第三章 镇痛药
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麻醉学-概述(疼痛、镇痛药的分类)
第一节 概述
一、疼痛(pain )
是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状 使患者产生痛苦的感觉，影响病人情绪， 尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱， 甚至休克。适当选用镇痛药是必要的
疼痛的产生
外周
中枢
二、镇痛药分类
1、外周性镇痛药
解热镇痛药——作用外周（镇痛弱） 甾体类镇痛药（激素类）磷脂酶2抑制剂，减少花生四烯酸的产生 非甾体类镇痛药（nsaids） 主要的药理作用是抑制脂氧合酶（COX1-2）的活性 减少前列腺素的产生
在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高 这些结构与痛觉的整合及感受有关。 其他部位则与情绪、呼吸、胃肠活动等相关
早年认为，CNS内才有阿 片受体 近来的 研究还表明，中 枢神经系统以外也存在阿 片受体
2、阿片受体的分型
μ1受体：激动后产生脊髓以上水平的镇痛 μ2受体：激动以后产生呼吸抑制作用，心 率减慢，欣快感、依耐性 к受体： 激动后产生脊髓水平的镇痛，镇 静、缩瞳，轻度呼吸抑制 δ受体：激动后可调控μ受体的活性 σ受体：激动后产生烦躁不安，瞳孔散大， 幻觉、兴奋、呼吸频率增快、血压升高
使Mg2+的抑制膜去极化效应 保持，向超极化发展
3、内源性阿片样肽
正常机体内存在有内源性的阿片受体的激动剂: β-内啡肽（ β-endorphin）； 亮啡肽（leu-enkephin）； 强啡肽（dynorphin）等
阿片受体和内源性阿片样物质的发现， 为解释麻醉性镇痛药的作用机理提供了十分重要的理论依据
内源性阿片样肽除来源于神经ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ统外， 免疫细胞（T、B淋巴细胞，单核细胞，巨细胞）也释放
甾体类
非甾体类
功能损害 损害
膜损害
第三章镇痛药
1000-l0000倍，在人体实验中为吗啡的200倍，但其
治疗指数低，不能用于临床，可用作研究阿片受体的工 具药物，也用于大动物的捕捉和控制。将其氢化得双氢 埃托啡的镇痛作用比埃托啡更强，动物实验表明其戒断 症状及精神依赖性均明显低与吗啡。
第十九页，共三十八页。
蒂巴因
第二十页，共三十八页。
与吗啡的构效关系相似，通过改变N-取代基也可以得到拮抗(jié kànɡ)性镇痛药。如氮上取代基为环丙烷甲基的丁丙诺啡为长效拮 抗(jié kànɡ)性镇痛药，其镇痛作用为吗啡30倍，作用时间为吗啡的
第三十二页，共三十八页。
三、内源性镇痛(zhèn 物质 tònɡ)
阿片类药物的镇痛作用具有高效性及立体专属性如吗啡仅
左旋体有效，并有特异的拮抗剂(如纳洛酮)，说明该类药物可能 是通过与体内特定受体结合而起作用的。1973年瑞典和美国都 宣布在动物脑内找到了阿片(āpiàn)受体。
而阿片类镇痛药只是外源性的镇痛物质，体内既然存在阿片
opium)中的一种(yī zhǒnɡ)生物 碱，阿片是罂粟未成熟果实 的浆汁的干燥物。
第四页，共三十八页。
阿片 化学成分 (āpiàn)
阿片中含有生物碱、三萜和甾类等多种复杂成分，其中至少含
有25种生物碱，而吗啡的含量最高(约9％-17％)，其他成分如可待因
(约o.3％-4％)、蒂巴因(0.1％-0.8％)等。 吗啡和可待因为临床应
曲马朵为具有吗啡样作用的环已烷 衍生物，起效迅速，可持续数小时， 短时应用成瘾性小，副作用小，可 用于中重度急慢性疼痛。
布桂嗪显效快，镇痛(zhèn tònɡ)活性
为吗啡的1／3，适用于癌症疼痛及 偏头痛、三叉神经痛及中度创伤疼 痛等。
萘福泮为非成瘾性镇痛药，适用于手 术后疼痛、牙痛、癌症(ái zhènɡ)疼痛及 烧伤等与吗啡不产生交叉耐药性，也 不拮抗吗啡的镇痛作用。
治疗指数低，不能用于临床，可用作研究阿片受体的工 具药物，也用于大动物的捕捉和控制。将其氢化得双氢 埃托啡的镇痛作用比埃托啡更强，动物实验表明其戒断 症状及精神依赖性均明显低与吗啡。
第十九页，共三十八页。
蒂巴因
第二十页，共三十八页。
与吗啡的构效关系相似，通过改变N-取代基也可以得到拮抗(jié kànɡ)性镇痛药。如氮上取代基为环丙烷甲基的丁丙诺啡为长效拮 抗(jié kànɡ)性镇痛药，其镇痛作用为吗啡30倍，作用时间为吗啡的
第三十二页，共三十八页。
三、内源性镇痛(zhèn 物质 tònɡ)
阿片类药物的镇痛作用具有高效性及立体专属性如吗啡仅
左旋体有效，并有特异的拮抗剂(如纳洛酮)，说明该类药物可能 是通过与体内特定受体结合而起作用的。1973年瑞典和美国都 宣布在动物脑内找到了阿片(āpiàn)受体。
而阿片类镇痛药只是外源性的镇痛物质，体内既然存在阿片
opium)中的一种(yī zhǒnɡ)生物 碱，阿片是罂粟未成熟果实 的浆汁的干燥物。
第四页，共三十八页。
阿片 化学成分 (āpiàn)
阿片中含有生物碱、三萜和甾类等多种复杂成分，其中至少含
有25种生物碱，而吗啡的含量最高(约9％-17％)，其他成分如可待因
(约o.3％-4％)、蒂巴因(0.1％-0.8％)等。 吗啡和可待因为临床应
曲马朵为具有吗啡样作用的环已烷 衍生物，起效迅速，可持续数小时， 短时应用成瘾性小，副作用小，可 用于中重度急慢性疼痛。
布桂嗪显效快，镇痛(zhèn tònɡ)活性
为吗啡的1／3，适用于癌症疼痛及 偏头痛、三叉神经痛及中度创伤疼 痛等。
萘福泮为非成瘾性镇痛药，适用于手 术后疼痛、牙痛、癌症(ái zhènɡ)疼痛及 烧伤等与吗啡不产生交叉耐药性，也 不拮抗吗啡的镇痛作用。
临床药理学03-2第三章临床药代动力学与给药方案
CV e0.693 / t1 / 2t d
CVd 2t / t1/ 2
例1：某镇痛药t1/2=2h，Vd=100L，血浓低于 0.1mg/L时痛觉恢复，为保持手术后6h不痛，求 给药剂量D？
方法1
C0=?
D C 0Vd CtektVd C V e t d 0.693/t1/ 2t CtVd 2t / t1/ 2
log C0 = log 100 +0.231*6/2.303 = 2.60 C0 = 398.11μ g/l 代入 所以 D = C0 Vd = 398.11×100 = 39.8≈40 mg
口服 C FDka (ekt ekat ) Vd (ka k)
D
CVd (ka k) Fka (ekt e kat
解：将Css =1.44 μg/l， Vd=6 × 50=300L ， k=0.693/40 ，τ=24h代入公式得：
D CssVdkτ F
D= 1.44×300×0.693/40×24）/0.8=224.5 μg
≈0.25mg
临床每日维持量0.25mg
例 5 ： 普 鲁 卡 因 酰 胺 胶 囊 F=0.85, Vd=2.0L/kg。
第三章 临床药代动力学与给药方案
温州医科大学药理教研室 周红宇
第二节 临床给药方案设计与调整
一、给药方案设计
（一）单剂量给药方案
镇痛药，催眠药，肌松药，诊断用药等通常一次性给 药，剂量如何计算？？？
根据药动学参数和有效浓度求剂量，公式如下：
静注
C
C0ekt
D Vd
ekt
D CVd ekt
K =Knr + Kr K ：药物一级消除速率常数 Knr：非肾消除速率常数 Kr：肾消除速率常数 肾功能改变后， Knr保持不变：
药物化学形考册答案
《药物化学》课程作业评讲（1）1、什么是药物的杂质？药物的杂质限度制订的依据是什么？ 本题考核的知识点是第一章绪论：化学药物的质量与杂质的控制。
答：药物的杂质是指在生产贮存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。
杂质的存在，有的能产生副作用，影响药物疗效。
药物中杂质限度制订的依据是在不影响疗效，不产生毒副作用的下，便于制造、贮存和生产，允许某些杂质的存在有一定的限量。
同学们回答问题时应明确指出是生产贮存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质；在药物中允许存在有一定限量的杂质。
2、试从药物的不稳定角度解释为什么苯巴比妥钠要做成粉针剂，以反应式表示。
本题考核的知识点是第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药：巴比妥类药物。
同学们回答问题时应了解，由于苯巴比妥类药物可互变异构为烯醇式而弱酸性。
苯巴比妥类药物的酸性比碳酸弱，其钠盐与酸性药物或吸收空气中的CO2，可析出药物沉淀，钠盐水溶液放置还会发生水解，主要是易开环脱羧，受热逐步分解生成双取代乙酸钠和氨。
3、如何用化学方法区别地西泮和奥沙西泮？说明其原理。
C 2H 5C 6H 5CO O NH N ONa C 2H 5C 6H 5CHCONHCONH 22本题考核的知识点是第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药：地西泮和奥沙西泮化学结构上的差异。
答：加稀盐酸加热，再加入酸性亚硝酸钠，然后加入碱性β－萘酚，出现橙红色的沉淀的是奥沙西泮，无橙红色沉淀出现的是地西泮。
原理：酸性加热条件下，水解后，奥沙西泮含芳伯氨基，地西泮则无。
注意：地西泮和奥沙西泮同属于苯二氮卓药物，都具有酰胺及烯胺结构。
但奥沙西泮在酸、碱中加热水解后的产物具有芳伯氨基，经重氮化后和β－萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，可供鉴别。
4、抗精神病药物主要有哪些结构类型？各举一例药物？本题考核的知识点是第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药：抗精神失常药的结构类型及分类。
重点推荐药物化学各章练习题和答案
第一章绪论一、选择题1．药物化学的研究对象是（）。
A．中药和西药B．各种剂型的西药C．不同制剂的药进入人体内的过程D．药物的作用机制E．天然、微生物和生化来源的及合成的药物2．药物化学发展的“黄金时期”是指（）。
A．19世纪初至19世纪中期B．19世纪中期至20世纪初C．20世纪初至20世纪中期D．20世纪30至70年代E．20世纪70年代至今3．下列不属于药物化学的主要任务的是（）。
A．寻找和发现先导化合物，并创制新药B．改造现有药物以获得更有效药物C．研究化学药物的合成原理和路线D．研究化学药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等E．研究药物的作用机理二、名词解释1．合理药物设计2．定量构效关系（QSAR）3．药典第二章药物代谢一、选择题1．下列不属于Ⅱ相代谢的是（）。
A水解反应B乙酰化反应C．甲基化反应D．硫酸结合反应E．谷胱甘肽结合反应2．具有重要解毒作用的Ⅱ相代谢是（）。
A 乙酰化反应B氨基酸结合 C 葡萄糖醛酸结合D 谷胱甘肽结合E 硫酸结合二、填空题1．Ⅰ相代谢包括（）、（）和（），是极性（）的反应。
2．前药是（）。
第三章麻醉药一、选择题1. 属于全身静脉麻醉药的是（）。
A. 恩氟醚B. 麻醉乙醚C. 氯胺酮D. 利多卡因E. 氟烷2. 不属于吸入性麻醉药的是（）。
A. 异氟烷B. 氟烷C. 布比卡因D. 恩氟醚E. 麻醉乙醚3. 具有酰胺结构的麻醉药是（）。
A. 可卡因B. 普鲁卡因C. 达克罗宁D. 利多卡因E. 丁卡因4. 普鲁卡因的化学名称是（）。
A. 4-氨基苯甲酸-2-二乙胺基乙酯B. 2-(二乙胺基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺C. 4-氨基苯甲酸-2-二甲胺基乙酯D. 4-（丁胺基）苯甲酸-2-（甲胺基）甲酯E. 1-丁基-N-(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺5．下列有关盐酸氯胺酮的叙述，正确的是（）。
A．全身吸人麻醉药B．含有酰胺结构C．具有芳伯氨结构D．服用后出现分离麻醉现象E．有抗心律失常作用6．具有氨基酮类结构的药物是（）。
第三章镇痛药
4、氨基酮类
只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四 个环均断开，为开链结构的镇痛药。这类药物的发现为合 成镇痛药的发展开辟了新领域。如美沙酮及其类似物右丙 氧芬，副作用与成瘾性较小。
5、其他类
曲马朵为具有吗啡样作用的环 已烷衍生物，起效迅速，可持 续数小时，短时应用成瘾性小， 副作用小，可用于中重度急慢 性疼痛。 布桂嗪显效快，镇痛活性为吗 啡的1 啡的1／3，适用于癌症疼痛及 偏头痛、三叉神经痛及中度创 伤疼痛等。
蒂巴因
与吗啡的构效关系相似，通过改变N 与吗啡的构效关系相似，通过改变N-取代基也可以得到 拮抗性镇痛药。如氮上取代基为环丙烷甲基的丁丙诺啡为 长效拮抗性镇痛药，其镇痛作用为吗啡30倍，作用时间为 长效拮抗性镇痛药，其镇痛作用为吗啡30倍，作用时间为 吗啡的2 吗啡的2倍，无成瘾性和明显的副作用，是缓解晚期癌症 疼痛或手术后疼痛的理想药物。
如烯丙吗啡(Nalorphine)是阿片受体的部分激动剂，其镇 如烯丙吗啡(Nalorphine)是阿片受体的部分激动剂，其镇 痛作用极弱，有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，几无成 瘾性，临床上只作为吗啡中毒解救剂。
纳洛酮(Naloxone)和纳曲酮(Naltrexone)是阿片受体完全 纳洛酮(Naloxone)和纳曲酮(Naltrexone)是阿片受体完全 拮抗剂，拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍，是研究阿片受 拮抗剂，拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍，是研究阿片受 体的重要工具药，临床上用于解救吗啡类药物中毒，解除 呼吸抑制并使血压上升。
萘福泮为非成瘾性镇痛药，适 用于手术后疼痛、牙痛、癌症 疼痛及烧伤等与吗啡不产生交 叉耐药性，也不拮抗吗啡的镇 痛作用。
非麻醉性镇痛药， 不仅有强效镇痛作 用，而且有安定、 肌松作用。
第三章 非甾体抗炎药
解热镇痛药
• 人体的适宜体温约 37°C; • 解热机制：是由于选择性地抑制了中枢 花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少 了前列腺素在丘脑下部的生物合成。治 标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消 炎药使用； • 镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组 织细胞内前列腺素的合成
解热镇痛药的作用
• 解热 –使发热的体温降至正常 • 镇痛 –对慢性钝痛有良好的作用 –常见的牙痛、头痛、神经痛、肌 肉痛、关节痛等
作用靶点
• 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑 制剂 • 抑制血小板中血栓素A2（TXA2 的合成 • –具有强效的抗血小板凝聚作用
作用
• 百年来的临床应用，证明为有 效的解热镇痛药 • 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、 头痛、神经痛、关节痛、急性 和慢性风湿痛及类风湿痛等
老药新用途
• 用于心血管系统疾病的预防和 治疗 • 最近研究还表明：对结肠癌有 预防作用 • 其应用范围不断被拓展
O (» Æ É « ) O O » ò O COOH COOH COOH O
HO
COOH OH
HO HO O COOH
(À ¶ Ö Á º Ú É « )
Aspirin的鉴别
• Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化 铁溶液反应，呈紫堇色；
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀 硫酸反应，析出白色沉淀，并放出醋酸 臭气。
阿司匹林（Aspirin）
COOH OCOCH3
2-（乙酰氧基）苯甲酸
又名乙酰水杨酸.
1898年德国Bayer公司化学家 霍夫曼（Hoffmann）合成，临 床应用至今。
• 1860年Kolbe合成 • 开辟了一条工业生产的道路
杂质
• 未反应的原料 • 产品储存水解产生Salicylic Acid • 检查法 –用铁盐产生紫堇色，检查游离 Salicylic Acid的存在 HO O
• 人体的适宜体温约 37°C; • 解热机制：是由于选择性地抑制了中枢 花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少 了前列腺素在丘脑下部的生物合成。治 标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消 炎药使用； • 镇痛机制：主要是抑制受损伤或发炎组 织细胞内前列腺素的合成
解热镇痛药的作用
• 解热 –使发热的体温降至正常 • 镇痛 –对慢性钝痛有良好的作用 –常见的牙痛、头痛、神经痛、肌 肉痛、关节痛等
作用靶点
• 不可逆的花生四烯酸环氧酶抑 制剂 • 抑制血小板中血栓素A2（TXA2 的合成 • –具有强效的抗血小板凝聚作用
作用
• 百年来的临床应用，证明为有 效的解热镇痛药 • 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、 头痛、神经痛、关节痛、急性 和慢性风湿痛及类风湿痛等
老药新用途
• 用于心血管系统疾病的预防和 治疗 • 最近研究还表明：对结肠癌有 预防作用 • 其应用范围不断被拓展
O (» Æ É « ) O O » ò O COOH COOH COOH O
HO
COOH OH
HO HO O COOH
(À ¶ Ö Á º Ú É « )
Aspirin的鉴别
• Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化 铁溶液反应，呈紫堇色；
• Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀 硫酸反应，析出白色沉淀，并放出醋酸 臭气。
阿司匹林（Aspirin）
COOH OCOCH3
2-（乙酰氧基）苯甲酸
又名乙酰水杨酸.
1898年德国Bayer公司化学家 霍夫曼（Hoffmann）合成，临 床应用至今。
• 1860年Kolbe合成 • 开辟了一条工业生产的道路
杂质
• 未反应的原料 • 产品储存水解产生Salicylic Acid • 检查法 –用铁盐产生紫堇色，检查游离 Salicylic Acid的存在 HO O
Y03药物化学第三章—药物代谢反应
9
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这 些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中， 因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸 酶、环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)等，它们和酯 水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解 速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排 出。
20
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基， 羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称 为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位 碳原子上，称ω-1 氧化。
21
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟 基醋磺环已脲。
O2 S O CH 3
10
第三节 第Ⅰ相的生物转化 (Phase Ⅰ Biotransformation)
1
2
3
4
氧化作用
Oxidation
还原作用
Reduction
脱卤素反应
Dehalogenation
水解作用
Hydrolysis
11
一、氧化反应（Oxidations）
药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧 酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。
3
一、细胞色素P-450酶系
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代 谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作 用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是 一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共 同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失 去电子、脱氢反应和氧化反应)。
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第三章 镇痛药
疼痛:
直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈的疼痛: ----使病人感觉痛苦 ----血压降低,呼吸衰竭甚至导致休克而危及生命
镇痛药
选择性地抑制痛觉中枢 ---有麻醉性副作用----麻醉性镇痛药 ------不影响意识, ------不干扰神经冲动的传导 ------不影响触觉,听觉等.
N CH2CH2
CH2CH2
8 7
HO
3
4
O
5
6
OH
烯丙基,环丙烷甲基或环丁烷甲基等3~5个碳的 取代基取代后,镇痛作用减弱,拮抗作用增强. 烯丙基吗啡是阿片受体的拮抗剂.
N
CH 2 CH=CH 2 8 7
吗啡中毒解救剂.
HO
3
4
O
5
6
OH
烯丙基吗啡
N
CH2CH=CH2 8 7
纳络酮: 17-烯丙基取代的衍生 物 17位N上3~5 个C 取代 基,镇痛作用降低,成 为阿片受体拮抗剂. 吗啡过量的解毒剂.
主要药物
盐酸吗啡,盐酸哌替啶,盐酸美沙酮,右丙 氧芬
远离毒品
N
CH3
N
CH3
CH3O
O
OH
CH3COO
O
OCOCH3
可待因
海洛因
毒品是指鸦片,海洛因,甲基苯丙胺( 毒品是指鸦片,海洛因,甲基苯丙胺(冰 ),吗啡 大麻, 吗啡, 毒),吗啡,大麻,可卡因以及国家规定管 制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精 神药品. 神药品. 麻醉药品及精神药品品种目录》 《麻醉药品及精神药品品种目录》中列明了 121种麻醉药品和130种精神药品. 种麻醉药品和 种精神药品.
N
ห้องสมุดไป่ตู้
CH3
HO
O
O
双氢吗啡酮
N OH
CH3
HO
O
O
羟吗啡酮
二者的成瘾性更强
在双氢吗啡酮的5位引 入甲基得到美托酮 镇痛和成瘾性分离较为 显著 镇痛作用是吗啡的3倍, 成瘾性小, 可以口服,是较吗啡为 优的镇痛药.
N
CH3
HO
O H 3C
O
美托酮
3,对N修饰
N上可以被不同的烷取代基: 苯乙基吗啡 吗啡镇痛作用是吗啡的14 倍. 苯乙基吗啡
作用机制:
1. 作用于阿片受体. 2.与非甾体抗炎药镇痛作用机制(抑制前列腺 素合成)有区别. 按来源分类:吗啡及其衍生物,合成类.
一,吗啡及其衍生物
1,来源 2,理化性质 3,作用 4,官能团改造---衍生物 5,结构改造---合成类 6,构效关系
1,吗啡的来源
吗啡 拉丁名:Morphine 吗啡是阿片中最主要的生物碱(约10～20%), 1805年德国化学家F泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出 来.用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯(Morpheus)的 名字命名为"吗啡 .
命名:
17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃6α-醇盐酸盐三水合物
性质
1)两性化合物(盐酸盐),3位酚羟基,呈弱 酸,17位的叔胺呈碱性.
2)性质不稳定(3-OH),光照下易氧化变 质
碱性,铁离子,日光催化易氧化 制剂和贮存 酸性条件稳定(pH3~5),抗氧剂(亚硫酸氢钠)
3)酸性脱水并分子重排,生成阿扑吗啡
结构环己烷 2个手性碳 特点:苯环和二甲氨基甲基呈反 式, 有活性; 成瘾性小,阻断疼痛的传导.
五,镇痛药的构效关系
共同的结构特征
三个部分与受体三点结合
1)一个碱性中心,在生理pH条件下,电离成阳离子,与受体阴离子a结合 2)具有苯环,与受体平坦区b结合 3)烃基部分(吗啡C15/C16 )凸出于平面,正好与受体凹槽C相适应 药效团:苯基和哌啶环
珍爱生命 远离毒品
1支长效纳曲酮缓释剂有效拮抗海洛因一年.
�
阿扑吗啡(催吐)
3,作用
作用:镇痛,止咳; 副作用: 成瘾性; 抑制呼吸中枢; 呕吐; 便秘; 产生欣快的幻觉等.
二,半合成镇痛药
吗啡结构改造(3,6,7和8的双键,17位 N)
1,对OH的修饰:
N
醚化(烷基化): 可待因(Kodeine): 镇痛作用是吗啡的1/7; 镇咳作用是吗啡的1/4; CH3O 可待因:镇痛作用减弱,成瘾 性下降.
HO
3
4
O
5
6O
纳洛酮
N
H2C
8 7
HO
3
4
O
5
6O
纳曲酮
三,合成镇痛药
天然产物的结构简化,结构分四类
1.吗啡喃类
吗啡结构中去E环
N CH3
N
CH3
镇痛作用是吗啡的4倍,
HO
可以口服,作用时间达8h.
左啡诺
HO
O
OH
酒石酸布托啡诺 用于中度, 重度疼痛, 成瘾性小.
2,苯吗喃类
进一步,打开C环: 保留A,B,D
4.氨基酮类
无吗啡类通常的吡啶环D环 (1)盐酸美沙酮(麻)
化学名:4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐
化学性质:1)水溶性,不稳定,光照变质. 6位手性碳,左旋活性>右旋,用消旋体. 代谢与作用特点: 1)作用时间长(N-氧化,N-去甲基,苯环羟 基化,羰基还原,代谢产物都有镇痛活性). 2)成瘾小,可替代疗法戒毒.
毒品的分类
从毒品的来源:天然毒品,半合成毒品和合成毒品 三大类. 天然毒品是直接从毒品原植物中提取的毒品,如鸦 片. 半合成毒品是由天然毒品与化学物质合成而得,如 海洛因. 合成毒品是完全用有机合成的方法制造,如冰毒.
从毒品流行的时间顺序:可分为传统毒品和新 型毒品. 传统毒品一般指鸦片,海洛因等阿片类流行 较早的毒品. 新型毒品是相对传统毒品而言,主要指冰毒, 摇头丸等人工化学合成的致幻剂,兴奋剂类 毒品,在我国主要从上世纪末,本世纪初开 始在歌舞娱乐场所中流行
6.26国际禁毒日:珍爱生命 远离毒品
证明确对构型 提取分离 确定分子式 阐明化学结构 全合成
1805 1800
1847 1900
1927
1952 1968 2000
N
CH3
N
CH3
C18H22NO3
HO O
HO
OH
O
OH
2,理化性质
结构: 1)部分氢化菲,5个环稠合,刚性结构 2)含有5个手性碳原子(5,6,9,13, 14) 3)天然来源吗啡 左旋体
1)遇光变质,避光保存. 2)酯的结构,空间位阻,难水解. 代谢特点:口服首过效应,生物利用度低,注射给药. 阿片受体激动剂,镇痛是吗啡的1/10,作用时间短. 不良反应较吗啡轻,有成瘾性,不宜长期使用.
(2)枸橼酸芬太尼(麻)
化学名:N-[1-(2–苯乙基)-4-哌啶基] -N-苯 基- 丙酰胺枸橼酸盐 哌替啶改造:酯换成电子等排体酰胺.
(2)右丙氧芬(麻)
盐酸美沙酮
两个手性碳: 1)右旋体 镇痛 2)左旋体 镇咳 用于解热镇痛复方制剂,有依赖性.
四,其他合成类
1.盐酸布桂嗪(麻)
结构:哌嗪,苯丙烯,丁酰基 作用特点: 显效快(10'), 有成瘾性
2.苯噻啶
三环(苯,环庚烯,噻吩) 哌啶 H1受体拮抗剂,偏头痛, 镇静.
3.盐酸曲马多
CH3
O
OH
可待因
6-OH醚化(烷基化), 酰基化后,镇痛和成瘾 性均增加. 3,6位均乙酰化后---海洛因(Heroin)镇痛 作用是吗啡的5~10倍, 但是更易成瘾!毒品! 禁用!
N
CH 3
CH 3 COO
O
OCOCH 3
海洛因
2,双键
加氢还原同时6-OH被 氧化生成双氢吗啡酮 镇痛作用较吗啡强8倍. 成瘾性增加. 双氢吗啡酮的14位 引入OH得到羟吗啡酮 镇痛作用是吗啡的10倍.
N CH3
N CH2CH=C CH3 CH3
CH3 CH3 HO
镇痛作用是吗啡的1/3, 但是几乎无成瘾性. 第一个非麻醉性镇痛药.
HO
O
OH
喷他佐辛
3.哌啶类
吗啡结构中仅保留A和D环
第一个合成类,活性低,成瘾性低. 又名:度冷丁
盐酸哌替啶:
化学名:1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸 盐
性质:
疼痛:
直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈的疼痛: ----使病人感觉痛苦 ----血压降低,呼吸衰竭甚至导致休克而危及生命
镇痛药
选择性地抑制痛觉中枢 ---有麻醉性副作用----麻醉性镇痛药 ------不影响意识, ------不干扰神经冲动的传导 ------不影响触觉,听觉等.
N CH2CH2
CH2CH2
8 7
HO
3
4
O
5
6
OH
烯丙基,环丙烷甲基或环丁烷甲基等3~5个碳的 取代基取代后,镇痛作用减弱,拮抗作用增强. 烯丙基吗啡是阿片受体的拮抗剂.
N
CH 2 CH=CH 2 8 7
吗啡中毒解救剂.
HO
3
4
O
5
6
OH
烯丙基吗啡
N
CH2CH=CH2 8 7
纳络酮: 17-烯丙基取代的衍生 物 17位N上3~5 个C 取代 基,镇痛作用降低,成 为阿片受体拮抗剂. 吗啡过量的解毒剂.
主要药物
盐酸吗啡,盐酸哌替啶,盐酸美沙酮,右丙 氧芬
远离毒品
N
CH3
N
CH3
CH3O
O
OH
CH3COO
O
OCOCH3
可待因
海洛因
毒品是指鸦片,海洛因,甲基苯丙胺( 毒品是指鸦片,海洛因,甲基苯丙胺(冰 ),吗啡 大麻, 吗啡, 毒),吗啡,大麻,可卡因以及国家规定管 制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精 神药品. 神药品. 麻醉药品及精神药品品种目录》 《麻醉药品及精神药品品种目录》中列明了 121种麻醉药品和130种精神药品. 种麻醉药品和 种精神药品.
N
ห้องสมุดไป่ตู้
CH3
HO
O
O
双氢吗啡酮
N OH
CH3
HO
O
O
羟吗啡酮
二者的成瘾性更强
在双氢吗啡酮的5位引 入甲基得到美托酮 镇痛和成瘾性分离较为 显著 镇痛作用是吗啡的3倍, 成瘾性小, 可以口服,是较吗啡为 优的镇痛药.
N
CH3
HO
O H 3C
O
美托酮
3,对N修饰
N上可以被不同的烷取代基: 苯乙基吗啡 吗啡镇痛作用是吗啡的14 倍. 苯乙基吗啡
作用机制:
1. 作用于阿片受体. 2.与非甾体抗炎药镇痛作用机制(抑制前列腺 素合成)有区别. 按来源分类:吗啡及其衍生物,合成类.
一,吗啡及其衍生物
1,来源 2,理化性质 3,作用 4,官能团改造---衍生物 5,结构改造---合成类 6,构效关系
1,吗啡的来源
吗啡 拉丁名:Morphine 吗啡是阿片中最主要的生物碱(约10～20%), 1805年德国化学家F泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出 来.用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯(Morpheus)的 名字命名为"吗啡 .
命名:
17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃6α-醇盐酸盐三水合物
性质
1)两性化合物(盐酸盐),3位酚羟基,呈弱 酸,17位的叔胺呈碱性.
2)性质不稳定(3-OH),光照下易氧化变 质
碱性,铁离子,日光催化易氧化 制剂和贮存 酸性条件稳定(pH3~5),抗氧剂(亚硫酸氢钠)
3)酸性脱水并分子重排,生成阿扑吗啡
结构环己烷 2个手性碳 特点:苯环和二甲氨基甲基呈反 式, 有活性; 成瘾性小,阻断疼痛的传导.
五,镇痛药的构效关系
共同的结构特征
三个部分与受体三点结合
1)一个碱性中心,在生理pH条件下,电离成阳离子,与受体阴离子a结合 2)具有苯环,与受体平坦区b结合 3)烃基部分(吗啡C15/C16 )凸出于平面,正好与受体凹槽C相适应 药效团:苯基和哌啶环
珍爱生命 远离毒品
1支长效纳曲酮缓释剂有效拮抗海洛因一年.
�
阿扑吗啡(催吐)
3,作用
作用:镇痛,止咳; 副作用: 成瘾性; 抑制呼吸中枢; 呕吐; 便秘; 产生欣快的幻觉等.
二,半合成镇痛药
吗啡结构改造(3,6,7和8的双键,17位 N)
1,对OH的修饰:
N
醚化(烷基化): 可待因(Kodeine): 镇痛作用是吗啡的1/7; 镇咳作用是吗啡的1/4; CH3O 可待因:镇痛作用减弱,成瘾 性下降.
HO
3
4
O
5
6O
纳洛酮
N
H2C
8 7
HO
3
4
O
5
6O
纳曲酮
三,合成镇痛药
天然产物的结构简化,结构分四类
1.吗啡喃类
吗啡结构中去E环
N CH3
N
CH3
镇痛作用是吗啡的4倍,
HO
可以口服,作用时间达8h.
左啡诺
HO
O
OH
酒石酸布托啡诺 用于中度, 重度疼痛, 成瘾性小.
2,苯吗喃类
进一步,打开C环: 保留A,B,D
4.氨基酮类
无吗啡类通常的吡啶环D环 (1)盐酸美沙酮(麻)
化学名:4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐
化学性质:1)水溶性,不稳定,光照变质. 6位手性碳,左旋活性>右旋,用消旋体. 代谢与作用特点: 1)作用时间长(N-氧化,N-去甲基,苯环羟 基化,羰基还原,代谢产物都有镇痛活性). 2)成瘾小,可替代疗法戒毒.
毒品的分类
从毒品的来源:天然毒品,半合成毒品和合成毒品 三大类. 天然毒品是直接从毒品原植物中提取的毒品,如鸦 片. 半合成毒品是由天然毒品与化学物质合成而得,如 海洛因. 合成毒品是完全用有机合成的方法制造,如冰毒.
从毒品流行的时间顺序:可分为传统毒品和新 型毒品. 传统毒品一般指鸦片,海洛因等阿片类流行 较早的毒品. 新型毒品是相对传统毒品而言,主要指冰毒, 摇头丸等人工化学合成的致幻剂,兴奋剂类 毒品,在我国主要从上世纪末,本世纪初开 始在歌舞娱乐场所中流行
6.26国际禁毒日:珍爱生命 远离毒品
证明确对构型 提取分离 确定分子式 阐明化学结构 全合成
1805 1800
1847 1900
1927
1952 1968 2000
N
CH3
N
CH3
C18H22NO3
HO O
HO
OH
O
OH
2,理化性质
结构: 1)部分氢化菲,5个环稠合,刚性结构 2)含有5个手性碳原子(5,6,9,13, 14) 3)天然来源吗啡 左旋体
1)遇光变质,避光保存. 2)酯的结构,空间位阻,难水解. 代谢特点:口服首过效应,生物利用度低,注射给药. 阿片受体激动剂,镇痛是吗啡的1/10,作用时间短. 不良反应较吗啡轻,有成瘾性,不宜长期使用.
(2)枸橼酸芬太尼(麻)
化学名:N-[1-(2–苯乙基)-4-哌啶基] -N-苯 基- 丙酰胺枸橼酸盐 哌替啶改造:酯换成电子等排体酰胺.
(2)右丙氧芬(麻)
盐酸美沙酮
两个手性碳: 1)右旋体 镇痛 2)左旋体 镇咳 用于解热镇痛复方制剂,有依赖性.
四,其他合成类
1.盐酸布桂嗪(麻)
结构:哌嗪,苯丙烯,丁酰基 作用特点: 显效快(10'), 有成瘾性
2.苯噻啶
三环(苯,环庚烯,噻吩) 哌啶 H1受体拮抗剂,偏头痛, 镇静.
3.盐酸曲马多
CH3
O
OH
可待因
6-OH醚化(烷基化), 酰基化后,镇痛和成瘾 性均增加. 3,6位均乙酰化后---海洛因(Heroin)镇痛 作用是吗啡的5~10倍, 但是更易成瘾!毒品! 禁用!
N
CH 3
CH 3 COO
O
OCOCH 3
海洛因
2,双键
加氢还原同时6-OH被 氧化生成双氢吗啡酮 镇痛作用较吗啡强8倍. 成瘾性增加. 双氢吗啡酮的14位 引入OH得到羟吗啡酮 镇痛作用是吗啡的10倍.
N CH3
N CH2CH=C CH3 CH3
CH3 CH3 HO
镇痛作用是吗啡的1/3, 但是几乎无成瘾性. 第一个非麻醉性镇痛药.
HO
O
OH
喷他佐辛
3.哌啶类
吗啡结构中仅保留A和D环
第一个合成类,活性低,成瘾性低. 又名:度冷丁
盐酸哌替啶:
化学名:1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸 盐
性质: