3 第三章 药物设计的基本原理和方法
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药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
药物设计的原理及方法
药物设计的方法
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
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CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
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CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
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合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
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药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
第三章药物设计的基本原理和方法
第三章：药物设计的基本原理和方法概述药物设计是指根据疾病的病理生理过程，以及分子水平的生命科学创新为基础，运用计算机辅助药物设计、合成药物、验证药物效果等多学科交叉的理论和方法，研制出具有筛选性和靶向性的新型药物。
本文讨论药物设计的基本原理和方法。
药物设计的原则选择恰当的靶点药物和其所要治疗的疾病之间的关键是选择恰当的靶点，即在细胞或器官层级上与特定分子相互作用的新型化合物。
药物的靶点可能是酶、激素受体、离子通道、转录因子或其他蛋白质等。
确定可行的物化特性新型药物也需要具有一些物化特性，如良好的溶解性、合理的分布系数、合适的药代动力学和毒性水平等。
这些特性需要在药物设计的早期考虑，以保持最高程度的药物有效性和安全性。
靶向性药物设计需要有靶向性，即新型药物必须与目标分子更具选择性，从而降低其他细胞和蛋白质的影响和干扰。
可逆性新型药物必须保证可逆性，即能够与目标分子迅速结合和解离结合，这样可以防止药物不必要的堆积和不良反应的产生。
耐药性新型药物还必须克服耐药性的问题，这可以通过合理的药物配伍、合理的剂量和临床监测来达成。
药物设计的方法高通量筛选技术高通量筛选技术可以根据药物与目标之间的相互作用来筛选出优化的药物分子。
这种方法可以在速度快、成本低、提高药物筛选的效率等方面起到重要作用。
分子模拟分子模拟是基于分子动力学原理的计算机模拟方法，可以模拟药物分子与靶点结合的过程，从而预测和分析药物的性能。
这种方法具有速度快、全面性和准确性高的特点。
分子对接技术分子对接技术是模拟药物分子在目标分子表面的结合情况，通过计算从而找到最优的药物结构。
这种方法可以在改善药物生物利用度、减少药物副作用、提高药物特异性等方面发挥重要的作用。
三维定量构效关系三维定量构效关系（3D-QSAR）是指通过分子构象学、药理、计算化学等多方面综合分析药物分子构效关系的方法。
通过建立与三维分子结构有关的统计和数学模型，从而预测药物分子与靶标分子的结合方式和药效，以此优化药物的结构和性能。
药物设计的基本原理和方法 PPT
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
第3章 药物设计的基本原理及方法(4)
2018/10/11
11
第六节 计算机辅助药物设计简介 （Computer-Aided Drug Design, CADD）
三维定量构效关系（3D-QSAR）是以药物分子和受体分子的 三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系
20世纪80年代随着计算机辅助分子模拟技术（computer aided molecular modeling）的发展，计算机辅助药物设计 （Computer-Aided Drug Design，CADD）得以迅速发展。
直接药物设计常用的方法 模板定位法
分子对接法 （Docking）
活性位点分析法(Active
Site Analysis，ASA)
首先要建立拥有大量化合物的三维 结构数据库，用 DOCK程序，把 库中的分子逐一与靶标分子进行 “对接”(Docking)，通过不断优化 小分子化合物的结构，寻找小分子 与靶标大分子作用的最佳构象，计 算其相互作用能，并在三线数据库 搜寻与受体受点区域中心相匹配的 2018/10/11 最佳分子。
2018/10/11 3
Hansch方法认为，药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物 大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学 性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，Hansch分析法又 称线性自由能相关模型。
Hansch方程的基本通式是：
Log 1/C = a2 + b + c + dEs + · · · +k Log l/C = a logP2 + blogP + c + dEs + · · · +k
直接药物设计又称全新药物设计 受体靶点的三维结构是已知 该法的 设计思路
药物设计的基本原理和方法 PPT
药物的结构与生物活性
• 药物的基本结构和结构改造 • 理化性质对药效的影响
• 电子密度分布和官能团对药效的影响
• 键合特性对药效的影响
• 立体结构对药效的影响
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物发现的方法和途径
• 从天然产物活性成分中发现先导化合物
四、计算机辅助药物设计
Computer aided drug design
• 对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响程度不同。药物活 性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，即 为药效团（Pharmacophore）。 • 从不同类的先导化合物出发可以构建药效团模型，得到与生物活性有关 的重要药效团特征，这些药效团特征是对配体小分子活性特征的抽象与 简化；即小分子拥有药效团特征，就可能具备某种生物活性，而这些活 性配体分子的结构未必相同。因此，药效团模型方法可以用来寻找结构 全新的先导化合物。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 前药设计
环磷酰胺是以氮芥为先导化合物改造而来，是临床上最常用的毒性较 低的细胞毒类抗癌药，它本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢 转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 软药设计
软药是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人为设计 的可预测的或可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。软 药用以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副作用。
药物设计的原理和方法
药物设计的原理和方法药物是指可以治疗疾病的化合物，药物的作用方式是通过与生物大分子相互作用来影响生物系统的功能。
然而，药物因其特异性和效应持续时间等特性而可能对生物系统产生负面影响。
因此，药物设计成为了将化学、生物学和物理学等学科知识综合运用的一个领域。
药物设计的原理药物设计的目标是合成有效而安全的化合物，以用于治疗疾病。
对于一种特定的疾病，可能需要设计多种药物并进行比较，以选择出最有效的药物。
药物的效果取决于药物与它所作用的靶标之间的相互作用。
因此，药物设计不仅要考虑药物的特性，还要考虑靶标的性质。
药物设计的一个基本原理是最优作用理论（Optimum effect theory）。
这个理论认为，在药物治疗中，药物和受体（或靶标）的结合应该遵循“最佳反应”的原则。
这意味着药物应该与靶标相互作用，但不应该对其他分子产生影响。
药物和靶标的相互作用是通过一系列物理和化学过程完成的。
因此，药物设计需要综合考虑分子结构、能量、热力学和动力学等多种因素。
药物设计的方法药物设计的方法有多种，包括传统方法和计算机辅助设计方法。
传统方法包括构建小分子库、分子变异（molecular variation）、受体片段分析（receptor fragment analysis）和高通量药物筛选等。
这些方法可以在无需计算机辅助的情况下进行，因此在早期的药物研发中广泛应用。
随着计算机技术的进步和高分子化学的发展，计算机辅助设计方法也成为了药物设计中不可或缺的一部分。
计算机辅助设计方法可以通过分子模拟和分子对接等技术预测分子间相互作用和性质，以指导实验室合成和测试的药物。
药物设计的一些常见计算机辅助方法包括分子动力学模拟（molecular dynamics simulation）、量子化学计算（quantum chemistry calculation）、分子对接（molecular docking）和分子机器学习（molecular machine learning）等。
第3章 药物设计的基本原理和方法(3)
定量构效关系（Quantitative Structure –Activity Relationships，QSAR）是一种新药设计的研究方法， 可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅 助药物设计的一个重要内容
下午12时33分32秒 20
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21
下午12时33分32秒 18
构象对药物与受体作用的影响可分为:
第一种情况是药物结构类型相同, 可作用于相同受体，但由于 其构象不同，产生活性的强弱不同。 第二种情况是一种结构因其具有不同构象，可作用于不同受体， 产生不同性质的活性。 如组胺，可同时作用于组胺H1和H2受体。对H1和H2受体拮抗 剂的研究发现，组织胺是以反式构家与H1受体作用，而以扭曲 式构象与H2受体作用，故产生两种不同的作用
卤素是强的吸电子基，引入卤素，可影响药物的电荷 分布，从而增强与受体的电性结合作用
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引入羟基、巯基、磺酸基和羧基可增加水溶性。
在脂肪链上有羟基取代，可使毒性下降，但一般活性也下降； 相反在芳环上有羟基取代时，有利于药物和受体结合，使活性 增强，但毒性也相应增加。当羟基酸化成酯，其活性降低或消 失，一般可用来制备前药。巯基形成氢键的能力比羟基低，所 以对增加水溶性帮助不大，但其脂溶性比相应的氧醇高，更易 于吸收。巯基有较强的亲核性，可与重金属螯合生成不溶性的 硫醇盐，故可作为解毒药 酰胺键普遍存在于机体的蛋白质和多肽中，故含酰胺的药物能 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合作用，常显示很好 的生物活性。带有氨基的化合物易与受体蛋白质的羧基结合， 其氮原子上的未共用电子时又可形成氢键，能表现出多种特有 的生物活性。一般伯胺的活性较高。但毒性最大，仲胺次之， 叔胺最低。季铵类化合物水溶性大
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构象对药物与受体作用的影响可分为:
第一种情况是药物结构类型相同, 可作用于相同受体，但由于 其构象不同，产生活性的强弱不同。 第二种情况是一种结构因其具有不同构象，可作用于不同受体， 产生不同性质的活性。 如组胺，可同时作用于组胺H1和H2受体。对H1和H2受体拮抗 剂的研究发现，组织胺是以反式构家与H1受体作用，而以扭曲 式构象与H2受体作用，故产生两种不同的作用
卤素是强的吸电子基，引入卤素，可影响药物的电荷 分布，从而增强与受体的电性结合作用
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引入羟基、巯基、磺酸基和羧基可增加水溶性。
在脂肪链上有羟基取代，可使毒性下降，但一般活性也下降； 相反在芳环上有羟基取代时，有利于药物和受体结合，使活性 增强，但毒性也相应增加。当羟基酸化成酯，其活性降低或消 失，一般可用来制备前药。巯基形成氢键的能力比羟基低，所 以对增加水溶性帮助不大，但其脂溶性比相应的氧醇高，更易 于吸收。巯基有较强的亲核性，可与重金属螯合生成不溶性的 硫醇盐，故可作为解毒药 酰胺键普遍存在于机体的蛋白质和多肽中，故含酰胺的药物能 与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合作用，常显示很好 的生物活性。带有氨基的化合物易与受体蛋白质的羧基结合， 其氮原子上的未共用电子时又可形成氢键，能表现出多种特有 的生物活性。一般伯胺的活性较高。但毒性最大，仲胺次之， 叔胺最低。季铵类化合物水溶性大
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O HS N H CH 3 COOH
H 3C
O
O HOOC CH 3 N N H O
卡托普利
伊那普利
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“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
海洋生物来源
海洋生物的生活环境与陆地生物迥异，海洋生 物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物 也具有多样性、复杂性和特殊性。
O H3 C H O CH3 O H 3C H CH3 OCH 3 O O O N N CH 3
N CH3
N-甲基四氢 吡啶甲酸甲酯
N N O N CH3
R
1,2,4-噁二唑-5（N-甲基四氢 吡啶）衍生物
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• 第二，用生物电子等排体替代 后，可能产生拮抗的作用，常 常应用这种原理设计代谢拮抗 剂类的药物，例如尿嘧啶5位的 H，以其电子等排体F替代，得 到抗肿瘤药氟尿嘧啶。
H 3C CH 3 HC Cl CH3 O H N CH N OH O H OH SCH 3 OH
O
林可霉素
克林霉素
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2、生物电子等排
电子等排体（isosteres）指具有相同原子数和价电子的原子或分 子，如N2和CO2有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具 有相同性质。 广义电子等排体：提出氢化物取代规律，认为具有相同价电子的 原子或原子团，如-CH3、-OH和-NH2，-CH2- 和–O- 互为电子等 排体。 生物电子等排体体（bioisosteres）是指一些原子或基团因外围 电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有 相似物理或化学性质的分子或基团。 广义的等排体概念不局限于经典的电子等排体，分子中没有相同 的原子数、价电子数，只要有相似的性质，相互替代时可产生相 似的活性甚至拮抗的活性，都称为生物电子等排体。
四面体过渡态 Zn H N R3 O R2 空穴 1 H N O H X 四面体过渡态 Zn O 空穴2 O C CH 2CH2 C N O 静电 H X 氢键 琥珀酰脯氨酸 空穴 1 空穴2 四面体过渡态 Zn HS H 2C 静电 CH 3 N O H X COO氢键 静电 空穴 1 空穴2
R1 COO-
类 药 筛 选
毒 性 筛 选
目 标 物
描述符
虚拟筛选的操作过程
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二、先导化合物的优化
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先导化合物的优化（Lead Optimization ）的目的是针对先导化合物存在的一些缺 陷，进行合理的结构修饰，使其具有更理 想的理化性质，或者具更良好的药物动力 学性质，或者提高了生物利用度，或者选 择性强而毒副作用减弱，最终获得有价值 的新药。
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1、烷基链或环的结构改造
同系物
药物设计中可以采用烃链的同系化原理，通过对同系物 增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导 化合物。 对单烷基，同系物设计方法是： R－X → R－CH2－X → R－CH2－CH2－X 等等。 对环烷烃化合物，同系物的设计方法是：
(d) X=O,S,SO,SO2
酮洛芬的闭环修饰思路
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官能团的改变
对相似结构的化合物，改变功能基团的位置或方向，或 者改变先导化合物某个取代基的电性，也是优化先导化 合物的一个手段。
H 3C CH3 N CH 3 HO CH H N CH OH O OH SCH 3 OH
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第三章 药物设计的基本 原理和方法
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先导化合物
先导化合物（lead compound），简称先 导物，又称原型物； 先导化合物：通过各种途径得到的具有一 定生理活性的化学物质。因先导化合物存 在的某些缺陷，如活性不够强，化学结构 不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动 力学性质不合理等等。
• 用生物电子等排体原理设 计优化先导化合物，具有 以下一些特点：
• 第一，用生物电子等排体替代 时，往往可以得到相似的药理 活性。通过药物设计可以得到 新的化学实体或类似物。 • 如N－甲基四氢吡啶甲酸甲酯， 3位是脂肪链状化合物，具有抗 炎活性。它的3位杂环衍生物具 有相同的抗炎活性。
O
OCH3
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药物设计中常用的生物电子等排体
生物电子等排体的分类 一价原子和基团类电子等排体 可相互替代的等排体 F，H -NH2 , -OH -F,-CH3, -NH2 , H -OH, -SH -Cl，-Br, -CF3，CN -i-Pr -t-Bu -CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2-C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-
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环结构的变换
药物结构中往往含有环系，对其进行结构修饰的方法 很多。比如将环消除，环的缩小或扩大，开环或闭环 等等。 （1）环的分裂变换。对于结构复杂，环系较多的先 导物进行优化时，往往是分析药效团，逐渐进行结构 简化。把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。 将先导物的不同环系分别剖裂，是一种常用的方法。
尿嘧啶
氟尿嘧啶
第三，用生物电子等排体替代 后得到的化合物，毒性可能会 比原药低。如钙敏化类强心药 硫马唑的毒性大，用苯环替代 吡啶环得到的伊索马唑毒性明 显下降。
硫马唑
依索马唑
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• 第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力 学性质。如头孢西丁的S分别用生物电子等排体O或－CH2 －替代，得到的拉他头孢和氯碳头孢均具有良好的药代动力 学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间
(CH2)n X (CH2)n+1 X
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插烯原理
对烷基链作局部的结构改造另一个方法是减少双键或引 入双键，称为插烯原理（vinylogues），往往可以得到 活性相似的结构。 当含双键的母体化合物表达为： A－E1＝E2，双键E1＝E2与A原子相连。 插烯后的化合物表达为：A－B1＝B2－E1＝E2
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一、先导化合物发现的 方法和途径
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1、从天然产物活性成分中发现先导化合物 植物来源
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微生物来源
HO O H3 C CH3 H3 C O H H O H CH3 O
F
OH HO HO H N OH CH3 CH 3 Cl Cl H N CH3 CH 3
异丙肾上腺素
OH
3,4-二氯肾上腺素
CH 3
H N
CH3 CH 3
O OH
N H
CH3
丙萘洛尔
普萘洛尔
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4、从代谢产物中发现先导化合物
百浪多息（Prontosil）
磺胺类抗菌药
H 3CO O H H3 C H C CH 3 H HO 3 O O O H OH H O O H3 C O O O OH O CH 3
CH 3 O OH
H 3C HO CH3 OCH 3 O
OH
Eleutherobin
Bryostatins
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2、通过从分子生物学途径发现先导化合物
CH3
COOH
O
H N
N
N
N
N
异烟肼
异烟醛
异烟醛硫代缩氨脲
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7、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物
利用计算机辅助药物筛选，又称为虚拟筛选（ Virtual screening），对数据库进行搜索发现有 可能成为先导物的化合物。
计 算 机 数 据 库 药 代 性 质 筛 选 结 构 新 颖 性 筛 选 与 受 体 对 接
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载体前药
载体前体药物是通过共价键，把活性药物（原 药）与某种无毒性化合物相连接而形成的
共价键 化学合成 原药 ＋ 暂时结合的载体部分 体内代谢 前药 原药 暂时结合的载体部分 ＋
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前药的特征
前药应无活性或活性低于原药。 原药与载体一般以共价键连接，但到体内可断裂形成原 药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过 程。 一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保 障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的 是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。
OH N CH 3 H3 C
OH COOH
洛伐他汀
氟伐他汀
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动物来源
O O N H H N O
O N O O NH N O O HN HN NH2 H2N O H N N N H O
N O OH
N H
从巴西毒蛇的毒液中分离出的九肽替普罗肽（Teprotide）
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（2）开环和闭环。这种修饰方法在是依据分子的相 似性，设计开环和闭环的类似物。
H N Cl N N H 3C H 3C NH Cl
可乐定开环衍生物
H N
Cl
NH Cl
H 3C
O
O HOOC CH 3 N N H O
卡托普利
伊那普利
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海洋生物来源
海洋生物的生活环境与陆地生物迥异，海洋生 物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物 也具有多样性、复杂性和特殊性。
O H3 C H O CH3 O H 3C H CH3 OCH 3 O O O N N CH 3
N CH3
N-甲基四氢 吡啶甲酸甲酯
N N O N CH3
R
1,2,4-噁二唑-5（N-甲基四氢 吡啶）衍生物
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• 第二，用生物电子等排体替代 后，可能产生拮抗的作用，常 常应用这种原理设计代谢拮抗 剂类的药物，例如尿嘧啶5位的 H，以其电子等排体F替代，得 到抗肿瘤药氟尿嘧啶。
H 3C CH 3 HC Cl CH3 O H N CH N OH O H OH SCH 3 OH
O
林可霉素
克林霉素
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2、生物电子等排
电子等排体（isosteres）指具有相同原子数和价电子的原子或分 子，如N2和CO2有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具 有相同性质。 广义电子等排体：提出氢化物取代规律，认为具有相同价电子的 原子或原子团，如-CH3、-OH和-NH2，-CH2- 和–O- 互为电子等 排体。 生物电子等排体体（bioisosteres）是指一些原子或基团因外围 电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有 相似物理或化学性质的分子或基团。 广义的等排体概念不局限于经典的电子等排体，分子中没有相同 的原子数、价电子数，只要有相似的性质，相互替代时可产生相 似的活性甚至拮抗的活性，都称为生物电子等排体。
四面体过渡态 Zn H N R3 O R2 空穴 1 H N O H X 四面体过渡态 Zn O 空穴2 O C CH 2CH2 C N O 静电 H X 氢键 琥珀酰脯氨酸 空穴 1 空穴2 四面体过渡态 Zn HS H 2C 静电 CH 3 N O H X COO氢键 静电 空穴 1 空穴2
R1 COO-
类 药 筛 选
毒 性 筛 选
目 标 物
描述符
虚拟筛选的操作过程
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二、先导化合物的优化
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先导化合物的优化（Lead Optimization ）的目的是针对先导化合物存在的一些缺 陷，进行合理的结构修饰，使其具有更理 想的理化性质，或者具更良好的药物动力 学性质，或者提高了生物利用度，或者选 择性强而毒副作用减弱，最终获得有价值 的新药。
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1、烷基链或环的结构改造
同系物
药物设计中可以采用烃链的同系化原理，通过对同系物 增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导 化合物。 对单烷基，同系物设计方法是： R－X → R－CH2－X → R－CH2－CH2－X 等等。 对环烷烃化合物，同系物的设计方法是：
(d) X=O,S,SO,SO2
酮洛芬的闭环修饰思路
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官能团的改变
对相似结构的化合物，改变功能基团的位置或方向，或 者改变先导化合物某个取代基的电性，也是优化先导化 合物的一个手段。
H 3C CH3 N CH 3 HO CH H N CH OH O OH SCH 3 OH
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第三章 药物设计的基本 原理和方法
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先导化合物
先导化合物（lead compound），简称先 导物，又称原型物； 先导化合物：通过各种途径得到的具有一 定生理活性的化学物质。因先导化合物存 在的某些缺陷，如活性不够强，化学结构 不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动 力学性质不合理等等。
• 用生物电子等排体原理设 计优化先导化合物，具有 以下一些特点：
• 第一，用生物电子等排体替代 时，往往可以得到相似的药理 活性。通过药物设计可以得到 新的化学实体或类似物。 • 如N－甲基四氢吡啶甲酸甲酯， 3位是脂肪链状化合物，具有抗 炎活性。它的3位杂环衍生物具 有相同的抗炎活性。
O
OCH3
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药物设计中常用的生物电子等排体
生物电子等排体的分类 一价原子和基团类电子等排体 可相互替代的等排体 F，H -NH2 , -OH -F,-CH3, -NH2 , H -OH, -SH -Cl，-Br, -CF3，CN -i-Pr -t-Bu -CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2-C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-
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环结构的变换
药物结构中往往含有环系，对其进行结构修饰的方法 很多。比如将环消除，环的缩小或扩大，开环或闭环 等等。 （1）环的分裂变换。对于结构复杂，环系较多的先 导物进行优化时，往往是分析药效团，逐渐进行结构 简化。把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。 将先导物的不同环系分别剖裂，是一种常用的方法。
尿嘧啶
氟尿嘧啶
第三，用生物电子等排体替代 后得到的化合物，毒性可能会 比原药低。如钙敏化类强心药 硫马唑的毒性大，用苯环替代 吡啶环得到的伊索马唑毒性明 显下降。
硫马唑
依索马唑
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• 第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力 学性质。如头孢西丁的S分别用生物电子等排体O或－CH2 －替代，得到的拉他头孢和氯碳头孢均具有良好的药代动力 学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间
(CH2)n X (CH2)n+1 X
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插烯原理
对烷基链作局部的结构改造另一个方法是减少双键或引 入双键，称为插烯原理（vinylogues），往往可以得到 活性相似的结构。 当含双键的母体化合物表达为： A－E1＝E2，双键E1＝E2与A原子相连。 插烯后的化合物表达为：A－B1＝B2－E1＝E2
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一、先导化合物发现的 方法和途径
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1、从天然产物活性成分中发现先导化合物 植物来源
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微生物来源
HO O H3 C CH3 H3 C O H H O H CH3 O
F
OH HO HO H N OH CH3 CH 3 Cl Cl H N CH3 CH 3
异丙肾上腺素
OH
3,4-二氯肾上腺素
CH 3
H N
CH3 CH 3
O OH
N H
CH3
丙萘洛尔
普萘洛尔
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4、从代谢产物中发现先导化合物
百浪多息（Prontosil）
磺胺类抗菌药
H 3CO O H H3 C H C CH 3 H HO 3 O O O H OH H O O H3 C O O O OH O CH 3
CH 3 O OH
H 3C HO CH3 OCH 3 O
OH
Eleutherobin
Bryostatins
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2、通过从分子生物学途径发现先导化合物
CH3
COOH
O
H N
N
N
N
N
异烟肼
异烟醛
异烟醛硫代缩氨脲
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7、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物
利用计算机辅助药物筛选，又称为虚拟筛选（ Virtual screening），对数据库进行搜索发现有 可能成为先导物的化合物。
计 算 机 数 据 库 药 代 性 质 筛 选 结 构 新 颖 性 筛 选 与 受 体 对 接
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载体前药
载体前体药物是通过共价键，把活性药物（原 药）与某种无毒性化合物相连接而形成的
共价键 化学合成 原药 ＋ 暂时结合的载体部分 体内代谢 前药 原药 暂时结合的载体部分 ＋
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前药的特征
前药应无活性或活性低于原药。 原药与载体一般以共价键连接，但到体内可断裂形成原 药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过 程。 一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保 障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的 是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。
OH N CH 3 H3 C
OH COOH
洛伐他汀
氟伐他汀
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动物来源
O O N H H N O
O N O O NH N O O HN HN NH2 H2N O H N N N H O
N O OH
N H
从巴西毒蛇的毒液中分离出的九肽替普罗肽（Teprotide）
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（2）开环和闭环。这种修饰方法在是依据分子的相 似性，设计开环和闭环的类似物。
H N Cl N N H 3C H 3C NH Cl
可乐定开环衍生物
H N
Cl
NH Cl