生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施共28页
生物等效性试验设计
受试者的选择
我国与FDA要求基本一致（涵盖一般人群的特征） • 一般应符合以下要求：
• 年龄：≥18周岁；如主要拟用于老年人，尽可能入>60岁 • 性别：如用于两种性别，一般应有适当的性别比例 • 人群：健康受试者，除非可能面临安全性的风险时，建议选目
标患者 • 例数：应具有足够的统计学效力
16
样本量
• 根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定 样本量
• 统计学要求： α、power、差别、变异度（个体内/间CV） α：显著性水平，I类错误：假阳性，消费者风险 β：II类错误：假阴性，申办者风险 Power：把握度，1-β，当实际为H1时，拒绝H0的可能性 统计检验获得正确结论的概率 差别：T/R的BE测定指标比值
27
检测对象
• 一般：推荐仅测定原药 • 特例：除非原药浓度过低不可准确检测（测代谢物）或 代谢物具有显著活性&母药进入体循环前已代谢（原药/代谢物） • 原因：与代谢物相比，原药药时曲线对制剂的变化更敏感，而代谢
物药时曲线更多反映代谢物形成、分布和消除，难以反映制剂间的 细微差异，多数情况下，代谢产物的CI要小于原药 • 当测定活性代谢物时, 可能需要调整洗脱期和取样时间以获得可靠
• 应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出 • 替补受试者将使统计模型及分析复杂化
17
参比制剂-一致性评价的首要问题
• 美国FDA：橙皮书，RLD，RS • WHO/PMDA：橙皮书 • 我国：用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或
国际公认的同种药品 – 国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比
生物等效性试验方法及规程
生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用的安全性与有效性。
仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。
所以，生物等效性试验有着非常重要的地位和作用。
但是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单的介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内和体外两种方法，下面就为大家简单的介绍一下：1.药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其他生物样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；体外法：此种方法具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据．2.人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系。
3.药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。
4.临床试验法：通过设计良好的临床比较试验以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。
5.体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。
6.FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。
以上是我为大家介绍的一些方法，现在就来简单的介绍一下实验前应准备那些：1.材料1.1药政部门同意进行生物等效性试验的批文，同一批号的药检部门的检验报告书。
1.2同类制剂的临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学的内容。
1.3受试药的临床前药理和毒理试验的报告及生物等效性试验的计划。
1.4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。
2.受试者为了减少个体误差并保障受试者的安全，应注意以下几点:2.1选男性青年：年龄相差不超过10岁。
身长以160一180cm为宜。
体重应在标准体重土10%范围内。
我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0.7火(身高cm一8的。
特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。
2.2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史和既往用药史。
注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。
受试2wk前未用其他药物。
临床药代动力学生物利用度和生物等效性研究讲解
健康志愿者单次给药药代动力学研究
6. 采样点的确定
服药前采空白血样品。完整的血药浓度-时间曲线应包括药物 各时相的采样点；一般吸收分布相至少2-3个，平衡相（峰浓 度）3个，消除相6个。一般不少于11个采样点，应有3~5个 消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为Cmax的 1/10~1/20。 应收集服药前和服药后不同时间段尿样。取样点的确定可参 考动物药代动力学试验中药物排泄过程的特点，应包括开始 排泄时间、排泄高峰及排泄基本结束的全过程。
一般用回归方程来评价。 要求： 1）提供标准曲线的线性方程和相关系数，说明其线性 ห้องสมุดไป่ตู้关程度。 2）标准样品是在相同生物介质中加入已知量的分析物 配制而成，必须至少采用6个浓度的标准样品，建立标 准曲线。对于非线性相关可能需要更多浓度点。
方法学确证
2. 标准曲线和定量范围
要求： 3） 在定量范围（即标准曲线高低浓度范围）内浓度 测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。 4）定量范围要能覆盖全部待测的生物样品药物浓度范 围，不得用定量范围外推方法求算药物浓度。 5）建立标准曲线时应随行空白生物样品，用于评价干 扰。
生物等效性研究
2. 受试者选择
受试者选择应当尽量使个体间差异减到最小，以便能检测出 制剂间的差异。
2.1 入选条件
男性健康受试者。特殊作用的药物应根据具体情况选择受 试者。
年龄：18~40岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。 体重：在标准体重范围内，不应低于50公斤。同一批受试 者体重不宜悬殊太大。 试验前2周内及试验期间禁用其他药物。试验期间禁烟、 酒及含咖啡因饮料或可能影响药物代谢的果汁。
4. 药物剂量
一般选用低、中、高三种剂量。剂量主要根据I期耐受性试 验结果，参考临床前试验结果以及II期临床试验的拟用剂 量。高剂量必须小于或等于人体最大耐受的剂量，但应高 于治疗剂量。
生物等效性试验方法及规程
生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用得安全性与有效性。
仿制药得研究开发与临床药品应用得替换，其基本要求都就是不同制剂间具有生物等效性。
所以，生物等效性试验有着非常重要得地位与作用。
但就是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单得介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内与体外两种方法，下面就为大家简单得介绍一下：1、药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其她生物样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系；体外法：此种方法具有已确立好得体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度得相关数据．2、人体体内法：测量尿样样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系。
3、药效法：测量药物得活性成份，或其代谢产物得即时药效与时间得关系。
4、临床试验法：通过设计良好得临床比较试验以综合得疗效终点指标来确立生物等效性。
5、体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。
6、FDA认可得任何其它用于测量生物利用度与生物等效性得方法。
以上就是我为大家介绍得一些方法，现在就来简单得介绍一下实验前应准备那些：1、材料1、1药政部门同意进行生物等效性试验得批文，同一批号得药检部门得检验报告书。
1、2同类制剂得临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学得内容。
1、3受试药得临床前药理与毒理试验得报告及生物等效性试验得计划。
1、4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。
2、受试者为了减少个体误差并保障受试者得安全，应注意以下几点:2、1选男性青年：年龄相差不超过10岁。
身长以160一180cm为宜。
体重应在标准体重土10%范围内。
我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0、7火(身高cm一8得。
特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。
2、2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史与既往用药史。
注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。
生物技术药物药代动力学研究的方法学和实验设计
生物技术药物药代动力学研究的方法学和实验设计3汪小凤 郑 青33(暨南大学医学生物技术研究开发中心 广州 510630)摘要 生物技术药物由于自身具有的特点,使得其在体内的药代动力学机制比传统药物更为复杂。
近年来,对于这类药物在体内的代谢机制的研究日趋增加,研究方法也日趋成熟。
概述了生物技术药物的药代动力学研究方法以及实验设计的特点。
关键词 生物技术药物 药代动力学 方法学 实验设计收稿日期:2003209216 修回日期:20032112243国家863计划(2001AA215131,2002AA2Z 3318)资助项目,广东省自然科学基金资助项目(010424)33通信作者,电子信箱:qz01cn @ 近年来,生物高新技术产品的医学应用得到飞速的发展,我国对生物技术药物的研究开发也极为重视,已进入从基础研究转向临床应用的新阶段。
为了正确评价各种生物制品在人体内的疗效及安全性,必须研究生物因子在动物体内和人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。
而与传统的药物相比,生物技术药物具有种族特异性、免疫原性和非预期的多向活性等特点,使得其在体内的药代动力学的研究受到诸多因素的限制。
尤其是对于蛋白质类药物来说,最重要的一个特性是,这类药物蛋白质与内源性的蛋白质结构相似,由共同的氨基酸组成,微量的需要被测定的生物因子及蛋白质存在于大量的内源性蛋白质中,因此,设计合适的实验方案、选择正确的药代动力学研究方法和可靠的测定方法至关重要。
1 药代动力学机制由于生物技术药物,特别是由氨基酸组成的生物因子类蛋白多肽药物与传统的药物相比,具有相对分子量大、不易透过生物膜、易在体内降解等特点,因此,其在生物体内的药代动力学机制有其特殊性及复杂性。
根据生物技术药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的特殊性,设定合适的给药途径是关键。
生物技术类药物的稳定性和渗透性是影响吸收的两个主要的因素。
酶解和非酶解都可引起蛋白质多肽类药物的不稳定性。
生物等效性试验设计.pdf
生物等效性试验设计
李敏
国家食品药品监督管理总局
药品审评中心
主要内容
◆概述
◆ BE试验设计
药代动力学研究设计
审评案例分析
◆结语
生物等效性 (BE)
“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
”
-CFDA
仿制药为何要做BE? •仿制药：与专利药相比治疗等效，可互相替代
•治疗等效的内涵（同FDA）：药学等效（PE）
生物等效（BE）PE
BE
TE
BE 是仿制药批准上市的基础 药代动力学指标 药效学指标
血液 作用
部位 崩解
溶解
溶出 肠壁
疗效
制剂 相同剂型活性成分
BE研究方法
药代动力学研究
其它方法（特殊情况）
药效动力学研究
临床研究
体外对照。
药代动力学研究与生物等效性
管理规范》条件的车间制备，并经检验符合质量标准，并 有专人保管，记录药品使用情况。
药物剂量:
一般选用低、中、高三种剂量。剂 量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试 验的结果，并参考动物药效学、药代 动力学及毒理学试验的结果，以及经 讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采 用的治疗剂量推算。
5．取样
在血药浓度一时间曲线各时相及预计达峰时间前后 应有足够采样点，使血药浓度曲线能全面反应药物 在体内处置的全过程。
当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度 检测时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄， 可以考虑尿药法测定。
一些前体药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中 原形药物，可采用测定生物样品中相应活性代谢物 浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。
（四）结果的评价
结果的评价应结合研究目的出发，进行生物 等效性评价的目的是保证临床用药的可互换 性，进行相对生物利用度研究，则主要分析 获得的相对生物利用度数值进一步确定新剂 型的临床使用剂量，并非一定要求等效。
（五）提交临床报告内容
（1）实验目的; （2）生物样本分析方法的建立和考察的数据，提供必要的图谱； （3）详细的实验设计和操作方法; （4）原始测定未知样品浓度全部数据，每个受试者药代参数和药时曲
受试者分组：随机方法分组，各组间应具有可比性，两组例 数最好相等。
伦理学要求：须提供伦理委员会的批准书，受试者签署知情 同意书。
3.受试制剂和参比制剂
受试制剂，应为符合临床应用质量标准的放大产品。 应提供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价 测定、批间一致性报告等供试验单位参考。个别药 物尚需提供多晶型及光学异构体的资料。
生物等效性试验设计
生物等效性试验设计李敏国家食品药品监督管理总局药品审评中心主要内容◆概述◆ BE试验设计药代动力学研究设计审评案例分析◆结语生物等效性 (BE)“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
”-CFDA仿制药为何要做BE? •仿制药：与专利药相比治疗等效，可互相替代•治疗等效的内涵（同FDA）：药学等效（PE）生物等效（BE）PEBETEBE 是仿制药批准上市的基础 药代动力学指标 药效学指标血液 作用部位 崩解溶解溶出 肠壁疗效制剂 相同剂型活性成分BE研究方法药代动力学研究其它方法（特殊情况）药效动力学研究临床研究体外对照BE统计假说•医学专家认为：制剂间差别若>20%，则存在显著差异•假设： H0：不等效，差别>20%H1：等效，差别<20%，T/R在80~125%之间•双单侧t检验：H01：μT –μR ≤θ1H02：μT-μR≥ θ2H11：μT -μR>θ1 H12：μT-μR < θ2BE统计方法❑平均生物等效性（Interchangeability））均值相近，变异不一定相近–非重复设计❑群体生物等效性（Prescribability）均值相近，且变异相近❑个体生物等效性（Switchability）每一个体均值接近，考虑个体与药品间交互作用-重复设计BE相关的法规&指南体系我国：•化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005）•生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（2012，征求意见稿）•生物样品定量分析方法验证指导原则（2015，中国药典）•以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016）•仿制药一致性评价：–普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016）–普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016）–人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）–……他山之石：EMA关于BE试验的相关指南FDA关于BE试验的相关指南BE的试验设计合理的试验设计合理的试验设计随机分组受试制剂 参比制剂序列1 序列2受试者周期1周期2受试制剂参比制剂 洗脱期筛选周期3受试制剂参比制剂 洗脱期标准2×2交叉设计优势通用且最为广泛接受和推荐的设计方案每例受试者以自身作为对照缺点不适用于半衰期长的药物用于患者时可操作性不强不适用于高变异性药物平行设计特点适用于长半衰期药物每位受试者只服用一种剂型一般每个试验组的受试者人数相同优点临床有时比交叉设计快缺点与交叉设计相比统计功效较低需要更多的受试者数需考虑受试者的基因表型呈现多态性重复设计特点适用于高变异性药物等完全重复的4周期设计、部分重复的三周期设计优点高效、低变异、减少受试者数量每位受试者服用两次参比药物和一/两次受试药物，有利于研究者了解变异的根本原因（源于受试者或制剂）缺点实施难度增加且受试者依从性要求高费时—3~4周期,仅临床部分可能就需要4-6周受试者的选择我国与FDA要求基本一致（涵盖一般人群的特征）•一般应符合以下要求：•年龄：≥18周岁；如主要拟用于老年人，尽可能入>60岁•性别：如用于两种性别，一般应有适当的性别比例•人群：健康受试者，除非可能面临安全性的风险时，建议选目标患者•例数：应具有足够的统计学效力样本量•根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定样本量•统计学要求：α、power、差别、变异度（个体内/间CV）α：显著性水平，I类错误：假阳性，消费者风险β：II类错误：假阴性，申办者风险Power：把握度，1-β，当实际为H1时，拒绝H0的可能性统计检验获得正确结论的概率差别：T/R的BE测定指标比值•应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出•替补受试者将使统计模型及分析复杂化参比制剂-一致性评价的首要问题•美国FDA：橙皮书，RLD，RS•WHO/PMDA：橙皮书•我国：用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药品–国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位–他们通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据参比制剂的选择•RLD：仿制药的仿制对象•RLD: 具有全面安全性和有效性证据，并获批的药物，无论是否撤市•RS（Reference Standard）：FDA选定的ANDA申请人在开展体内BE研究中须使用的药品。