--酪氨酸激酶
受体酪氨酸蛋白激酶的研究
受体酪氨酸蛋白激酶的研究曹 川,戴 霞(综述),李世荣(审校)(中国人民解放军第三军医大学附属西南医院整形外科,重庆400038)中图分类号:Q78 文献标识码:A 文章编号:100622084(2008)1221780202 摘要:酪氨酸蛋白激酶是细胞信号转导的主要信号酶之一,对细胞的生长、发育与功能调控起着重要的作用。
受体型酪氨酸蛋白激酶是细胞内段具有酪氨酸激酶活性跨膜结构的酶蛋白受体,其胞外区与生长因子配体结合,然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导,参与细胞的生长、增殖、转化及胚胎发育和肿瘤形成。
主要介绍受体型酪氨酸蛋白激酶的结构、分类及其信号转导途径。
关键词:受体酪氨酸蛋白激酶;信号转导;丝裂原活化蛋白激酶Research Progress of Receptor Tyrosi n e Prote i n K i n a se CAO Chuan,DA I X ia,L I Shi2rong.(D epart2 m ent of P lastic Surgery,Southw estern Hospital,Third M ilitary M edical U niversity of PLA,Chongqing400038, China)Abstract:Tyr osine p r otein kinase is one of the key kinases in cell signal transducti on,which p lays ani m portant r ole in cell gr owth,devel opment and functi onal regulati on.Recep t or tyr osine p r otein kinase is atrans me mbrane kinase p r otein recep t orwith tyr osine p r otein kinase activity on intracellular part,it can actuate the signal transducti on by activating the active z one of its intracellular part resulting fr om the combinati on of its extr ocellular part with its gr owth fact or ligand and then takes part in the cell gr owth,cell p r oliferati on,cell transdifferentiati on,e mbryonic devel opment and tumor genesis.This article mainly revie ws recep t or tyr osine p r otein kinase about its structure,classificati on and its signal transducti on pathway.Key words:Recep t or tyr osine p r otein kinase;Signal transducti on;M it ogen activited p r otein kinase 细胞信号转导的基本方式是蛋白磷酸化,磷酸化过程在胞内多种蛋白激酶的催化作用下进行,细胞内一类主要的蛋白激酶是酪氨酸蛋白激酶(tyr osine p r otein kinases,TPK),其磷酸化作用位点为蛋白质的酪氨酸残基。
酶偶联受体
酶偶联受体酶偶联型受体（enzyme linked receptor）分为两类，其一是本身具有激酶活性，如肽类生长因子（EGF，PDGF，CSF 等）受体；其二是本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。
这类受体的共同点是：①通常为单次跨膜蛋白[6]；②接受配体后发生二聚化而激活，起动其下游信号转导。
已知六类：①受体酪氨酸激酶、②酪氨酸激酶连接的受体、③受体酪氨酸磷脂酶、④受体丝氨酸/苏氨酸激酶⑤受体鸟苷酸环化酶、⑥组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。
（一）受体酪氨酸激酶1、酪氨酸激酶酪氨酸激酶可分为三类：①受体酪氨酸激酶，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70、家族、JAK家族等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。
受体酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases，RPTKs）的胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。
胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点.配体（如EGF）在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化（dimerization）形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。
这类受体主要有EGF、PDGF、FGF等.2、信号分子间的识别结构域信号转导分子中存在着一些大约由50~100个氨基酸构成的结构域，它们在不同的信号转导分子中具有很高的同源性。
这些结构域的作用是在细胞中介导信号介导分子的相互识别和连接，共同形成不同的信号转导途径（Signal transduction pathway），如电脑的接口一样把不同的设备连接起来，形成信号转导网络.与细胞信号分子识别有关的结构域主要有：SH2结构域（Src Homology 2 结构域）：约100个氨基酸组成，介导信号分子与含磷酸酪氨酸的蛋白分子结合。
蛋白酪氨酸激酶综述
蛋白酪氨酸激酶综述目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。
所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。
不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。
许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。
一、表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。
人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。
EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。
另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。
最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFR Ⅷ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。
酪氨酸蛋白激酶受体
（2）促进细胞分化的信号
（3）促进细胞凋亡的信号 （4）调节细胞代谢、功能的信号 （5）诱发细胞应激反应的信号
细胞信号转导的过程
（二）信号的接受和转导 细胞 配体与细胞膜受体的识别与结合； 信号 跨膜信号传递； 转导 细胞内蛋白级联的信号转导； 的典 细胞反应； 型过 信号终止。 程
受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白 膜受体（绝大多数）、核受体、浆受体
细胞信号转导的过程
（一）细胞信号的种类 1. 按信号的性质分 （2）物理信号： 各种射线、光信号、电信号、机械信号 可激活细胞内的信号通路 如：视网膜细胞中的光受体，可以感受光信号并引起 相应的细胞信号系统激活。
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细胞信号转导的过程
细胞信号转导过程的组成
上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分
中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路 下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器
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细胞间的通讯与信号转导的作用：
①调节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，细胞进入 分裂和增殖阶段； ②控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地 分化为有特定功能的成熟细胞； ③调节代谢,通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的 物质和能量代谢； ④实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释 放； ⑤影响细胞的存活。 异常与肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病 以及多种遗传病密切相关
• 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞
发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应 反应的过程。
• 细胞通讯主要有三种方式：
√细胞间隙连接 √膜表面分子接触通讯 √化学通讯
p21活化激酶在乳腺癌中的作用研究
p21活化激酶在乳腺癌中的作用研究
p21活化激酶是一种酪氨酸激酶，广泛存在于多种细胞类型中，参与细胞周期调控、细胞增殖和凋亡等生物学过程。
研究表明，p21活化激酶在乳腺癌的发生和发展中发挥着重要作用。
p21活化激酶在乳腺癌细胞中的表达水平通常显著增加，与肿瘤的浸润、转移和预后密切相关。
p21活化激酶通过调控细胞周期蛋白的磷酸化水平，影响乳腺癌细胞的增殖和凋亡，促进肿瘤的生长和转移。
p21活化激酶还可以与其他信号通路相互作用，调节乳腺癌细胞的代谢、转移和耐药性。
p21活化激酶在乳腺癌中的作用是多方面的，具有重要的生物学意义。
针对p21活化激酶在乳腺癌中的作用，研究人员进行了大量的实验研究。
他们发现，通过抑制p21活化激酶在乳腺癌细胞中的表达或活性，可以显著抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
p21活化激酶的过表达或激活会导致乳腺癌细胞的增殖和凋亡抑制，加速肿瘤的发展和转移。
这些实验结果进一步证实了p21活化激酶在乳腺癌中的重要作用，为深入研究该激酶的抑制剂和激活剂提供了重要的理论基础。
p21活化激酶在乳腺癌中的作用是显而易见的。
它通过调控细胞周期、细胞增殖和凋亡等生物学过程，影响乳腺癌的发展和进展。
深入研究p21活化激酶在乳腺癌中的作用，对于揭示乳腺癌的发病机制、发展新的治疗策略具有重要的意义。
未来，我们需要进一步明确p21活化激酶的作用机制，发现更多与其相互作用的分子和信号通路，并探索相关的治疗靶点和药物，为乳腺癌的治疗提供新的思路和策略。
我们相信，在不久的将来，p21活化激酶将成为乳腺癌治疗的重要靶点，为乳腺癌患者带来新的希望和机遇。
膜受体名词解释
膜受体名词解释膜受体是指位于细胞膜上的一类受体蛋白，能够感受到外界信号分子的存在并进行相应的细胞反应。
膜受体广泛存在于生物体的各个细胞类型中，是细胞与外界环境相互作用的重要途径。
膜受体主要通过与信号分子结合，触发细胞内信号传导的级联反应，从而引起细胞内的生物学效应。
膜受体的结构通常包括一个跨膜的蛋白域和一个胞浆内的信号传导域。
跨膜的蛋白域能够与信号分子结合，而信号传导域则负责将接受的信号传递到细胞内。
膜受体可以分为多种类型，常见的有G蛋白偶联受体（GPCR）、酪氨酸激酶受体（TKR）、酪氨酸激酶相关受体（RTK）、离子通道受体等。
不同类型的膜受体在选择信号分子的种类和传导机制等方面有所不同，从而使细胞对不同信号分子的感受能力更加多样化。
G蛋白偶联受体是最常见的膜受体类型之一，包括了体内超过800种受体。
它们通过与G蛋白结合来传导信号，调节细胞内的酶活性和离子通道的开闭等生理过程，参与了许多重要的生理功能，如视觉、嗅觉、味觉、血管调节等。
酪氨酸激酶受体是一类可以磷酸化酪氨酸残基的受体，通过激活相应的酪氨酸激酶，进而触发细胞内一系列的信号传导。
这类受体在细胞生长、分化和凋亡等过程中扮演着重要的角色，参与了细胞的正常生理过程以及多种疾病的发生。
酪氨酸激酶相关受体是和酪氨酸激酶受体结构相似的另一类受体，但它们的激活方式和信号传导机制略有不同。
它们能够激活多种信号通路，并且参与了多种生理过程，如细胞增殖、分化和迁移等。
离子通道受体是一类可以调节细胞内离子通道开闭的受体，包括阳离子通道和阴离子通道受体等。
它们能够调节细胞内钾、钠、钙等离子的流动，从而影响细胞内的电位和离子浓度等生理过程。
离子通道受体的异常活性与多种疾病的发生和发展密切相关，如心脏病、神经系统疾病等。
综上所述，膜受体是一类位于细胞膜上的受体蛋白，能够感受到外界信号分子的存在并进行相应的细胞反应。
膜受体可以根据其结构和功能的不同分为多种类型，包括G蛋白偶联受体、酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶相关受体和离子通道受体等。
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能1. 引言1.1 概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路是细胞内重要的信号传递机制，它参与调控多种生物过程，如细胞增殖、分化、命运决定和免疫应答等。
该信号通路在维持细胞正常功能以及疾病的发生和发展中起着关键作用。
1.2 文章结构本文将从以下几个方面对受体酪氨酸激酶介导的信号通路进行阐述：受体酪氨酸激酶的组成、特点及其调节机制；信号通路的特点，包括蛋白质相互作用网络、多样性和复杂性；以及该信号通路中一些重要分子的功能和调控机制。
此外，我们还将重点讨论该信号通路在细胞增殖与生长调控、细胞分化和命运决定以及免疫应答调节等方面的主要功能。
1.3 目的本文旨在全面了解受体酪氨酸激酶介导的信号通路在生物体内扮演的角色，以及其对细胞功能和疾病发生发展的影响。
通过深入了解和探讨该信号通路的组成、特点及其主要功能，我们可以加深对细胞信号传递机制的认识，并为相关疾病的治疗和预防提供理论依据。
请注意，本文中的“受体酪氨酸激酶”是指一类特定的酶分子，其底下涵盖了多种具体类型的受体酪氨酸激酶。
2. 受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成:受体酪氨酸激酶是一种重要的信号传导分子，在细胞内起到了关键的调节作用。
它通过与特定的配体结合，激活其自身内在的激酶活性，并进而启动一系列下游信号通路。
这些信号通路可以干预各种细胞过程，并参与调控细胞增殖、生长、分化以及免疫应答等功能。
受体酪氨酸激酶主要由以下几个组成部分构成：2.1 受体酪氨酸激酶的定义和分类：受体酪氨酸激酶是一类膜上受体分子，能够感知和传递外界信息。
根据其结构和功能特点，受体酪氨酸激酶可被分为单个蛋白链型（RTKs）和多个蛋白链复合物型（RTKc）。
RTKs主要包括表皮生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。
RTKc则由多个蛋白链聚集而成，其中一条链包含激酶结构域，如胞浆性酪氨酸激酶之类的。
2.2 受体酪氨酸激酶的结构特点：受体酪氨酸激酶通常由外部区、跨膜区和胞浆性区组成。
RTK
细胞生物学：受体酪氨酸激酶/Ras途径2007-8-12 14:27【大中小】【我要纠错】受体酪氨酸激酶，简称RTKs（receptor tyrosine kinase）是最大的一类酶联受体；Ras是原癌基因c-ras表达的产物，RTKs/Ras是目前研究得比较清楚的一条主要的信号转导途径。
■受体的结构特点及类型● 结构特点所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域（图5-47）。
● 已发现50多种不同的RTKs，主要的几种类型包括：表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、胰岛素和胰岛素样生长因子-1 受体等。
图5-47 几种主要的酪氨酸激酶受体■受体酪氨酸激酶的激活受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程，大多数受体都要先由两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化，然后在二聚体的细胞内结构域装配成一个信号转导复合物（图5-48）。
图5-48 受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成受体酪氨酸激酶是如何被激活的？■胰岛素受体信号转导途径● 受体结构胰岛素受体（insulin receptor）是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。
● 激活当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基的特异位点酪氨酸残基磷酸化，这种过程称为自我磷酸化（autophosphorylation）；②使胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRSs）上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化（图5-49），磷酸化的IRSs能够与那些具有SH2结构域的蛋白结合，引起进一步的反应。
图5-49 胰岛素受体与配体结合反应胰岛素受体是由两个α亚基和两个β亚基组成的四聚体，胰岛素与α亚基结合引起β亚基构型改变，激活了β亚基的酪氨酸激酶。
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ALK+ ALCL
• 染色体易位t(2;5)(p23;q35) [1986-1989]。
• Morris等和Shiota等，克隆了ALK（间变性 淋巴瘤激酶）和NPM（核磷蛋白）基因 [1994]。
• t(2;5)(p23;q35) 易位形成 NPM-ALK， 表达和激活ALK。
IGF-IR结构
胱氨酸富集区
Y950 K1003
激酶
羧基末端
IRS-1和Shc结合区 ATP结合区 激活环
IGF-IR
• IGF-IR在人类发育的早期阶段在维持细胞 内环境稳定起重要作用。
• 结构性的IGF-IR激活引发多种实体肿瘤， 如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠癌、卵 巢癌和皮肤癌等。
• 引发浆细胞骨髓瘤和AML。
• 典型的CML进展是由慢性期进入加速期和急变期。
• Imatinib mesylate成为治疗CML患者的有效治疗手 段；特别是慢性期的患者。
• 急变期的CML由于对Imatinib mesylate及其他治疗 耐药，因而在临床治疗方面仍面临着挑战。
NPM
• 广泛表达的与RNA结合的核磷蛋白。 • 关闭细胞核与细胞质之间的核糖核蛋白。 • 携带寡聚化motif的NPM促进NPM-ALK的同
源二聚化 激活ALK。
ALK+ ALCL
• 占儿童及青年大细胞淋巴瘤的40%。
• 超过98%的患者为T细胞免疫表型。
• 患者出现疾病进展
全身性表现
（全身性淋巴结病和包括结节性突起）。
ALK+ ALCL中的染色体异常
• t(2;5)(p23;q35) [NPM-ALK] [ALK+ ALCL中的发生 率为80%]
• t(1;2)(q21;p23) [TPM3-ALK] • inv(2)(p23q35) [ATIC-ALK] • t(2;3)(p23;q21) [TFG-ALK] • t(2;17)(p23;q23) [CLTC-ALK] • t(2;19)(p23;q13.1) [TPM4-ALK] • t(2;X)(p23;q11-12) [MSN-ALK]
ALK+ ALCL细胞株中的IGF-IR
ALK+ ALCL患者样本中的 IGF-IR/IGF-I
IGF-IR (83%)
IGF-I (67%)
细胞生存
凋亡
细胞周期
凋亡和细胞周期
细胞增殖
克隆形成
细胞生存与凋亡
IGF-I的作用
SUP-M2
凋亡细胞 非凋亡细胞
Control
IGF-I(500ng/ml)
• ALK+ALCL动物模型中的IGF-IR靶向。 • 此种淋巴瘤中如调节IGF-IR的表达。 • 缺乏IGF-IR信号途径的抑制机制。 • IGF-IR在其他恶性淋巴瘤中的作用。
慢性粒细胞白血病（CML）
• CML是最常见的慢性增殖性疾病的亚型。
• 具有 t(9;22)(q34;q11)染色体易位，并产生Bcr-Abl 癌基因。
IGF-IR
• 维持生存并诱导产生非细胞因子依赖的造 血细胞，包括T淋巴细胞。
• IGF-IR在恶性淋巴瘤中的作用尚不清楚
间变性大细胞淋巴瘤
• Stein等首次发现在1985年。
• 为多形性大细胞的淋巴瘤，原来这部分肿 瘤被归为组织细胞瘤，始终表达CD30。
• 多数CD30阳性的都是T细胞淋巴瘤，又称 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）
恶性血液系统中IGF-IR酪氨酸 激酶信号途径
Hesham M. Amin, MD, MSc 副教授
美国德克萨斯州立大学M. D. Anderson 癌研究中心 血液病理学研究部
胰岛素生长因子系统
• 受体：IGF-IR、IGF-IIR、IR • 配体： IGF-I、IGF-II、胰岛素 • 调节蛋白：IGFBP-1 - IGFBP-7
DEL
凋亡细胞 非凋亡细胞
Control
IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab
下游信号
下游信号
下游信号
IGF-IR 与 NPM-ALK 联合
IGF-IR 与 NPM-ALK 联合
IGF-IR和NPM-ALK的相互作用
IGF-IR和NPM-ALK的相互作用
IGF-IR和NPM-ALK的相互作用
原理
• IGF-IR和全长的ALK存在结构同源性。 • IGF-IR和NPM-ALK共同分享多种下游靶向，
如：PI3K/Akt、Jak/Stat 和 MAPK。 • IGF-IR抑制剂正在进行临床试验。
ALK+ ALCL细胞株中的IGF-IR
ALK+ ALCL细胞株和T淋巴细胞中 的IGF-IR
IGF-I+anti-IGF-I Ab IGF-I+anti-IGF-I Ab
Control
IGF-I
IGF-I
(250ng/ml) (500ng/ml)
IGF-I+anti-IGF-I IGF-I+anti-IGF-I
Ab
Ab
SR786
凋亡细胞 非凋亡细胞
Control
IGF-I Anti-IGF-I Ab Anti-IGF-I Ab
IGF-IR和NPM-ALK的相互作用
总结
• IGF-IR对ALK+的ALCL 起直接和特异性的作用。
• IGF-IR和NPM-ALK的 相互作用是通过正反 馈机制完成的。
• 以IGF-IR为靶向的治疗 方式在治疗ALK+ALCL 患者方面具有潜力。
未来的研究方向
• IGF-IR是如何结合NPM-ALK并与其相互作 用的？
ALK
• 全长的ALK是一种受体酪氨酸激酶。 • 在结构上与胰岛素受体超家族同源。 • 其配体未知（可能是肝素结合生长因子多效
蛋白和肝素结合细胞因子??） • 生理学上只限表达在神经元的胚胎细胞。 • 在40%到60%的ALCL 中都有ALK的异常表
达，主要与t(2;5)(p23;q35)易位有关。
ALK+ ALCL
• 尽管开始对目前的治疗手段有效，但仍有 40%的患者复发、产生耐药，并最终导致 死亡。
ALK+ ALCL
H&E
H&E
CD30
ALK
NPM-ALK
• 在体外具有显著的转化能力。
• 在转基因小鼠中可产生各种恶性淋巴瘤， 主要为浆母细胞、B细胞和/或T细胞免疫表 型。
Aminቤተ መጻሕፍቲ ባይዱand Lai, Blood 2007;110:2259-2267.