肿瘤生长与转移中的免疫学问题_曹雪涛
免疫调节剂对荷瘤小鼠红细胞免疫粘附功能及抑瘤生长的研究
免疫调节剂对荷瘤小鼠红细胞免疫粘附功能及抑瘤生长的研究曹卉;柳青
【期刊名称】《济宁医学院学报》
【年(卷),期】1996(019)001
【摘要】本文报道了免疫调节剂对荷瘤小鼠红细胞免疫功能及肿瘤生长的影响。
结果表明，白细胞介素２、转移因子、胸腺肽能提高荷瘤小鼠红细胞免疫粘附功能，抑制肿瘤生长。
与盐水对照组比红细胞ＣＲ１花环率差别有高度显著性（Ｐ〈０．０１），肿瘤生长差别有高度显著性（Ｐ〈０．０１），并探讨了红细胞免疫与肿瘤及白细胞免疫之间的关系，为临床恶性肿瘤手术、放疗、化疗的同时合理使用免疫调节剂提供了科学依据。
【总页数】3页(P24-26)
【作者】曹卉;柳青
【作者单位】济宁医学院微生物学教研室;济宁医学院微生物学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R730.2
【相关文献】
1.全甲洋参胶囊对荷瘤小鼠红细胞免疫功能及瘤重的影响 [J], 任连生;张蕻;汤莹
2.免疫调节剂对辐射损伤小鼠红细胞免疫粘附功能影响的研究 [J], 曹卉;柳青
3.艾灸结合免疫调节剂抑瘤效应的免疫学研究 [J], 裴建;陈汉平
4.扶正抑瘤汤对肺癌荷瘤小鼠肿瘤生长、免疫微环境的影响 [J], 项磊;苏明君;马志
超;王宏英
5.胎肝细胞对小鼠红细胞粘附功能及IL-2免疫调节的研究 [J], 覃志坚;郑子敏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
模式识别受体与肿瘤微环境研究进展_顾炎
中国肿瘤生物治疗杂志http ：//www．biother．orgChin J Cancer Biother ，Apr．2015，Vol．22，No．2doi ：10．3872/j．issn．1007-385X．2015．02．002·院士论坛·模式识别受体与肿瘤微环境研究进展顾炎，曹雪涛（第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室，上海200433）［基金项目］国家重点基础研究发展计划（973计划）资助项目（No．2011CB965202）；国家自然科学基金青年科学基金资助项目（No．31400757）。
Project supported by the National Key Basic Ｒesearch Program of China （No．2011CB965202），and the National Natural Science Founda-tion for the Youth （No．31400757）顾炎博士，讲师，任职于第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室。
2008年毕业于第二军医大学临床医学系，同年进入医学免疫学国家重点实验室师从曹雪涛院士，2013年获得医学免疫学博士学位，并留校任教。
主要从事肿瘤免疫逃逸的细胞与分子调控研究，研究重点为免疫细胞参与肿瘤负向免疫调控机制。
博士课题揭示了肿瘤驯化的B 淋巴细胞对乳腺癌转移的促进功能，揭示了B 细胞及其产生的抗体参与肿瘤免疫逃逸的新的作用机制，并发现预测乳腺癌淋巴结转移以及患者预后判断的重要血清学指标。
目前在研课题主要关注天然免疫细胞及Toll 样受体在肿瘤肺转移中新的作用及其机制。
获国家自然科学基金青年基金一项，参与多项“973”、“863”、“科技重大专项”等国家级课题项目，研究成果发表在Hepatology 、J Immunol 、Oncoimmunology 等杂志。
E-mail ：guyan_84@163．com 曹雪涛教授，博士生导师，中国工程院院士。
骨肉瘤组织中miR-494、miR-130b下游靶基因的探究
骨肉瘤组织中miR-494、miR-130b下游靶基因的探究曹博;史永涛【期刊名称】《海南医学院学报》【年(卷),期】2018(024)024【摘要】目的 :研究骨肉瘤组织中miR-494、miR-130b的表达量并探究下游靶基因.方法 :收集在延安大学附属医院手术切除的骨肉瘤组织,另取同期关节置换术后的正常骨组织作为对照;抽提miRNA后测定miR-494、miR-130b的表达量,抽提RNA后测定增殖基因、侵袭基因的mRNA表达量,抽提蛋白后测定血管新生分子的蛋白含量.结果 :骨肉瘤组织中miR-494、Runx3、ELL2、p16、RECK、TIMP1的表达量以及TSSC3的蛋白含量显著低于正常骨组织,miR-130b、β-catenin、CyclinD1、Sox9、AD-AM TS18、CatD、STMN1的表达量以及CEACAM6、VEGF、Ang-2的蛋白含量显著高于正常骨组织;骨肉瘤组织中miR-494与Runx3、ELL2、p16、RECK、TIMP1、TSSC3呈正相关,与β-catenin、Cy-clinD1、Sox9、ADAM TS18、CatD、STM N1、CEACAM6、VEGF、Ang-2呈负相关,miR-130b与Runx3、ELL2、p16、RECK、TIMP1、TSSC3呈负相关,与β-catenin、CyclinD1、Sox9、ADAM TS18、CatD、ST-MN1、CEACAM6、VEGF、Ang-2呈正相关.结论 :骨肉瘤组织中miR-494的低表达以及miR-130b的高表达能够调控增殖、侵袭基因的表达及血管新生分子的生成.【总页数】5页(P2103-2106,2111)【作者】曹博;史永涛【作者单位】延安市延安大学附属医院关节外科 ,陕西延安 716000;延安市延安大学附属医院关节外科 ,陕西延安 716000【正文语种】中文【中图分类】R738.1【相关文献】1.癌基因 MSP58在骨肉瘤组织中的表达及其对骨肉瘤细胞增殖的影响 [J], 尹战海;李志强2.胃癌组织中 miRNAs 及下游靶基因表达量分析及其与临床病理分期的关系探究[J], 熊真3.结肠癌患者血清及肿瘤组织中miR-155表达对肿瘤复发的预测价值及其潜在靶基因的探究 [J], 刁端勤;任孔华;金文才;孙荣;陈蕴华4.GPR56基因在骨肉瘤组织中的表达变化及其对骨肉瘤细胞增殖、迁移、侵袭能力的影响 [J], 夏海;杨瑜瑜;孙英华;焦兆德;张玉德5.人软骨肉瘤中miR-140-5p靶基因预测验证及对靶基因表达的调控作用观察 [J], 李竟源;许凯;刘时璋;刘宗智;易智;杜青芳;王坤正;李建辉;祖超因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
教育部、国务院学位委员会关于批准2011年全国优秀博士学位论文的决定
教育部、国务院学位委员会关于批准2011年全国优秀
博士学位论文的决定
文章属性
•【制定机关】教育部,国务院学位委员会
•【公布日期】2011.11.03
•【文号】教研[2011]2号
•【施行日期】2011.11.03
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】学位管理与研究生教育
正文
教育部、国务院学位委员会关于批准2011年全国优秀博士学
位论文的决定
（教研[2011]2号）
2011年全国优秀博士学位论文评选工作已经全部完成。
现批准《“天会”与“吾党”：明末清初天主教徒群体之形成与交往研究（1580－1722）》等97篇学位论文为全国优秀博士学位论文；《现代中国“短篇小说”的兴起-以文类形构为视角》等256篇学位论文为全国优秀博士学位论文提名论文。
评选全国优秀博士学位论文是贯彻落实《国家中长期教育改革和发展规划纲要（2010-2020年）》，提高研究生培养质量，鼓励创新，促进高层次创新人才脱颖而出的重要措施。
各学位授予单位要以优秀论文评选为契机，在研究生中大力倡导科学严谨的学风和勇攀高峰的精神，鼓励研究生刻苦学习，勇于创新；要采取切实可行的措施，加强学科建设，完善质量保障和监督机制，全面提高我国研究生培养质量，为实施科教兴国战略做出新的贡献。
附件：1.2011年全国优秀博士学位论文名单
2.2011年全国优秀博士学位论文提名论文名单
教育部
国务院学位委员会
二○一一年十一月三日附件1：
附件2：。
肿瘤诱导的树突状细胞功能缺陷及其机制
［文章编号］ 1007⁃385X （2005）02⁃0089⁃05肿瘤诱导的树突状细胞功能缺陷及其机制韩超峰，曹雪涛（浙江大学免疫学研究所，杭州 310031）［作者简介］韩超峰（1978⁃），男，浙江人，硕士，主要从事分子免 疫学的研究［通讯作者］ 曹雪涛（1964⁃），男，山东济南人，博士生导师，主要从事分子免疫学的研究 机体的免疫监视功能是防止肿瘤发生的重要机制。
除了由NK 细胞和NKT 细胞等免疫细胞所介导的天然免疫监视外，机体可以通过获得性免疫监视功能防止肿瘤细胞的扩增和转移［1］。
转化的肿瘤细胞可以释放细胞因子和热休克蛋白等信号以活化机体的“哨兵”———专职抗原递呈细胞（APC ）；一旦活化后，APC 可以识别并且递呈肿瘤相关抗原（TAA ），如黑色素瘤抗原1（MAGE1）和T 细胞识别的黑色素瘤抗原1（MART1）；然后APC 迁移入次级淋巴器官（淋巴结和脾脏）启动获得性免疫反应，产生抗原特异的效应性T 淋巴细胞和B 淋巴细胞，并且最终由CTL 裂解肿瘤［1⁃2］。
然而，肿瘤细胞可以通过“免疫逃逸”机制避免受到机体免疫系统的攻击［1⁃3］。
目前的研究显示，肿瘤免疫逃逸的机制主要有两个方面。
一方面是肿瘤细胞和肿瘤抗原相关的机制：由于肿瘤细胞通常不表达或者低表达MHC⁃Ⅰ、共刺激分子和抗原递呈相关的分子（如抗原加工相关转运体TAP 、低分子量多肽LMP 和β2巨球蛋白等），或者由于肿瘤相关抗原的低表达、肿瘤抗原表位缺失、自身抗原耐受和机体天然屏障（如血脑屏障），致使机体APC 无法有效识别肿瘤抗原或者杀伤肿瘤细胞［1］。
另一方面是机体免疫系统相关的机制：由于肿瘤早期低表达肿瘤相关抗原造成机体对肿瘤抗原的“免疫忽略”，或者由于T 细胞无反应或删除引起的免疫耐受，或者由于肿瘤来源的免疫抑制因子、抑制性T 细胞引起的效应性T 细胞功能抑制，或者由于抗原递呈细胞的功能异常等，造成机体免疫系统缺陷而丧失有效的免疫监视功能［1⁃3］。
肿瘤生长与转移中的免疫学问题_曹雪涛
1 髓 样 抑 制 性 细 胞 ( m yeloid suppressor cells, M SC)
髓样细胞和免疫抑制 之间的相关性研 究始与 19世纪 80年代, 几个研究小组发 现一群细胞命名 为自然抑制细胞 ( natura l suppressor cells) , 这群细胞 不同于 T 淋巴细胞和 NK 细胞, 能够抑制荷瘤小鼠 或新生儿骨髓组织的成熟早期及成年小鼠骨髓组织 手术后的免疫反应性。在肿瘤患者或荷瘤小鼠的骨 髓、血液、淋巴器官和肿瘤浸 润部位累积着 大量的 G r1+ /CD 11b+ 髓样细胞, 这群细胞与肿瘤的发展密 切相关, 能够诱导肿瘤特异性和非特异性的 T 细胞 的失能, 称为 M SC。高水平的 M SC广泛分布在各种 肿瘤中, 具有很强的免疫抑制作用 [ 1 - 5 ] 。M SC 数量 的增加与肿瘤的负荷并行, 可以作为肿瘤发展的一 个间接指标。 1. 1 肿瘤通过释放 TDF s诱导 M SC 产生并维持其 免疫负向调控作用
我院史丽云博士论文荣获2008年全国优秀博士论文 - 浙江大学医学院
2008年12月3日星期三在日前正式公布的2008年全国优秀博士论文名单中，我院博士毕业生史丽云在其导师曹雪涛院士指导下完成的《小鼠树突状细胞表面新型免疫抑制性受体DIgR2的功能研究》榜上有名。
史丽云，毕业于复旦大学生命科学院，2003-2006年考入浙江大学医学院免疫所，师从我国著名免疫学家曹雪涛院士，在新型免疫受体分子的功能研究中取得了有突破性的成绩，目前在哈佛医学院麻省总医院从事炎症发生的免疫分子研究。
正常有序的免疫应答的发生需要活化性受体和抑制性受体传递的信号相互协调，抑制性受体通过传递负向调节信号，以维持细胞活化阈值，避免细胞过度活化以及自身免疫等异常免疫病理现象的发生。
新型免疫抑制性受体的发现和功能研究是当前生命科学的前沿课题，对于深入探索免疫调节机制、自身免疫疾病和肿瘤的防治具有非常重要的理论意义和实际应用价值。
史丽云博士及课题组立足于国内外新型免疫抑制性分子的鉴定及功能研究现状，利用同源搜索、电子拼接等技术，由小鼠树突状细胞（dendritic cell,DC ）成功克隆得到了一个新型抑制性受体分子，并对其结构特征、同源性、染色体定位及生化特点和免疫学功能进行了深入研究，揭示了其在免疫应答和免疫调节中的重要意义，阐明了其在抗肿瘤免疫应答中的潜力。
该研究成果不但在国际上首次报道一个新的具有重要免疫调节功能的新分子，而且提出了一条新的免疫调控机制，并显示出该新分子在肿瘤免疫、自身免疫性、超敏反应性等疾病中潜在的应用价值，这是一项具有我国自主知识产权，并且是具有重要理论意义和广阔应用前景的创新性研究，受到国际同行的重视和肯定，论文发表于国际权威杂志《Blood 》。
近年来，学院在研究生科研能力培训上取得了可喜的成绩，连续三年均有优秀的博士生获得国优论文的提名。
他们分别是2006年由郑树教授指导的肿瘤学博士生朱永良、2007年由来茂德教授指导的病理学与病理生理学博士生邢晓明以及本次最终获得国优论文的史丽云博士。
免疫学研究的发展趋势及我国免疫学研究的现状与展望
免疫学研究的发展趋势及我国免疫学研究的现状与展望特稿?免疫学研究的发展趋势及我国免疫学研究的现状与展望曹雪涛（第⼆攀薤太举免疫学研究所爨嚣学兔疫学謦象－魏点实验窒，上海２１３０４３３）曹雪涛，１９６４串癍⽣，教鬏，孛发鼹趋势，并篱要总结与分析我瓣免疫学研究嚣蠛闻⼯猩院院⼠。
现任第⼆军医太学状和未来。
免疫喾莲家重点实骚囊主任，申毽１免疫学的重要磷究⽅向与发展趋势叁孝篓：三麦兰。
满妻，翌苎娄竺免疫《酗潮翻姆）的掇本概念是祝体谖剐“⾃我”７。
‘、、……“Ｖ７”⼀”‘”“。
７”⼀”……４““磺再霄席科学家。
８６３讳到医药⽣耪－ｑ“⾮我（异纛ｙ、产⽣免疫应答以清除“异迅”抗原授拳镊域专家，因寥鸯煞耪擎基垒免疫零奁ｊ新团队项鹤负责⼈。
任或糟诱导免疫耐受以缀持⾃⾝内环境稳定。
免疫学簟堂涛院⼠《中西肿瘤⽣物治疗杂志》主编、《中（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）是研免疫系统的结构与功能的学科，Ｂ菇漱臻涉及瑟免疫识剐、免疫鹰签与免疫辩受／免疫调节等溪免疫攀杂志》裁主编、ｊ《戮）、Ｅｕｒｊ蠢戮豳吱（戮，、ＣａｎｃｅｒＩｎｍｍｒ啦ｌ狐触＜辩≥、酌免疫学基本科学规律与橇耧研究以及免疫祝剃在Ｃａｎｃｅｒ鼬ｅｌｌｃｅ（聃）、ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ（眄）争杂忠缡．蠹。
相关疾病发⽣发展⼱的作⽤、免疫学技术在疾病诊从事免疫识别砖免痰调节的基础研究、牌燎的免疫与基麟、治疗与预防中波⽤。
莲治游玩应建研究。
研党了树髭状细胞参岛免液痤答秘机器前国际免疫学研究主要有三⼤⽅⾯，⼀是基竺苎苎篓耄竺苎苎耄竺苎：，苎三曼噬篓苎竺竺：：苎苎磁免疫学研究，⼆熬溢靡免疫学研究穰应⽤，三是免量竺要篓：三苎竺芝主芝：；竺三⼆：耋亨：苎苎釜妻篓羞莩磊桌磊蕃羞写磊⿀了磊桑蕃，薹蔷磊丢；磊诱苓绣黥褥耪突获细胞裁爨囊群并研究了葵圣彀震每分⼦瓿“４“１…。
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⼀“”“’““。
“’⼀”⼀⼀１”究擞要包括以下１０个⽅⾯：①免痰系统的形成机制，观搽剐成熟树突状细胞能够棋基质微环境中进⼀步增殖制、免疫器官与免疫细胞组成以及不同种类免疫细和分化，从⽽对成熟树突状细胞是终末细胞的传统免疫攀跪点提出了魏战，骞璎掌深⼊认谈免疫应答的调控机裁暇茨多臆帮亚蒜的形成避程与糖互之阕调控枧麓；②抗原稳竞疫疾病霹发病秘瑾；建楗突装细戆激活免疫应答螃骥论麓结构特性与免疫识剔、免疫应答静关系与撬裁；③研究璐藩褥导临床蜜践，以树突状细胞瘤薅势基础的“序愤免疫细胞感受外界危险傣号、识别抗原的物质结梅蛙免疫纯跨”经ＳＦＤＡ砖蒜式撼灌（缓１２Ｓ嘲１６）摩矮⼦潺瘫綦黜；④天然免疫藏答昭缨翘与分⼦橇稠；⑤获得性Ⅱ期试潞晚期（伴有肝转移的）必肠癌肿瘤患淅。
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1 髓 样 抑 制 性 细 胞 ( m yeloid suppressor cells, M SC)
髓样细胞和免疫抑制 之间的相关性研 究始与 19世纪 80年代, 几个研究小组发 现一群细胞命名 为自然抑制细胞 ( natura l suppressor cells) , 这群细胞 不同于 T 淋巴细胞和 NK 细胞, 能够抑制荷瘤小鼠 或新生儿骨髓组织的成熟早期及成年小鼠骨髓组织 手术后的免疫反应性。在肿瘤患者或荷瘤小鼠的骨 髓、血液、淋巴器官和肿瘤浸 润部位累积着 大量的 G r1+ /CD 11b+ 髓样细胞, 这群细胞与肿瘤的发的失能, 称为 M SC。高水平的 M SC广泛分布在各种 肿瘤中, 具有很强的免疫抑制作用 [ 1 - 5 ] 。M SC 数量 的增加与肿瘤的负荷并行, 可以作为肿瘤发展的一 个间接指标。 1. 1 肿瘤通过释放 TDF s诱导 M SC 产生并维持其 免疫负向调控作用
发现, 炎症成分可以导致: ①诱导 DNA 的损害, 从而
引起基因的不稳定性和转化细胞的增殖; ②促进肿瘤 形成, 加速肿瘤的生长和转移; ③抑制骨髓组织和造 血组织的形成, 进而导致免疫失能和免疫监视的抑 制。虽然炎症促进肿瘤生长的概念已经被广泛接受, 但其相关机制尚不清楚。 2006年, Bunt等 [ 7] 建立肿 瘤持续性表达 IL-1 的实验体系 ( 将 IL-1 转染 4T 1 肿瘤 ), 营造肿瘤周围慢性炎症的微环境, 以此研究慢 性炎症导致肿瘤发生和发展的相关机制。实验结果
除了进一步验证了慢性炎症能够促进肿瘤发展的概
念外, 还发现肿瘤细胞产生的 IL-1 能够强烈诱导不 成熟 G r1+ /CD11b+ MSC 的产生, M SC 可抑制 CD 4+ 和 CD 8+ T 细胞的活化。该结果表明, 炎症可以通过 炎症性细胞因子, 如 IL-1 通过诱导 M SC 的产生, 进 而抑制机体的免疫系统, 从而提高肿瘤的发生和发 展。 ( 2) VEGF 诱导 M SC 的产生。 1998年, Gabrilovich等 [ 8] 利用体内灌输重组 VEGF, 发现能显著抑制 DC的分化和发育, 并伴随着 B 细胞和 G r-1+ 髓细胞 数量的增多。进一步研究发现, VEGF 的体内灌输能 够抑制骨髓祖细胞核因子 NF-kappaB 活性的抑制; 体 外实验也证实此现象不是由 VEGF 激活内皮细胞释 放的其他因子引起的, 而是 VEGF 本身的作用。此结 果说明体内病理学浓度的 VEGF 可以抑制多能干细 胞的分化, 从而阻断 DC 和其他许多造血系细胞的发 育。 1. 2 MSC 是具有分化潜能和免疫调节功能的髓系 细胞亚群
外, M SC 的免疫调控功能与其所在的环境密切相关, 具有可塑性: 从荷瘤小鼠体内 提纯的 M SC, 在含有
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Th2类细胞因子 IL-10或 IL-4的环境下培养可以提高 其免疫抑制活性; 而换成含有 T h1类细胞因子的培养 环境, M SC则能够提高抗原特异性 T 细胞的杀伤活 性; 同时, 如果在体外用含有 GM-CSF 和 IL-4的培养 液孵育, 则能够诱导 M SC向成熟的 DC方向分化; 体 内实验也能获得类似结果, 从荷瘤小鼠体内获取的 M SC回输给正常小鼠能诱导产生成熟的 DC, 而回输 给荷瘤小鼠则继续维持其免疫抑制功能, 说明肿瘤所 营造的微环境控制着这群造血前体细胞的分化方向
和免疫调控功能, 同时也起到下调成熟髓系细胞库, 破坏机体免疫稳态的作用。
1. 3 MSC 通过直接和间接作用抑制 T 细胞活化增 殖, 参与肿瘤免疫逃逸和肿瘤转移
M SC 能够通过产生和分泌大量转录生长因子beta( TGF- ) 、一氧化氮 ( NO) 和精氨酸酶 ( ARG )等 发挥间接作用, 以及通过细胞间直接的相互作用促 进 T 细胞凋亡, 抑制 T 细胞 增殖活化, 维持机体的 免疫自稳。因而不管是急慢性炎症还是寄生虫感染
[基金项目 ] 国家重点基础研究发展计划 ( 973 ) 项目 ( N o. 2001CB510002); 国家自然科学基金创新团队项目 ( N o. 30121002)
N o. 1
曹雪涛. 肿瘤生 长与转移中的免疫学问题
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IL-6, 而急性原始粒细胞性白血病、肾细胞癌、胆囊 腺癌和 70% 的乳腺癌分泌 CSF-1, 这两种细胞因子 均可调控髓系细胞的分化, 抑制巨噬细胞和 DC 的 成熟, CSF-1诱导的人和小鼠的单核细胞都具有抑 制抗原特异性和非特异性 T 细胞增殖的活性。
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Chinese Journa l of Cancer B io therapy
[ 文章编号 ] 1007-385X ( 2007) 01-0002-05
肿瘤生长与转移中的免疫学问题
Grow th and m etastasis of tum ors: Forum on imm unological perspective
巨噬细胞和 DC。除了肿瘤发生外, 细菌、病毒、真菌 和寄生虫感染、移植物抗宿主反应、应激反应等均可 在小鼠体内诱导该细胞亚群产生, 推测可能参与炎症 反应和应激条件下机体免疫反应下调和髓系细胞库
的扩增。与肿瘤环境中 M SC 不同之处在于, 上述条 件下该细胞亚群大多会在 2~ 3周内回落至正常水 平, 而肿瘤细胞则会通过释放 TDFs诱导骨髓造血干 细胞不断分化发育成 M SC, 并能抑制其向成熟的髓系 细胞分化, 维持其免疫负向调控功能, 以及长期保持 其在脾脏、淋巴结及其他外周组织中较高的比例。另
肿瘤发生发展过程中释放出大量的细胞因子、 生长因子和趋化因子, 这些生物活性因子通过各自 的途径介导了肿瘤的免疫逃逸和肿瘤转移, 故而有 不少细胞因子已经作为肿瘤预后判断的重要指标, 比如 VEGF、IL-6、IL-10、G-CSF 等。大多数肿瘤在发 生过程中都会产生 VEGF, 浓度过 高与不良预后密 切相关。目前的研究证明 VEGF 广泛参与机体胚胎 发育、造血作用和肿瘤新生血管形成等过程。表达 大鼠原癌基因 c-erbB-2( HER-2 / neu) 的转基因雌性 小鼠在小鼠乳腺癌病毒启动子的作用下自发形成乳 腺癌, 其发病过程 与人乳腺癌很 相似, 并且 高分泌 VEGF, 其分泌量与肿瘤的发展正相关, 故而是研究 乳腺癌发病机制和 VEGF 作用的理想小鼠模型。研 究人员发现荷瘤小鼠外周血和脾脏中 M SC 的数量 与小鼠血清中 VEGF 的浓度密切相关。大量临床研 究证明淋巴瘤、白血病、黑素瘤以及大多数实质性器 官肿瘤如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等都能分泌高浓度的
实验证明高剂量的 GM-CSF 能够产生抗肿瘤的免疫 佐剂效应, 而体内存在的低剂量 GM-CSF 则通过诱 导 MSC 产生下调机体的免疫反应参与肿瘤的免疫 逃逸。 GM-CSF 的双重作用以及它和 M SC 的协同效 应引起人们对其在机体免疫活化后启动负向免疫调 控维持免疫自稳中所扮演的角色产生了无限遐想, 而越来越多的试验结果似乎也能证实这一点: 在移 植物抗宿主反应以及内毒素血症中, 大量的 CD4+ T 细胞活化, 机体用来下调免疫反应的重要介质就是 M SC, 而 其 中 承 担 信 使 作 用 的 是 IFN- , 活 化 的 CD 4+ T 细胞释放大量 IFN- , 后者能够刺激 M SC释 放 NO, 从而抑制 T 细胞的进一步增殖活化。 Bronte 等 [ 6] 用携带 -半乳糖的重组牛痘病毒刺激小鼠脾 脏产生大量的 - 半乳糖特异性 CD 8+ T 细胞, 然而 用 - 半乳糖抗原决定簇再次刺激, 不仅不能诱导 活化反而促进抗原特异性 CD8+ T 细胞活化后的凋 亡; 实验证明 GM-CSF 和 M SC 的协同效应诱导了这 种免疫抑制, 用 GM-CSF 的抗体阻断或者提前剔除 M SC 能够逆转上述反应。
CD 11b+ G r-1+ 的细胞亚群所包涵的细胞种类相 当繁杂, 包括成熟粒细胞、单核细胞以及各种未成熟 的髓系细胞。在健康的成年小鼠, CD 11b+ G r-1+ 主要 存在于骨髓造血细胞中, 在外周血和脾脏中所占比例 很低; 该亚群具与髓系前体细胞相似的特征, 在琼脂 糖中能够形成不同的集落, 与不同的细胞因子体外共 培养或者纯化后体内回输能够发育为成熟的粒细胞、
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院士论坛
曹雪涛 (上海第二军医大学免疫学研究所、医学免疫学国家重点实验室, 上海 200433)
肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞 通过某种机制逃避机体免疫系统 对其的监视与杀伤, 从而导致肿瘤 的发生、发展、转移和复发的现象。 迄今已发现多种机制参与肿瘤的 免疫逃逸, 可概括为两个方面: 一 是来自肿瘤细胞及肿瘤抗原本身 的改变, 如肿瘤细胞 MHC 或共刺 激分子缺如、肿瘤抗原的免疫原性减低、抗原提呈相 关基因 ( TAP、LM P 等 ) 表 达的下调等; 二是来自机 体免疫系统功能的变化, 如在肿瘤发生的早期免疫 系统不能识别低水平的肿瘤相关抗原、由髓样抑制 性细胞 ( m yelo id suppressor ce lls, M SC ) 及调节 性 T 细胞 ( T reg )导致的 T 细胞对肿瘤相关抗原的耐受及 功能的抑制、专职性抗原提呈细胞功能缺失等。本 文将主要讨论来自机体免疫系统功能的变化在免疫 逃逸中的作用。 在机体免 疫系统与肿瘤细胞相互作用的过程 中, 机体的免疫系统会发生怎样的变化, 这些变化是 如何发生的呢? 近年来, 在有关肿瘤细胞发生发展 与机体免疫系统相互作用的假说中, 肿瘤免疫编辑 ( cancer imm unoed iting) 假说引起了人们的关注。该 假说将肿瘤与免疫细胞相互作用的过程大致分为三 个阶段, 分别称为消除阶段 ( elim ination) 、相持阶段 ( equ ilibrium )和逃逸阶段 ( escape) 。即在肿瘤发生 的早期, 机体调动先天性免疫和获得性免疫系统对 肿瘤细胞进行攻击, 此阶段免疫系统占主导地位, 能 够有效控制肿瘤的生长和杀伤肿瘤细胞。但随着时 间的推移, 肿瘤细胞在与免疫系统的较量中, 肿瘤细 胞可以通过对自身表面抗原的修饰及改变肿瘤组织 周围的微环境来逃避机体的免疫识别与攻击。在这 一阶段, 肿瘤细胞可以通过自分泌的形式分泌大量 免疫抑制因子, 如 TGF- 、VEGF、IL-10、IL-6、PGE 2、 M-CSF 等, 抑制免疫细胞如 DC、T 细胞、NK 细胞的 功能, 使肿瘤灶成为抗原特异性 T 细胞不能到达的 免疫赦免样区域, 从而最终导致肿瘤的免疫逃逸的 发生。下面, 将重点介绍 M SC和肿瘤自分泌的免疫 抑制因子对免疫细胞功能的抑制作用。