白介素13诱导支气管哮喘气道黏液高泌的分子机制

内 域 作为 结 合 位 点 招 募 其 他 信 号 分 子 并 依 赖 R TK 活 性 完 成 对 下 游 信 号 分 子 的 磷 酸 化 启 动 信 号 转 导 通 路
[1] ~ / / / / / / E G F R 信号转导通 路 主 要 有 1 R a S R a/ ME K E R K MA P K 通路 P I 3 K P D K 1 A k tP K B 通路 P L C Y [1] / 通路 J 信 号 激活 与 灭 活 的 协 调控制 是 生 物 体 正 常 机 制 实 现 的 基 础 E AK S TAT 通 路 1 G F R 信号灭活过
胞 巨噬 细胞 集 落 刺 激 因子 GM C S F 基因 编码区 这 些 基 因 距 离 相 近 调 控 序 列 和 结 构 相 似 故 V O S等 推 测
及I B O X 1 序列 和 酪 氨 酸 残 基 区 J AK 1和 T YK 2 通过 B O X 1 序列 而分 别 结 合 在 I L 4 R L 1 3 R 1上 当 I L 1 3 1 1
/ 或I L 5 产生功能性的 I L 1 3 M a t t e及 同 事 在 I L 5 e O t a X i n 双 重 基 因 敲 除 小 鼠 中 证 实 了I L 1 3的生成受到影 响 补 充 嗜酸 粒 细 胞 后 I L 1 3得 以 恢 复 从 而 说 明 嗜 酸 粒 细 胞 在 I L 1 3形成中的作用 另外 I L 1 3缺乏的小
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2 O O 9年1 O 月第 3 卷第 5 期
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综述
白介素 1 3 诱导 支气管哮喘气道 轴 液 高 泌 的分子机制
细胞因子 因 I L 1 3与 I L 4 共 用 受 体 其在哮喘中的作用 一 直 掩 藏 于 I L 4的光辉里 故对其报道较少 其作 近 年来国外多 数 学者发现在哮喘气道中 I L 1 3 诱导 的 杯 状细胞增生 和 轴 液 高分 泌 的 作用 机制 是 通过 激活 表 皮 生 长 因子 受 体 E G F R 和中性 粒 细胞 活 化来 实 现的 2 一I L 1 3 的基 本特 性 一I L 1 3 基因 结 构 来源及 特 性 人I L 1 3h I L 1 3 主要 由 C D 4C D ST 细胞产生 肥 大细胞 嗜酸 粒 细胞 也 能分 泌 鼠I L 1 3m I L 1 3主 要 由 辅助性 T 细胞 2 T h 2 产生 绝 大 部 分 T h 1 细胞不能 产 生 m I L 1 3 h I L 1 3由 P G O O c D NA 编 码 基 因 定 位于5 2 3 3 1 为单 拷贝 基因 全 长4. 3k bm I L 1 3定位于1 1 号 染色 体 全 长 4 . 3k b m I L 1 3与 h I L 1 3 有高度 9 同 源性 均有 4 个 外显子 3 个 内含子 2 个 蛋 氨 酸起 始密 码 子 编码 1 3 2 个 氨 基 酸 相 对 分子 质 量 为1 2O O O的 非 糖 基化蛋白 质 C D 4+ T h 可 根 据 其细胞因子分 泌 图 谱 分为 三 个 亚型 T h 1 细胞可产生高水平 I L 2 Y干扰 T h 1细胞主要参与迟发型变态反应 并通过产 素I F N L 4I L 5T h 2 细胞高分 泌I L 4I L 5I L 1 3 不分 泌或 低水平分 泌 I L 2 Y 和 肿瘤 坏 死 因子 p 不产生 I 或I F N h O 细胞可分 泌 T h 1和 T h 2 所 分 泌 的细胞 因 子 YT 生的 I F N Y 刺 激 巨噬 细胞以 抵御 细胞内病原 体 I L 1 3 可能 是 I L 4 家族 中的 又 一成员 3 二I L 1 3受体 I L 4 受 体 1链 I L 4 R I L 1 3链 1 1链 I L 1 3 1 的 特点 1及 1 I L 1 3 通过与细胞表面的I L 1 3 受 体 结 合 而发 挥 生 物 学 效 应 I L 1 3 受 体 主 要 由I L 4 R I L 1 3 R 1组 1和 1 成 由 于I L 4 也 能与 该 受 体 结 合 故 称 1 型 I L 4受体 这 可 能 是I L 1 3 与I L 4有相似生物学功能基础 胞外 区 具 有 4 个 保 守 两链的胞内区都有 与I I L 4 R L 1 3 R 1 均 属 于 细胞因子 受 体 家族 由 胞外 区 胞内 区 跨 膜 区 3 部 分组成 1 1 的半肌氨酸残 基 在 近 膜 部 存 在 T r S e r X T r S e r WS XWS 结 构 为 配 体 结 合 区 p p 另 外在 I L 1 3 基因附 近 存 在 I L 4族 I L 4I L 3I L 5 粒细
[] 鼠中 I L 4 和I L 5 野 生型 小 鼠相比 并 无明显差 别 它也说 明I E 敏感的 A S M 产生I L 1 3 并 非I L 4G 很 多细 g
胞因子及介 质 对I L 1 3 产生作 出 调 节 包 括 I L 9I L 2 5 和组 胺 在 鼠 肺 I L 9的过度表达的显型的大部分 然
配 体 诱导 胞外 域 构 象 变化 跨 膜 信 号 转 导 胞 内 域 形 成 激 酶 活 性 与 下 游 信 号 E G F R 信 号 通 路 主要分为 ~ 激活 信 号灭 活 四 部 分 E G F 诱导 E G F R 胞外 域 进行 构 象 变 化 通 过 二 聚 寡 聚 化 解 除 胞 外 域 对 胞 内 域 激 酶 磷酸化的胞 活 性形成的 抑 制作用 促 使胞内 域 相互作用形成 激 酶 活 性 并 完 成 胞 内 域 酪 氨 酸 残 基 的 磷 酸 化
有
组胺 在小鼠 T h 2 细胞中 通 过 P KA 和 J AK S TAT 方 式 提 高 I L 1 3基因表
+ 然 而 最近 对 C D 4+ 和 C D S T 细胞中I L 1 3调 [ ] 1 O 也 认 为I W i l l S K a r L 1 3的 转 录 调 控 在 c m a 中与 p等
作者单位 4 O O O 1 O 重 庆 医科大学第 二 附 属 医院呼吸科 通信作者 周 向 东
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杨娟 周向东
摘要 白介素 1 3i n t e r l e u k i n 1 3I L 1 3 是 一 种 主要 由 活 化的 T h 2 细胞分 泌 的多 效 能细胞因子 可 刺 激 B 细胞的增 殖 和I E 的合成 g 气道 杯 状细胞增生 所致 的 轴 液是 哮喘的主要症状之一 轴 液 高分 泌 是 肺功 T h 2型 细 胞 因 子I L 4
但 迄今 为 止 调 节I L 1 3 的分子机制大 部 分 仍 是未 知 的
节 的研究表明 GATA 3扮 演 着 一 个 关 键 的 角 色 二I L 1 3与 E G F R 信号通路 一 E G F R 信 号 通 路 的基 本特点
I L 4 是 不 同 的 它 为I L 4 转录 所 必 需 而 I L 1 3则未必
与受体结合后 结合在受体上 的J AK 1和 T YK 2 发 生 磷 酸 化 而 激 活 并 将I L 4 R L 1 3 R 1的酪氨酸残 1及I 1 基 磷酸 化 此 时 信 号 转 导 与 转 录 激 活 因 子 G S TAT G 和S TAT 3 单 体 即 可 通 过 S 2 结 构 分 别 与I L 4 R 1 1 及 I L 1 3 R 1上的 磷 酸 化 酪 氨 酸 残 基 结 合 并 随 即 被 J AK 1和 T YK 2磷酸化活化 1 活化后的 S T AT G和 S T AT 3 单 体 释 放出 来 并各自 形成 同 源和异源 二 聚 体 随后转移至胞 核 内与 特定 基因的 启 动 子 结 合 而 激活 相 应 基因 [ 包 括I 表达 S L 4I L 5I L 1 3 和 嗜酸 粒 细胞 趋 化 因 子 e O t a X i n 等] T AT G 在I L 1 3受体信号转导途 径 中发 挥 极 其重要的作用 在S TAT G 基因 敲 除 小 鼠 中 I L 4 和I L 1 3不能诱导出哮喘相关表型 I L 1 3受 体 在多 种 细胞上均有表达 包 括 单 核巨噬 细胞 嗜酸 粒 细 胞 嗜 碱 粒 细 胞 树 突 细 胞 内 皮 细 胞 成 纤 维 细 胞 气 道上 皮 细胞 气道平 滑肌 细胞 A S M 及人 类 的 B 细胞 等 但 至 今 尚 未见报 道I L 1 3 R 1 等 表达 于 T 细胞表 1 面 因 此 大多 数 学者 认 为 I L 1 3 可能 是 通过间 接 的 途 径 调 节 T 细胞的分化和功能 此 外I L 1 3 受 体系 统中 还 存 在 另 一 I L 1 3 结 合 亚 单 位 即I L 1 3链1 2链 I L 1 3 R 2 1 短 缺少 B O X 1 等 功能 区 多 数 人 认 为 I L 1 3 R 2不 参 与 I L 1 3介导的信号转导过程 1 三I L 1 3 生成的调 节
能第 1 秒 用 力 呼气量 下 降 加 速 的 独 立 危 险 因 素 可 能 成 为 重 症 哮 喘 的 主 要 死 因
I L 5I L 9和I L 1 3在肺部的表达与哮喘的病理生理有密切联系 其中 I L 1 3被认为是目前最重要的细胞 因子 它 可能 引起 气道炎症 轴 液 过度分 泌 杯 状细胞增生和 轴 蛋白 MU C 基因 MU C 5 A C 高表达 等 多 种 改 变 综述 关键词 白介素 1 3 表 皮 生 长 因子 受 体 MU C 5 A C 杯 状细胞 轴 液 高分 泌 近 来发现其 引起轴 液 高分 泌 的作用机制成为目 前 研 究 的 热 点 本文针对其作用的具体分子机制作一