不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展_郭建军
新型酪氨酸激酶抑制剂BSSD-1对斑马鱼血管生成及大肠癌HT29裸鼠肿瘤的抑制作用
・１４３４・ 中国药理学通报Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２０１１ Ｏｃｔ；２７（１０）：１４３４～８
网络出版时间：２０１１－９—２７ １０：４５ 网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｅｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０１１０９２７．１０４５．２０１１１０．１４３４＿０２４．ｈｔｍｌ
新型酪氨酸激酶抑制剂ＢＳＳＤ－１对斑马鱼血管生成及
大肠癌ＨＴ２９裸鼠肿瘤的抑制作用
韩利文 ，王思锋 ，王加宁 ，何秋霞 ，陈贯虹 ，袁延强 ，陈锡强 ，刘可春
（１．山东省科学院生物研究所，山东省生物传感器重点实验室，山东济南２５００１４：
２．天津中医药大学中药学院，天津３００１９３）
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—１９７８．２０１１．１０．０２４ 文献标识码：Ａ文章编号：１００１—１９７８（２０１１）１０—１４３４—０５
中国图书分类号：Ｒ一３３２；Ｒ３２２．１２；Ｒ３６４．３；Ｒ７３５．３４０．２２；
Ｒ９７９．１ 摘要：目的探讨化合物ＢＳＳＤ一１对斑马鱼新生血管的影响 以及对大肠癌ＨＴ２９裸鼠肿瘤的抑制作用。方法 采用２４
收稿Ｅｔ期：２０１１—０６—１４，修回日期：２０１１一Ｏ７—０５ 基金项目：山东省自然科学基金资助项目（Ｎｏ ＳＹ２００８Ｃ１７９）；山东省 科技发展计划资助项目（Ｎｏ ２００６ＧＧ３２０２０３８） 作者简介：韩利文（１９８０～），男，博士生，助理研究员，研究方向：斑 马鱼药物筛选及药物代谢动力学，Ｔｅｌ：０５３１．８２６０５３３１，Ｅ． ｍａｉｌ：ｈａｎｌｉｗｅｎ０８＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ１．ｃａ； 刘可春（１９６４～），男，博士，研究员，通讯作者，Ｔｅｌ：０５３１— ８２６０５３５２，Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｌｉｕｋｃｈ＠ｋｅｙｌａｂ．ｎｅｔ ｈｐｆ（ｈｏｕｒｓ ｐｏｓｔ ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ）健康ＴＧ（ＶＥＧＦＲ２：ＧＦＰ）系血管 荧光转基因斑马鱼作为实验动物模型，加入不同剂量ＢＳＳＤ一 １与胚胎共同孵育２４ ｈ，在荧光显微镜下观察背部节问血管 （ｉｎｔｅｒｓｅｇｍｅｎｔａｌ ｖｅｓｓｅｌｓ，ＩＳＶ）生成情况，并计数评价抑制程 度；进而建立人大肠癌ＨＴ２９细胞裸小鼠模型，观察ＢＳＳＤ一１
血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
茆勇军;张佩璇;田广辉;王震;沈敬山
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2008(17)7
【摘 要】血管生成在肿瘤的生长、转移和演进中起着非常重要的作用.文中简要阐述了血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶介导的RAS/Raf/MAPK,P13K/AKT,PLC-γ及src信号转导途径,根据结构类型统计和介绍了已经上市或处于临床研究的VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂,包括吲哚酮类、喹唑啉类、哒嗪类、吲唑类、烟碱类和吡咯并嘧啶类等典型结构,分别阐述了这几类结构中代表性化合物的临床前研究和临床研究的数据.
【总页数】7页(P544-550)
【作 者】茆勇军;张佩璇;田广辉;王震;沈敬山
【作者单位】中国科学院上海药物研究所,上海,201203;中国科学院上海药物研究所,上海,201203;上海特化医药科技有限公司,上海,201209;中国科学院上海药物研究所,上海,201203;中国科学院上海药物研究所,上海,201203
【正文语种】中 文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展 [J],
陈莉娜;燕存子;加孜那·托哈依 2.中药联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗中晚期肺癌研究进展 [J], 唐末;王淑美;任静
3.小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗脑转移瘤伴瘤周水肿的研究进展 [J], 任粤;何宁宁;梁秋源;汪善兵;江健;雷开键;贾钰铭
4.加拿大警示血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂动脉血管壁结构异常改变风险 [J], 加拿大卫生部网站
5.加拿大修改血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂产品专论警示动脉夹层和动脉瘤风险 [J],
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放疗联合酪氨酸激酶抑制剂治疗Ⅳ期非小细胞肺癌的研究进展
《癌症进展》2018年11月第16卷第13期ONCOLOGYPROGRESS,Nov2018,Vol.16,No.13*综述*
放疗联合酪氨酸激酶抑制剂治疗放疗联合酪氨酸激酶抑制剂治疗ⅣⅣ期非小细胞肺癌的研究进展△
陆宵彤1，王静波1，王春雨1，毕楠1，周宗玫1，王燕2，王绿化1#
国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院1放疗科，2肿瘤内科，北京1000210
摘要摘要：：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性Ⅳ期非小细
胞肺癌（NSCLC）一线治疗的首选药物。然而，绝大部分患者在治疗一定时间后都因对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
产生耐药性而出现疾病进展，失败模式以原有病灶进展为主。那么，在一线TKI治疗的基础上联合局部治疗是
否能提高局部控制率，从而延缓疾病进展呢？近年来，多项研究发现放疗联合TKI可能会延长Ⅳ期NSCLC患者
的无进展生存时间（PFS），而对于EGFR突变阳性的患者，甚至可能转化为总生存时间（OS）的获益。本文综述了
放疗联合TKI在Ⅳ期NSCLC治疗中的研究进展，以期为该联合治疗模式的进一步研究提供基础。
关键词关键词：：放射治疗；EGFR；酪氨酸激酶抑制剂；非小细胞肺癌
中图分类号中图分类号：：R734734..2文献标志码文献标志码：：Adoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2018.16.13.01
肺癌是全球较常见的恶性肿瘤之一，国家癌症
中心的流行病学调查结果提示，2015年中国肺癌发
病和死亡人数分别为73.3万和61.0万，均居恶性肿
瘤之首[1]。非小细胞肺癌（non-smallcelllungcan-
cer，NSCLC）占所有肺癌的85%，其中1/3的NSCLC
患者初诊时即发现远处转移，5年生存率仅为4%~
6%，是肺癌治疗的重点和难点[2-3]。近年来，表皮生
长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）
中药改善肺癌靶向治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药研究进展
中药改善肺癌靶向治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）获得性耐药是制约肺癌靶向治疗的瓶颈。中药配合EGFR-TKIs治疗肺癌源于临床，近年来在临床实践的基础上开展转化研究，探讨中药干预改善或逆转EGFR-TKIs获得性耐药成为研究的新靶点。本文综述了清热解毒、活血化瘀中药及基于扶正活血解毒治法的中药复方对EGFR-TKIs获得性耐药的影响与机制，提出中药的整体调节与靶向治疗有可能发挥协同作用，成为肺癌治疗的创新模式。
Abstract：Acquired resistance of EGFR-TKIs has become the major limitation of
the efficacy of targeted therapy for lung cancer. Lung cancer has been treated by
traditional Chinese medicine （TCM） combined with EGFR-TKIs， which originated
from clinic. In recent years， reversing research has been conducted based on clinic
application to discuss TCM intervening， improving and reversing EGFR-TKIs
acquired resistance becoming a novel target for research. This article reviewed
mechanism and effects of TCM herbs and compounds’ with the efficacy of clearing
away heat and toxic materials， promoting blood circulation to remove blood stasis
Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
国外医药抗生素分册２０１４年３月第３５卷第２期 ．４９．
・研究进展・
Ｂｒｕｔｏｎ’Ｓ酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
姜海龙 ，赵兴俄 ，金秋 ，唐锋 ，李文赞。，魏清筠ｔ，姚其正 ，
（１中国药科大学药学院，南京２１ ０００９； ２江苏先声药业有限公司，南京２１ ００４２；
３四川抗菌素工业研究所，成都６１ ００５２）
摘要：Ｂｔｋ（Ｂｒｕｔｏｎ’Ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）是一种胞浆蛋白，属于Ｔｅｃ酪氨酸激酶家族，参与调控Ｂ细胞的增殖、分化与凋亡，并在
多个信号通路中扮演重要的角色。Ｂｔｋ在肿瘤与炎症的发生、发展过程中具有重要作用，因此针对肿瘤治疗与炎症控制而开发的小
分子Ｂｔｋ抑制剂受到越来越多的关注。本文综述了Ｂｔｋ抑制剂及其临床研究进展，为合理开发Ｂｔｋ抑制剂提供启示。
关键词： Ｂｔｋ； 抑制剂； 结构； 临床研究
中图分类号：Ｒ９７８．１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１—８７５１（２０１４）０２—００４９—０９
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｂｒｕｔｏｎ’Ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ
Ｊｉａｎｇ Ｈａｉ—ｌｏｎｇ ，Ｚｈａｏ Ｘｉｎｇ－ｅ ，Ｊｉｎ Ｑｉｕ ，Ｔａｎｇ Ｆｅｎｇ ，Ｌｉ Ｗｅｎ—ｙｕｎ ，Ｗｅｉ Ｑｉｎｇ—ｙｕｎ ，Ｙａｏ Ｑｉ—ｚｈｅｎｇ
（１ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９； ２ Ｊｉａｎｇｓｕ Ｓｉｍｃｅｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２ １ ００４２； ３ Ｓｉｃｈｕａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００５２）
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｂｔｋ（Ｂｒｕｔｏｎｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）ｉＳ ａ ｋｉｎｄ ｏｆ ｐｌａｓｍｏｓｉｎ．Ｉｔ’Ｓ ａ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｅｃ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｉｔ
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展
彭珧;张怡轩;郑更新
【期刊名称】《沈阳药科大学学报》
【年(卷),期】2007(24)7
【摘 要】目的探讨蛋白酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤作用机理及其研究进展。方法综述了最新发现的小分子酪氨酸激酶抑制剂的化学结构、抗肿瘤作用及其作用机制及其发展方向等内容。结果结论蛋白酪氨酸激酶与细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有着密切的关系,在细胞生命活动的信号转导途径中扮演着十分关键的角色,筛选酪氨酸激酶抑制剂已经成为开发抗肿瘤药物的新途径。
【总页数】6页(P451-456)
【关键词】蛋白酪氨酸激酶;酪氨酸激酶抑制剂;信号转导;抗肿瘤药物
【作 者】彭珧;张怡轩;郑更新
【作者单位】沈阳药科大学制药工程学院;东北制药总厂
【正文语种】中 文
【中图分类】R979.1;R73
【相关文献】
1.多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展 [J], 张秋荣;陈婷;于康;王慧;周广强;朱楠;冯贝贝;刘宏民
2.含砜类结构的新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂的合成与活性评价 [J], 王涛;张首国;彭涛;温晓雪;王彦志;冯卫生;王林 3.新型喹啉类蛋白酪氨酸激酶抑制剂的合成 [J], 史祥飞;薛阳;赵砚瑾;李庶心
4.蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的不良反应及疗效性价比 [J], 王广征
5.酪氨酸激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物的研究进展 [J], 张星贤;孙莉琼;戚进
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抗肿瘤新药酪氨酸激酶抑制剂STI571研究进展
抗肿瘤新药酪氨酸激酶抑制剂STI571研究进展
庄东平
【期刊名称】《药学实践杂志》
【年(卷),期】2005(23)6
【摘 要】STI571是一种靶向治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的酪氨酸激酶抑制剂,抑制Bcr-abl激酶呈高度特异性.本文介绍其体内外药理作用、临床应用及耐药性等最新进展.
【总页数】4页(P353-356)
【作 者】庄东平
【作者单位】福建省惠安县人民医院药剂科,福建,惠安,362100
【正文语种】中 文
【中图分类】R979.1+2
【相关文献】
1.酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性评价方法研究进展 [J], 康兆庭;孙夕林
2.多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展 [J], 张秋荣;陈婷;于康;王慧;周广强;朱楠;冯贝贝;刘宏民
3.BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂STI571的研究进展 [J],
4.新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展 [J], 彭珧;张怡轩;郑更新
5.酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤领域的研究进展 [J], 邱立华;姜之馨;朱晓代
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酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的进展
检验医学与临床２０１３年１Ｏ月第１Ｏ卷第２０期Ｌａｂ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３，Ｖｏ１．１０，Ｎｏ．２０
酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的进展 ・ ２７６１ ・ ・综 述・
郭 杰综述，冯文莉△审校（重庆医科大学检验医学院，临床检验诊断学教育部重点实验室４０００１６） 【关键词】慢性粒细胞白血病； 酪氨酸激酶抑制剂； 伊马替尼； 达沙替尼； 尼罗替尼 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—９４５５．２０１３．２０．０７５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１ ６７２。９４５５（２０１３）２０ ２７６１—０３
慢性粒细胞白血病（ＣＭＩ ）是起源于造血干细胞异常的恶 性克隆性疾病，以粒系增生为主。ＣＭＩ 的标志是Ｐｈ染色体ｔ （９；２２）（ｑ３４；ｑｌ１）形成Ｂｃｒ—Ａｂｌ融合基因［１］。与正常的ｃ—ＡＢＩ 蛋白ｐ１５０相比，ＢＣＲ－ＡＢＬ融合蛋白可引起蛋白酪氨酸激酶持 续激活，使白细胞增殖失控而出现ＣＭＩ 。根据白血病细胞 的数量和症状的严重程度，将ＣＭＩ 分为三个期：慢性期（ＣＰ）、 加速期（ＡＰ）和急变期（ＢＰ）。大多数患者（约９Ｏ ）诊断时处 于ＣＰ，其中每年约３ ～４ 的患者进展为ＡＰ，１～２年后由 ＡＰ发展为ＢＰ。约６６ 的患者最终发展为ＢＰ，若未接受治疗 其自然病程为３年左右。ＢＰ患者若不经治疗平均存活期限为 ３到６个月Ｉ 。随着酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）的问世，ＴＫＩ的 治疗效果及安全性的验证，目前对ＣＭＬ的治疗已进入ＴＫ２治 疗时代Ⅲ。 １第一代ＴＫＩｓ １．１ Ｉｍａｔｉｎｉｂ的成功研发及作用机制 随着对ＢＣＲ—ＡＢＩ 融 合蛋白研究的深入，针对该蛋白高酪氨酸激酶活性而开发的 ＴＫＩ成为具有分子靶向作用的抗癌新药。２００１ ５月，美国 食品和药物管理局（ＦＤＡ）批准格列卫（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）作为 Ｂｃｒ—Ａｂｌ融合基因阳性的进展期ＣＭＬ的一线治疗方案 。 Ｉｍａｔｉｎｉｂ在体内外均可强烈抑制ＡＢＩ 酪氨酸激酶的活性，特 异性地抑制ＢＣＲ ＡＢＩ 的酪氨酸激酶活性及Ｐｈ 细胞的增殖， 从而可用于治疗ＣＭＩ ［ 【。在著名的“国际干扰素和ＳＴＩ５７１随 机研究”（ＩＲＩＳ）１１Ｉ期临床试验中，ｌ６个国家的１７７个中心登记 了１ １０６例新诊断的Ｐｈ ＣＭＩ ＣＰ患者 ］。研究分为两个试 验组：一组患者接受４００ ｍｇ／ｄ的ｉｍａｔｉｎｂ；另～组接受５ ＭＵ・ ｍ ・ｄ 的ＩＦＮ，并联合２０ ｍｇ・ｍ ・ｄ。。的Ａｒａ—Ｃ，每个月给 药１０ ｄ。１８个月治疗后ｉｍａｔｉｎｉｂ显示出明显的优势：主要细胞 遗传学反应（ＭＣｙＲ）率为８７ 和３５ （Ｐ＜Ｏ．Ｏ１）；而ＣＣｙＲ率 为７６．２ 和１４．５ （Ｐ＜０．０１）。２００２年１２月，基于ＩＲＩＳ的 研究结果，ＦＤＡ批准ｉｍａｔｉｎｉｂ作为新诊断ＣＭＩ 的一线治疗药 物 。 １．２ Ｉｍａｔｉｎｉｂ的长期临床研究 ＩＲＩＳ的长期临床研究证明 ｉｍａｔｉｎｉｂ的疗效随治疗时间的延长而有所改善。该研究随访５ 年的数据表明，ｉｍａｔｉｎｉｂ ４００ ｍｇ／ｄ作为一线治疗累计得到的最 优治疗反应在第一年和第五年之间的治疗中有显著提高［８］。 上述结果表明，ｉｍａｔｉｎｉｂ治疗ＣＭＬ可以获得较持久的反应。 该研究随访８年的数据表明，ｉｍａｔｉｎｉｂ ４００ ｍｇ／ｄ作为一线治 疗，８年ＯＳ为８５ 。ＣＣｙＲ率达８３ ，无事件生存率（ＥＦＳ）达 ８１ ，ＯＳ率达８５ ¨ｇ］。以上数据显示，长程的ＴＫＩ治疗可以 逐渐减少大多数ＣＭＬ患者的残存病灶，患者总体的生存率得 到了很大的提高，甚至可以使部分患者达到完全分子生物学 通讯作者，Ｅ—ｍａｉｌ：ｆｅｎｇｗｌｃｑｍｕ＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ。 缓解。 目前也有ｉｍａｔｉｎｉｂ联合ＩＦＮ 、Ａｒａ Ｃ或粒细胞一巨噬细胞 集落刺激因子（ＧＭ—ＣＳＦ）的相关研究，但是并没有取得更好的 细胞遗传学及分子学反应，ＥＦＳ和０ｓ也没有提高，相反会加 重毒性反应及治疗费用 ｊ。困ｉｍａｔｉｎｉｂ服用期限长，耐药成 为影响患者治疗及大家所关注的问题。耐药机制尚不完伞明 确，ＡＢＩ 激酶结构域的获得性点突变是ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药的常见 原因，其中Ｔ３１ ５Ｉ突变不仅对ｉｍａｔｉｎｂ耐药而且对第二代ＴＫＩ ｄａｓａｔｉｎｉｂ和ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ也同样耐药。其他报道的耐药机制包括： Ｂｃｒ－一Ａｂｌ基因扩增与过多表达；其他酪氨酸激酶，如ＳＲＣ家族 中的Ｉ ＹＮ激酶的高表达（见于非ＢＣＲ—ＡＢＩ 依赖的耐药）、药 物外流（ＭＤＲ１）、药物摄取（如ｈ０ｃＴ１）和自分泌或旁分泌因子 （如ＩＩ 一３、Ｇ—ＣＳＦ）等 “ｌ。增加ｉｍａｔｉｎｉｂ剂量可解决一些ｉｍａ— ｔｉｎｉｂ耐药，近年来研究发现第二代ＴＫＩ如ｄａｓａｔｉｎｉｂ和ｎｉｌｏｔｉｎ一 ｜ｂ也可以作为ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药或不耐受时的用药， １．３大剂量ｉｍａｔｉｎｉｂ 主要用于对常规剂量ｉｍａｔｉｎｂ耐药患 者。在一项研究中５４例Ｐｈ ＣＭＩ 慢性期对ｉｍａｔｉｎｉｂ ４００ ｍｇ／ ｄ口服治疗耐药患者，接受更高剂量ｉｍａｔｉｎｉｂ口服治疗（４ ７例 患者增加至８００ ｍｇ／ｄ；原３００ ｍｇ／ｄ患者则增加至６００ ｍｇ／ ｄ）口 。在２Ｏ例血液性耐药或复发患者中，１３例（６５ ）实现了 完全（９例）或部分（４例）血液学反应，但仅】例获得ＣＣｙＲ（Ｐｈ 染色体从ｌＯＯ 降到１Ｏ ），１例出现轻微的反应（Ｐｈ染色体从 １００ 降到５ｏ ）。而３４例细胞遗传性耐药或复发患者中，１ ９ 例（５６ ）实现了完＿牟＝（６例）或部分（７例）细胞遗传学反应，由 此可以推断，高剂量ｉｍａｔｉｎｉｂ可以用于对ｉｍａｔｉｎｉｂ常规剂量耐 药的患者，但需进一步评价。考虑到大剂量ｉｍａｔｉｎｉｂ会加大对 患者的毒性，且更易导致用药中断，ＮＣＣＮ指南推荐ｄａｓａｔｉｎｉｂ 和ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ作为ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药或不耐受时的用药。此外，也有 很多关于大剂量ｉｍａｔｉｎｉｂ对于初诊ＣＭＬ疗效的研究 ｝。高 剂量Ｉｍａｔｉｎｉｂ对ＣＭＬ患者更为有效，患者更 出现治疗反 应，但是长期生存率没有明显改变。 ２第二代ＴＫＩｓ ２．１ Ｄａｓａｔｉｎｉｂ ２．１．１作为ＩＭ治疗失败后的二线选择 ２００６批准上．市的 ｄａｓａｔｉｎｉｂ可以和ＡＢＩ 的活化和非活化区结合，所以可以克服 Ｐ—ｌｏｏｐ、ＢＣＲ—ＡＢＬ活化环和羧基末端的点突变，但不能抑制 Ｔ３１５Ｉ突变，也不能诱导静止期ＣＭＩ 干细胞死亡。其适应证 主要为ｉｍａｔｉｎｉｂ治疗失败或不耐受的慢性期、加速期以及急变 期ＣＭＩ 患者。 “ 在一项开放性Ⅱ期试验中，１５Ｏ例ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药的ＣＭＩ 慢性期患者按２ １的比例被随机分配接受ｄａｓａｔｉｎｉｂ（７Ｏ ｍｇ，
酪氨酸激酶抑制剂的研究新进展
第１４卷第５期 ２００２年９月 化 学 进 展 ＰＲＯＧＲＥＳＳ ＩＮ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖｏ１．１４ ＮＯ．５ Ｓｅｐ．，２００２
酪氨酸激酶抑制剂的研究新进展
彭 涛 周家驹 （中国科学院过程工程研究所 北京１０００８０）
摘 要 蛋白质酪氨酸在一系列细胞活动的信号转导途径中起着重要的作用。在包括癌症和其他许多 疾病的治疗研究中，酪氨酸激酶都是研究的目标和对象。本文综述了近年来酪氨酸激酶抑制剂的研究进展， 包括抑制剂的结构和与激酶作用的药效团模型。 关键词 酪氨酸激酶 抑制剂 ＡＴＰ 药效团模型 中图分类号：Ｑ５５５．７文献标识码：Ａ文章编号：
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ｐｌａｙ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ａ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ。ｎｏｔ ｏｎｌｙ ａｇａｉｎｓｔ ｃａｎｃｅｒ，ｂｕｔ ａｌｓｏ ａｇａｉｎｓｔ ｍａｎｙ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｒｅｖｉｅｗｅｄ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ｍｏｄｅｌｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ；ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ＡＴＰ；ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ｍｏｄｅｌｓ
一、引 言 蛋白质酪氨酸在一系列细胞活动（例如细胞生 长、分化和死亡）的信号转导途径中起着重要的作 用。很多类型的肿瘤因为有功能紊乱的生长因子受 体酪氨酸激酶，从而导致不正确的有丝分裂信号。因 此在包括癌症和其他许多疾病的治疗研究中，酪氨 酸激酶（ＴＫｓ）都是研究的目标和对象＿ｌ 。 １９８０年，Ｈｕｎｔｅｒ等首次发现并鉴定一种ＲＮＡ 肿瘤病毒（ＲＳＶ）感染的细胞转化基因产物是酪氨 酸激酶。ＴＫ是一组酶系，催化ＡＴＰ的ｙ磷酸基转 移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷 酸化。ＴＫ是在正常和异常增殖过程中起重要作用 的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成员，在正常细胞分 裂和异常细胞增殖中起关键作用。在一般的正常细 胞中（神经细胞除外），蛋白质的酪氨酸磷酸化是极 少发生的，蛋白质中２ ０００个磷酸化氨基酸中仅有 收稿：２００１年６月，收修改稿：２００１年１１月 ＊通讯联系人ｅ—ｍａｉｌ：ｔｐｅｎｇ＠ｌｃｃ．ｉｃｍ．ａｃ．ｃｎ 一个是磷酸化的酪氨酸＿４ｊ。但在带有酪氨酸激酶活 性的癌基因病毒转化的细胞中，蛋白质上磷酸化的 酪氨酸增加１０倍。因此，蛋白质酪氨酸的磷酸化作 用是细胞转化和恶性增长机制的一部分。许多研究 表明，大约一半已知病毒转移基因（原癌基因）的产 物具有ＴＫ活性。ＴＫ活性的增加可能与增生性疾 病如癌、动脉粥样硬化、牛皮癣等有关。因此，ＴＫ不 仅在癌基因机制研究方面，而且在抑制肿瘤疾病方 面有重要意义。 大约１０年以前，很多药物公司刚刚开始研究信 号转导的时候，表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）酪氨酸 激酶是在文献中最早描述的一个酪氨酸激酶，因此 也成为了药物发现的靶点。同时，许多其他的受体和 非受体酪氨酸激酶也逐渐成为研究课题中有吸引力 的研究对象。近年来，研究对象逐渐从ＥＧＦＲ转向 了其他受体和非受体的酪氨酸激酶，例如血小板衍 化生长因子受体（ＰＤＧＦＲ）、血管内层生长因子受体 Ｃ Ｂ Ｓ ｙ Ａ Ｄ 丁．ｍ 卟 Ｅ
细胞因子在慢性髓性白血病患者对酪氨酸激酶抑制剂耐药中的研究进展_
·综述·
通信作者:徐开林,Email:limd@细胞因子在慢性髓性白血病患者对酪氨酸激酶
抑制剂耐药中的研究进展
尹玲玲,徐开林(徐州医科大学附属医院血液科,江苏徐州221002)
摘 要:慢性髓性白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病,酪氨酸
激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)使得CML的治疗发生了革命性的进展。然而,逐渐出现的耐药使其疗效
受到了影响。目前已知的TKI耐药包括原发性耐药和继发性耐药,耐药机制分为BCR-ABL依赖性和BCR-ABL非
依赖性途径。近年来研究发现,骨髓微环境中的细胞因子参与CML对TKI的耐药。笔者拟就细胞因子在CML患者
对TKI耐药中的研究进展作一综述。
关键词:白血病,髓系,慢性,BCR-ABL阳性;细胞因子类;酪氨酸激酶抑制剂中图分类号:R733.72 文献标志码:A 文章编号:1004-583X(2018)05-0457-04
doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2018.05.024
酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,
TKI)通过抑制BCR-ABL自身磷酸化和底物磷酸化
而抑制细胞增殖和诱导凋亡,现已成为慢性髓性白
血病(chronicmyeloidleukemia,CML)患者的一线
治疗药物。但是,临床上发现越来越多的患者对TKI产生耐药,包括原发性耐药和继发性耐药[1]。
原发性耐药的机制尚未明确,研究表明白血病干细
胞(leukemiastemcell,LSC)对TKI产生原发性耐
药。继发性耐药机制分为两部分:BCR-ABL依赖性
的和BCR-ABL非依赖性的。目前,BCR-ABL非依
赖性的耐药机制已逐渐成为研究TKI耐药的热
点[2]。近年来发现,骨髓微环境中的细胞因子参与
了CML患者对TKI的耐药。细胞因子是由免疫细