PGE)有明显的保护胃 黏膜作用，并可轻度抑制胃酸分泌。
* 天然PGE代谢快，在体内迅速灭活， 口服无效，注射给药作用短暂，不良 反应多
米索前列醇 Misoprostol
常见的几种临床上对H2受体拮抗剂的不恰当联用
组胺H2受体阻滞剂，也称H2受体拮抗剂、H2受体阻断剂，主要用于十二指肠溃疡和胃溃疡，能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体，使胃酸分泌减少。
不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。
最近的研究还表明，组胺H2受体阻滞剂不但具有抑制胃酸和胃蛋白酶活性的作用，还具有改善胃黏膜的微循环而促进细胞再生，尽快修复溃疡的作用。
目前代表药物雷尼替丁、法莫替丁、西咪替丁、尼扎替丁已广泛用于临床，新药罗沙替丁、拉呋替丁、乙溴替丁的开发，将进一步加大胃炎和胃肠溃疡临床药物的选择范围。
H2受体拮抗剂不良反应发生较少，但临床应用中也应注意避免。
同时也应注意避免与某些药物的不恰当联用。
常见的几种临床上对H2受体拮抗剂的不恰当联用1. 与乳酶生联用H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌，使胃肠道酸度降低，而乳酶生可使肠道产生大量乳酸提高酸度，两药合用具有相互拮抗作用，并使两药疗效均降低，故不宜同时服用。
2. 与碱性药物联用铝碳酸镁片、氢氢化铝等均为碱性药，具有中和胃酸的作用，使胃酸浓度下降，并在溃疡表面形成保护膜，阻碍H2受体拮抗剂的吸收和作用发挥，使其疗效下降，故H2受体拮抗剂不宜与碱性药物联合使用。
3.与硫糖铝联用硫糖铝为一种黏膜保护剂，可在溃疡面形成一层保护膜，隔绝胃酸、胃蛋白酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀，使溃疡组织修复，再生愈合。
如果H2受体拮抗剂与硫糖铝同时服用，可由于H2受体拮抗剂改变胃酸pH值而降低硫酸铝的疗效。
故二者一般不应联用，必须联用时应分开来服，先服硫糖铝，隔至少半小时再服H2受体拮抗剂。
4. 与胃复安、吗丁啉联用此两种药物为多巴胺受体拮抗剂，能促进胃肠蠕动，改变胃排空速度，使药物在胃肠内通过较快，吸收时间减少，特别是使H2受体拮抗剂吸收减少，并减慢血药峰值的到达时间，降低H2受体拮抗剂疗效。
因此上H2受体拮抗剂不宜与胃复安、吗丁啉等同时服用，如必须合用则应适当增加H2受体拮抗剂剂量。
H2受体阻断药
谢产物或原形从尿中排出，t1／2为2小时。
第五页，共二十四页。
药
理 学 pharmacology
[药理作用] 西咪替丁通过竞争性阻断壁细胞膜上
的H2受体而抑制胃酸分泌。能显著减少根 底状态下和受食物、组胺、五肽促胃液素 等刺激后的胃酸分泌量。临床上单次口服 300mg使根底胃酸分泌减少90％以上。单次 口服400mg几乎可阻断胃酸的分泌。本品还 具有轻度抑制胃蛋白酶分泌、保护胃黏膜 细胞和增加胃黏膜血流量的作用。
其化学结构与促胃液素、胆囊收缩素两种肽的终末结构相 似，是促胃液素受体阻断药。对根底胃酸、多种刺激因素引 起的胃酸分泌均有较强的抑制作用，有保护黏膜、促进溃疡 愈合及解痉作用，但其治疗价值待定。
第十六页，共二十四页。
药
理 学 pharmacology
二、抗酸药 是一类能中和胃酸、降低胃内容物酸度的弱碱性物质。 氢氧化镁〔magnesium hydroxide〕
四、抗幽门螺杆菌药：羟氨苄西林、罗红霉素、甲硝唑等。
第三页，共二十四页。
药
理 学 pharmacology
一、胃酸分泌抑制药
(一)H2受体阻断药
H2受体阻断药是一类强大的抑制胃酸分泌的药物，能可逆性
地与组胺竞争H2受 体，抑制各种原因引起的胃酸分泌增多。 临床上主要用于治疗消化性溃疡、上消化道出血和嗜铬细 胞瘤等。
第四页，共二十四页。
药
理 学 pharmacology
西咪替丁(cimetidine，甲氰咪胍) [体内过程]
口服生物利用度60％～80％。血浆蛋白结合率20％。食物可影 响其吸收速度，但不影响其吸收程度。进餐时或餐后服药可延长 药物对胃酸的抑制作用时间。服药后0.75～1.5小时达血药峰浓度。 广泛分布于全身各组织，可透过血-脑脊液屏障，脑脊液浓度为
H受体阻断药与H受体阻断药
H1受体阻断药与H2受体阻断药组胺（Histamine）是广泛存在于人体组织的自身活性物质。
组织中的组胺主要含于肥大细胞及嗜碱细胞中。
因此，含有较多肥大细胞的皮肤、支气管粘膜和肠粘膜中组胺浓度较高，脑脊液中也有较高浓度。
肥大细胞颗粒中的组胺常与蛋白质结合，物理或化学等刺激能使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。
组胺与靶细胞上特异受体结合，产生生物效应；如小动脉、小静脉和毛细血管舒张，引起血压下降甚至休克；增加心率和心肌收缩力，抑制房室传导；兴奋平滑肌，引起支气管痉挛，胃肠绞痛；刺激胃壁细胞，引起胃酸分泌。
组胺受体有H1、H2、H3亚型。
各亚型受体的临床应用已逐渐减少，但其受体阻断药在临床上却有重大价值。
Ｈ１受体，主要分布于平滑肌、内皮细胞和脑；Ｈ２受体，主要分布于胃黏膜、心肌、肥大细胞及脑；Ｈ３受体，分布于突触前和脑。
组胺作用有：【药理作用】1．心血管激动H1受体和H2受体引起小动脉和小静脉扩张，外周阻力降低，回心血量减少，血压下降；激动H1受体还引起毛细血管的通透性增加，水分渗出，引起局部水肿，血液浓缩，甚至休克。
心肌收缩力加强，心率加快是由于降压引起的神经反射及组胺对心脏直接作用所致，后者主要是通过Ｈ１受体介导。
2．平滑肌激动H1受体，使支气管平滑肌收缩，气道阻力增加，引起呼吸困难，哮喘患者尤其敏感。
此外，还兴奋胃肠平滑肌及子宫平滑肌，导致痉挛性腹痛等。
对子宫平滑肌有作用有种属差别。
3．腺体激动胃壁细胞H2受体，增加胃酸分泌，还使胃蛋白酶分泌增加，对唾液腺和支气管腺的分泌作用较弱。
４．神经系统组胺刺激神经末梢引起痛和痒的感觉，激动中枢组胺受体引起中枢兴奋。
小剂量组胺皮下注射扩张毛细血管出现红斑，随后因毛细血管通透性增加而在红斑位置形成丘疹，最后因轴索反应使小动脉舒张而出现红晕，即所谓三联反应。
对于局部神经受损者，如麻风病患者皮内注射组胺不产生三联反应。
H1受体阻断药人工合成的H1受体阻断药多具有乙基胺的共同结构，乙基胺与组胺的侧链相似，对H1受体有较大亲和力，但无内在活性，故能竞争性阻断之。
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怎么给胃这个恪尽职守的机器发送命令让它减少 分泌呢？
用于阻断H2受体，抑制 胃酸分泌的药物就称为组胺 H2受体阻滞剂，也称为H2阻 断剂或H2拮抗剂。
H2受体拮抗剂选择性地竞
争结合壁细胞膜上的H2受体，
这样组胺H就无法再与H2受体
正常结合，从而起到抑制胃
酸分泌的作用，同时对进食、
胃泌素、迷走神经兴奋以及 低血糖等诱导的胃酸分泌也 有抑制作用。
新发现！关于H2受体拮抗剂新用法
组胺的基础分泌以夜间为主，且夜间胃液酸度在
消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡发病机制中起重
要作用。白天的胃酸分泌与乙酰胆碱、胃泌素相关，
且排出量不但与溃疡的形成无关，而且还有显著的 生理作用。因此，H2受体拮抗剂在白天的抑酸作用 弱，而夜间可以有效地抑制胃酸分泌，可以使溃疡 快速愈合，症状缓解。
H2受体拮抗剂的联合用药抑制胃酸分 泌应该注意的问题。
H2受体拮抗剂包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁
等不可与乳酶生、碱性药物（抗酸药）、硫糖铝、胃复
安、多潘立酮、氨基糖甙类抗生素、氨茶碱联用。
H2受体拮抗剂可能导致哪些不良反应？
H2受体拮抗剂是比较安全的药物，严重不良反 应的发生率很低。年龄大、伴肾功能和其他疾病时， 易产生不良反应，常见腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、 肌痛、便秘等。
下节课，我们去探究一下不同的H2受体ห้องสมุดไป่ตู้
阻断剂各自具体的特点，以及他们之间的不
同之处，以方便大家更安全地用药，谢谢！
抑制胃酸分泌的量身武器—
H2受体阻断剂
人的胃像什么？
有些人说像包裹皮囊、像搅拌器、像盛化学品的 瓶子等等太多太多，而我想说胃像一个严格执行命令 的机器人。为什么这么说？因为胃严格按照身体给他 放出的信号行事，即使自己已经千疮百孔。
胃是一个恪尽职守、严格按命令执行的机器
胃要分泌胃酸，没有相应的命令是不
行的。胃酸分泌有三个掌管部件，组胺
受体（H）、乙酰胆碱受体（Ach-M）、
胃泌素受体(CCK2)。
胃是一个恪尽职守、严格按命令执行的机器
这三个部件分工合作，组胺
的基础分泌以夜间为主，白天的胃
酸分泌与乙酰胆碱、胃泌素相关。
当组胺受体受到刺激，胃部细胞会
产生一系列的生理化学反应，导致
氢离子（H+）进入胃腔，与胃腔内