抗癫痫药物的发展史
抗癫痫药和抗惊厥药ppt文档
癫痫发作的分类
一. 局限性发作
1. 单纯性局限性发作 2. 复合性局限性发作
二. 全身性发作
1. 失神性发作（小发作） 2. 肌阵挛性发作 3. 强直-阵挛性发作（大发作） 4. 癫痫持续状态
第二节 常用抗癫痫药
抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较 慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938 年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用 至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年， 又合成了很多新的药物，仍停留在对症治 疗水平。
少见而严重:包括骨髓抑制（再生障碍性贫 血、粒细胞、血小板减少）。
苯巴比妥
药理作用及临床应用
镇静、催眠、抗颠痫 降低病灶内细胞膜兴奋性, 抑制病灶异常高频放电 提高病灶周围正常组织的兴奋阈值, 限制癫痫病灶异常
放电的扩散 作用于GABAA受体，增加Cl-电导，使膜超极化，降低
兴奋性；还可减少兴奋性递质的释放。 临床上主要治疗癫痫大发作和癫痫持续状态, 另外对单
及代谢障碍，补充甲酰四氢叶酸
不良反应及防治
过敏反应: 皮肤瘙痒、皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再
生障碍性贫血；偶见肝脏损害。故用药期间定期检 测血常规和肝功能。 致畸反应：
妊娠早期偶致畸胎，如：小头症、智障、斜视、 眼距过宽、腭裂等，称为：“胎儿妥因综合症”。 考虑停药或换药。
卡马西平（carbamazepine）
1. 广谱抗癫痫药，各种类型癫痫有效 大发作合并小发作：首选药
2. 机制：不抑制病灶高频放电，阻止放电扩散。 （1）抑制Na+通道，降低膜兴奋性： （2）抑制GABA代谢，增加合成，GABA升高。
3. 不良反应： 常见胃肠道症状，有肝毒性（40％），孕妇禁用（致畸）。
第5章 镇静催眠药和抗癫痫药
一、巴比妥类及其同型物 二、二苯并氮杂卓类 三、GABA类似物 四、脂肪羧酸类 五、其他结构类药物
一、巴比妥类及同型药物
R1
O
6
1 NH
R2
5 O
4
2
NH 3
O
第一代催眠药，由于长期用 药可产生成瘾性。用量大时 可抑制呼吸中枢而造成死亡， 到20世纪60年代初发展了第 二代苯并二氮杂卓类催眠药。 目前巴比妥类较少用于镇静
OO N CH3
H3Cቤተ መጻሕፍቲ ባይዱH3C
O 二甲双酮
OO NH
苯妥英钠 Phenytoin Sodium
O N ONa 本品为治疗癫痫大发作和部分性发
NH
作的首选药，但对癫痫小发作无效。
此外，苯妥英钠还能治疗心率失常
和高血压。
大伦丁钠
作用机制为阻断钠离子通道，增 GABA含量。
化学性质
具有弱酸性，溶于氢氧化钠溶液生成苯妥英钠。 溶液露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离
O R1 R2
X R3 N
O
结构类型
X
结构类型
X
巴比妥类
O
噁唑烷酮类
O
NH
乙内酰脲类
丁二酰亚胺类
NH
CH2
巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates
O
NH HN
O
苯妥英
O CH3
N
HN O
O
N CH2OPO3 2Na HN O
乙苯妥英
磷苯妥英
H3C H3C
O 三甲双酮
构效关系
1. 镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有 关。
癫痫药物发展史
中国专家癫痫长程管理共识
中国颅脑疾病手术后抗癫痫药物应用的 专家共识
中国
中国
2013
2012
目录
NICE 2012—指南更新介绍 NICE 2012—癫痫流行病学
NICE 2012 — 癫痫的诊断
400-0196-638
NICE clinical guideline 137
NICE2012 脑电图检查
脑电图检查的误用
当患者的症状很可能由晕厥引起时，不应行脑电图检查，否则易
导致假阳性结果 当临床表现支持非癫痫疾病时不应行脑电图检查进行排除诊断 不应单独根据脑电图检查结果进行癫痫诊断
NICE clinical guideline 137
NICE2012 其他辅助检查
神经心理学评估
所有癫痫患者均应进行神经心理学评估、其中学习能力及认知功能 以下情况应及时转诊进行神经心理学评估： 癫痫患者在接受教育、从事职业工作方面存在困难 癫痫患者主诉存在记忆或认知功能下降或障碍 MRI检查提示认知功能相关脑部区域存在异常
是最重要的评估项目
临床如有需求进行MRI检查，应立即进行
NICE clinical guideline 137
NICE2012 影像学检查
CT 检查
CT检查用于在MRI检查不适用时鉴定较明显的病变 在某些紧急情况下，CT可用于判断癫痫发作是否由某些急性的神
经科疾病所引起
NICE clinical guideline 137
NICE 2012 — 癫痫的诊断
NICE 2012 癫痫的诊断
1. 总体原则 2. 脑电图检查 3. 影像学检查
4. 其他辅助检查
5. 疾病诊断分类
抗癫痫药物研究现状与新进展
抗癫痫药物研究现状与新进展一、综述癫痫是一种常见的神经系统疾病，给患者及其家庭带来了很大的困扰。
抗癫痫药物的研究和发展对于改善患者的生活质量具有重要意义。
近年来随着科学技术的不断进步，抗癫痫药物的研究取得了显著的进展。
本文将对当前抗癫痫药物研究的现状和新进展进行简要概述，以期为相关领域的研究者提供参考。
在抗癫痫药物的研究中，首先需要关注的是药物的选择。
目前临床上使用的抗癫痫药物主要分为传统抗癫痫药物(如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠等)和新型抗癫痫药物(如拉莫三嗪、帕金森、托吡酯等)。
这些药物在治疗癫痫方面各有优缺点，因此需要根据患者的具体情况选择合适的药物。
此外抗癫痫药物的副作用也是影响其应用的一个重要因素，传统的抗癫痫药物由于其生物利用度低、副作用大等特点，使得许多患者难以耐受。
因此新型抗癫痫药物的研发成为了研究的重点，新型抗癫痫药物通常具有更高的生物利用度、更少的副作用以及更好的疗效，这使得它们在临床中的应用越来越广泛。
除了关注药物的选择和副作用外，抗癫痫药物的研究还需要关注其作用机制。
目前研究表明，抗癫痫药物的作用机制主要包括调节神经递质水平、增强神经元膜稳定性、改变离子通道活性等方面。
通过深入研究这些作用机制，可以为抗癫痫药物的研发提供更多的思路和方向。
抗癫痫药物的研究现状与新进展是一个涉及多个领域的问题，需要综合运用生物学、药学、医学等多方面的知识。
在未来的研究中，我们期待抗癫痫药物能够更好地满足患者的需求，为他们带来更高质量的生活。
1. 癫痫是一种常见的神经系统疾病，严重影响患者的生活质量癫痫是一种常见的神经系统疾病，严重影响患者的生活质量。
想象一下你正在享受着一个美好的时刻，突然间你的脑海中闪现出一些奇怪的画面，然后你开始失去对周围环境的控制，手脚不听使唤地抽搐，甚至口吐白沫。
这种状况不仅让你痛苦不堪，还会让你的家人和朋友担忧不已。
因此研究抗癫痫药物，帮助这些患者摆脱病痛，重返正常生活，是我们科学家们不懈努力的方向。
苯妥英钠
突触前膜的磷酸化过程，使钙离子依赖性释放 减弱，减少兴奋性递质的释放；通过抑制突出 后膜的磷酸化过程，减弱递质与受体结合后的 去极化，同时对钙离子通道的阻断，产生稳定 细胞膜的作用。 4.对突触传递的强直后增强（PTP）影响： PTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中起易化 作用。治疗浓度的PHT能选择性阻断PTP形成， 阻止病灶高频放电的扩散
和未处理的动物比较，苯妥英治疗一个月 的大鼠在下视丘多了508个不同的基因表达，在额 叶皮质区多了62个基因，这些基因参与包括GABA 受体、麸氨酸神经传导、神经保护、以及其他被 认为和调节情绪有关的基因，有些基因和传统稳 定情绪的药物如锂盐或 Valproate 所调节的基因 是一样的。 因此这研究的发现指出长期服用苯妥英可以 改变参与情绪调节的基因，以及已知可以稳定情 绪的基因表达，Mariotti博士说明"这研究提供一个 初步的结果了解苯妥英有潜力作为一个情绪稳定 剂的分子作用机制，或是更广泛地，双极性躁郁 症的病态生理。
*过敏反应 皮疹，粒细胞缺乏， 血小板减少，再生障碍性贫血和肝坏死。 *骨骼系统 诱导肝药酶，加速维 生素D代谢,长期服用导致低血钙症儿童 可发生佝偻样变性，成年可出现骨软化。 *其他 偶见男性乳房增大，女性 多毛，淋巴结肿大等。孕妇服用偶致畸 胎，表现“胎儿妥因综合症”
六、苯妥英钠制备的合成工艺路线
合成路线一：
合成路线二：
对苯妥英钠的合成工艺进行了改进，即在第一步缩 合反应中用无毒的维生素B1代替剧毒的NaCN，常温反应； 第二步氧化反应用FeCl3代替HNO3，无腐蚀性气体放出。
合成路线对比： 路线一中的Nacn为剧毒物质，如果在保存或是生产当 中操作不当，有可能造成NacN泄漏，导致人员中毒。 反应过程中需要提供一定的热量，在第二步的氧化反应 中所使用的HNO3在反应过程中会放出腐蚀性气体NO 和NO2。
抗癫痫药物的研究进展
（ １ ２ ）： ８ ８ ５—８ ８ ６
这也是临床 中常用的治疗手段 ， 结合了针刺 、 艾灸 、 中药 、 手法 等综合应 用。张 雪娟等 ｌ ｌ ７ Ｊ 应用防风正 目汤结合针刺攒竹、 太 阳、 球后 、 风池 、 足三里等穴 ， 中药 水煎 ［ ５ ］ 服， 日一剂 ， 针刺每次 ３ ０ ｍ ｉ ｎ ， 每天 １ 次， １ ０天为一 疗程 ， 治疗 ３疗程后 ， 治愈 ２ ５例 ， 好转 １ ５例， 总有效率 １ ０ ０ ％。董继先 等 ｊ 应 用羌活胜 风汤结合 电针 的方 法 ， 结果 【 ６ ］ 痊愈 ｌ ９ 例， 有效 ８例 ， 无效 ２ 例 。柳庆 明等 【 采用针刺加推拿对 ５ ８ 例复视患者进 行治疗 ， 结果痊愈 ４ ６例 ， 有效 ｌ ０例 ， 无效 ２ 例， 总有效率 ９ ６ ． ５ ％。 ［ ７ ］
疆
２ ０ １ ４ 年１ ０ 月第 ｌ Ｏ 期
志， ２ ０ ０ ９， １ ９（ ６ ）： ３ ３ ８—３ ３ ９ 任 留江 ， 杜雅俊 ， 李新刚等 分型透刺 法治疗麻 痹性斜 ８ ５例 临床观 察 Ｉ 】 中国 针 灸 ， ２ ０ ０ ０ （ ４） ： ２ １ ３—２ １ ４ 袁杰 ， 贾素卿 ， 曹丽娟等 Ｕ － 针透刺 法治疗 动眼神经麻 痹 ３ ８例ｌ Ｊ ｊ 臼 文１ 爰学 院学报 ， １ ９ ９ ９ ， １ ５ （ ２ ） ： ６ １ 曹龙， 高 砺 廉玉麟 主任医师臂膈 穴合谷刺 法为 主治疗复视 医案 ｌ侧 ］新 中医 ， ２ ０ １ ０ ， ４ ２ （ ｔ ０ ）： １ ０ １
一
Байду номын сангаас
其是多疗法的对照研究 ； 二是研究 多注重治法手法 ， 而忽略 了机理的探讨 ； 三是不 同 ［ １ ５ ］ 赵 菁瞢 ， 曾令川， 何朋芝 针刺 配合麦 粒灸 治疗复 视 １ ７例ｌ Ｊ ｊ 中 医外治杂 研究者设立的评价标准有差异 ， 没有统 一的评价标准 支持 ， 影响 了临床的参考 价值 。 志， ２ ０ ０ ８， １ ７（ ２ ）： ３ ７—３ ８ 故我们可 以对未来研究进行一些展望 ， 如制定统一 的疗效评 价标准 ， 并鼓励研 究者 ［ １ ６ ］ 赵慧． 灸 法 治疗 动眼 神 经损 伤 １ ２例 ［ Ｊ ］ 湖 南 中医 药导 报， １ ９ ９ ７ ． ３（ ２— 更多地横 向对照研究 以及机理的探讨 ， 为今后临床治法 的选择提供更具参 考价值 的 ３） ： １ ０ ０ 建议 。 ［ １ ７ ］ 张雪娟 ， 陈小华 ， 高秀领． 防风 正 目汤结合针刺治 眼外肌麻痹 ４ ０例疗效观 参考文献 察ｆ Ｊ ］ ． 新中医， ２ ０ ０ ７， ３ ９（ ４ ）： ５ ４—５ ５ ［ １ ］ 齐建 卓． 针刺 治疗 动 眼神 经麻 痹 ３ Ｏ侧 【 Ｊ ］ 辽 宁 中医 药大 学 学报 ， ２ ０ ０ ７ ， ９ ［ １ ８ ］ 董继先． 针药并举治疗后天性动眼神 经麻 痹疗 效观察［ Ｊ ］ 中国 中匿眼科杂 （ ６ ）： ６ ６ 志， ２ ０ １ ２， ２ ２（ ４ ）： ２ ７ ０—２ ７ ２ ［ ２ ］ 张素珍 ， 连 果青． 用 阴阳跷脉交会 穴奇穴 治疗眼肌麻 痹 ５ ４例 ［ Ｊ ］ 中国针灸 ， ［ １ ９ ］ 柳庆 明． 针刺加推 拿治疗 复视 ５ ８例疗 效观察 ｊ ｊ 山东 中医杂 志， ２ ０ １ ２ ， ３ １
抗帕金森病药及抗癫痫药
• 病因：
–原发性 –动脉硬化性 –脑炎后遗症性 –化学药物中毒性（如Mn2+、CO、抗精神病药 物中毒）
• 帕金森综合征：
老年性血管硬化、脑炎后遗症、慢性汞中 毒及抗精神病药等引起的类似帕金森病的症状 称为帕金森综合征，其药物治疗与帕金森病相 似。
3
• 帕金森病发病机理：
• “多巴胺学说”：认为帕金森病是因黑 质有病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多 巴胺含量降低，黑质—纹状体通路多巴胺能 神经功能（起抑制作用）减弱，而胆碱能神 经功能（起兴奋作用）相对占优势，从而产 生帕金森病的肌张力增高症状。
抗帕金森病药及抗癫痫药
1
抗帕金森病药
帕金森病（Parkinson disease，PD）：
又称震颤麻痹，是神经系统常见的慢性进行 性疾病，典型的临床症状为运动徐缓、肌强直、 震颤和共济失调，少数患者有记忆障碍和痴呆。 多为老年人发病，慢性进行性运动障碍，属 锥体外系疾病。1817年，首次报道。1953年，肯 定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑 质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa 治疗取得良好的效果。
8
黑质——纹状体通路
•
黑质中多巴胺能神经元发 出上行纤维到达纹状体（尾 核及壳核），其末梢与尾-壳 核神经元形成突触，以多巴 胺为递质，对脊髓前角运动 神经元起抑制作用。同时尾 核中也有胆碱能神经元，与 尾-壳核神经元所形成的突触 以乙酰胆碱为递质，对脊髓 前角的运动神经元起兴奋作 用。正常时两种递质处于平 衡状态，共同调节运动机能。
4
☆ 多巴胺学说实验证据：
▽ 耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺
▽ 提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。
2020-2021第三代抗癫痫药物汇总
2020-2021第三代抗癫痫药物汇总药物治疗是癫痫最重要和最基本的治疗，也是癫痫的首选治疗。
目前，抗癫痫药物（AEDs）已经发展到第三代，主要有拉考沙胺、吡仑帕奈、瑞替加滨、布瓦沙坦、艾司利卡西平、卢非酰胺。
疗效和安全性是AEDs选择需考虑的重要因素之一。
研究显示，第三代AEDs的疗效增加有限，但是耐受性有很大程度提高。
第三代AEDs具有五大特点：不良反应更轻、耐受性更佳、药代动力学更优、激素相互作用更少、药物相互作用更少。
第三代AEDs由于新靶点、新机制更适合联合用药，联合治疗将更有可能控制癫痫不发作。
目前，联合治疗的比例在提高，且治疗效果也显著提高。
一项针对局灶性癫痫发作联合治疗的调查研究显示：联合治疗的应用比例逐渐提高，获得无发作的患者比例也有所提高。
第三代AEDs作用靶点和机制拉考沙胺拉考沙胺是优时比（UCB）研发的第三代AED，为钠离子通道调节剂，可以选择性增强电压依赖性钠通道慢失活。
病理状态下，神经元细胞处于高频放电时，电压门控钠离子通道（VGSC）才进入慢失活状态。
拉考沙胺能促进VGSC进入慢失活状态，阻断持续性钠电流，终止持续高频放电，减少放电的振幅和频率，而对正常脑功能的短暂放电没有影响。
适应证美国FDA批准拉考沙胺单药治疗癫痫局灶性发作。
–≥17岁起始剂量100 mg BID，每周增加50 mg BID，维持剂量150~200 mg BID。
–≥4岁，＜17岁需根据体重调整（详见FDA说明书）。
欧洲EMA批准拉考沙胺单药治疗癫痫局灶性发作。
–＜16岁起始剂量50 mg BID，最大剂量300 mg BID。
CFDA：适用于4岁及以上癫痫患者部分性发作的联合治疗。
拉考沙胺选择性地促进钠通道的缓慢失活疗效和安全性拉考沙胺用于癫痫部分性发作添加治疗可使发作频率明显下降。
无论与何种AEDs联用，拉考沙胺均有效减少癫痫发作频率。
拉考沙胺联用SCB或非SCB均可有效降低发作频率。
拉考沙胺不会加重全面性癫痫发作。
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抗癫痫药的发展史
刘聪（09 级一班0945051033 ）
1. 癫痫病及癫痫药的概况
癫痫（epilepsy , Ep）是比较常见的神经系统疾病，过去常发生于儿童及青少年，随着我国社会逐步进入老龄化，目前在老年人中又出现一个癫痫发病高峰。
Ep 的治疗虽然有许多种方法，但直到现在仍以药物治疗为主。
由于至今尚无针对Ep病理生理异常的根治方法，所以药物亦需要较长期有规律地服用。
这样，药物疗效及不良反应之间的关系已是临床医师面临的矛盾问题。
理想的抗癫痼药物（AED）应符合下列标准。
①疗效：有广谱抗Ep作用，抗癫痫发作疗效好，可以较长期应用；②安全性：无严重或慢性不良反应，无致畸作用；③药物应用：有多种剂型可供选择，可经多种途径给药，适合于各种年龄及各种身体状况下应用；④药动学：生物利用度较高、人体内过程较稳定，具有一级代谢动力学特征，剂量与血药浓度成正比，容易透过血一脑屏障，可以快速进入脑内发挥疗效，蛋白结合率低，无或极少有活性代谢产物，无肝药酶诱导作用，消除半衰期较长，可以每天一次服药，与其他AED或其他类型药物无相互作用，可与其他AED联合应用。
随着神经科学与临床药理学的发展，目前已经有许多传统AED和新型AED应用于临床，虽然疗效还不错，然而还没有一种药物能达到上述理想AED 的标准。
寻求符合或接近理想AED的高疗效、低不良反应的药物，仍是药理学家及临床神经科医师迫切追求的目标。
2. 抗癫痫药发展史
癫痫的现代药物治疗起始于1857 年，即溴化钾。
该药虽然有一定疗效，但不良反应明显，尤其不宜久用。
AED的发展历史，大致上可分为4个阶段。
① 从1857 年应用溴化物开始1937 年，主要是1912 年发现巴比妥类药（如苯巴比妥）。
该类药疗效较溴剂好而不良反应相对较少，逐渐取代了溴剂。
但因巴比妥类药有显著的镇静作用，且对部分患者的认知功能有影响，以后也多被其他AED 替代。
然而由于该类药物价格较低，在贫困地区仍然是有应用价值的药物，仅用这一种药物对较多患者可能取得较好的疗效。
此时期的抗癫痫治疗，主要为经验性用药。
②1937〜1973年。
1937年，苯妥英钠用于戊四氮（Ep）动物模型取得成功，1938 年开始用于临床。
该药的钠盐无明显镇静作用，是第一个根据动物模型研制的AED可以说是抗Ep 药物的里程碑。
以后又陆续开发出扑米酮（1952 年）、乙琥胺（1960年）、卡马西平（1963年）等药物，AEDS得到很大的发展。
但疗效还不够高，一般应用单药治疗，Ep控制率为40%〜50%，采用联合用药时不良反应发生率亦较高…。
如苯妥英钠可引起牙龈增生、共济失调和慢性中毒性脑病等。
③1974〜1986年，广谱AED丙戊酸应用于临床（1974年）开创了AED的新纪元。
由于该药具有广谱抗Ep作用，疗效较其他AED高，而且又是第一种以作用机制为基础的AED不良反应比以前的几种AEDs相对轻一些。
这一阶段开展了AED药物血浆浓度监测并研究了各种AED
在患者体内的药动学，实现了药物治疗剂量的个体化，使疗效有所提高。
④1987年以后，此前，尽管抗Ep
药物治疗逐渐完善，但仍有约20%的EP患者不能达到理想的控制。
1987年以后，国外有关学者充分运用临床药理学技术，研制出一些疗效较好而不良反应相对较少的新
型AED这些药物陆续上市并被应用于临床，如奥卡西平（1999年）、氨己烯酸（1989 年）、唑尼沙胺（1989 年）、拉莫三嗪（1991 年）、加巴喷丁（1993 年）、托吡酯（1995 年）、左乙拉西坦（2000 年）、司替戊醇（1 994 年）、噻加宾（1997 年）、非氨酯（1993 年）等，使临床医师有了更多的选择。
3. 新型抗癫痫药
3. 1托吡酯（topiramate , TPM）商品名妥泰，Topamax化学结构不同于其他AED 为吡喃果糖氨基磺酸酯化合物。
由于有多重抗Ep机制，具有广谱Ep作用。
动物实验证实该药还有神经保护作用，可能可防治低氧缺血造成的神经元损伤及脑室周围白质软化。
3.2 奥卡西平（oxcarbazeping ，氧代卡马西平，OXC）商品名曲莱
（Trilepta1），为卡马西平的l0 一酮基衍生物，药效与卡马西平相似或稍强。
由于无卡马西平的肝药酶强诱导作用，无卡马西平的较强变态反应，中枢神经系统不良反应也较卡马西平轻。
OXC及其代谢物（羟基衍生物，MDH均具有抗惊厥活性，对大脑皮质运动区有高度选择性抑制作用。
其主要作用机制在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，亦可能同时作用于钙、钾通道。
3. 3 拉莫三嗪（1amotrigine ，LTG）商品名利必通（Lmita1），化学结构属叶酸拮抗药，不同于其他AE0主要作用为阻滞电压门控钠通道，减少钠内流，增加神经元的稳定性。
3. 4加巴喷丁（gabapentin ，GBP又名诺立汀（Neurontin）；为人工合成的氨基酸，化学结构为11 一氨甲基•环己烷乙酸，类似于GAB A其机制可能与阻滞钠通道，并通过在细胞膜屏障部位与某些氨基酸（如苯丙氨酸等）竞争，增加GABA 的合成，通过抑制支链氨基酸的氨基转移酶等发挥抗痢作用。