丙烯酰胺代谢机理及其体内毒性防护的研究进展
竹叶黄酮最新研究进展之二——竹叶酚性化学素抑制食品中丙烯酰胺形成及化解人体丙毒危害的作用和机制研究
Reduc i ng and pr ot e ct i ng mec hani s mof bamboo l eaf phenol i c chemi c al s f r om ac r yl ami deand i t s t oxi ci t y
ZHANG Yi ng，GONG Ji n- ya n，LI Dong，XI Jun- yang
鉴于 流行病 学调查 资料及动 物和人 的生物 学 标记 物数据均 不足以 进行全面 评价， 故根据动 物 致癌 性试验结 果，对 其致癌作 用进行 分析，推 算 引起动物乳腺癌的基准剂量下限( BMDL) 为
0．3mr ／kg·bw／d，根据人类平均摄入量为1彬
kg ·b w／d、高消费者为4 pLg ／k g·bw／天计算，平 均摄人和高摄入量人群的MOE分别为300和75。
收稿日期：200 6—08 —1 6 基金项目：浙江大学曹光彪高科技发展基金( 200sz o005) 。 作者简介：张英( 1961一) ，女，教授，博导，研究 向：天然产物化学和功能性食品的研究与开发。
丙烯酰胺生态毒理行为研究进展
2008年第3卷生态毒理学报Vol.3, 2008 第3期, 217−223Asian Journal of Ecotoxicology No.3, 217−223丙烯酰胺生态毒理行为研究进展张学佳1,2，纪巍3，王宝辉1,*，王鉴1，陈颖1，刘淑芝11. 大庆石油学院化学化工学院，大庆 1633182. 大庆石化公司炼油厂，大庆 1637113. 大庆石化工程有限公司，大庆 163714摘要：丙烯酰胺(AM)是一种重要的化工产品，在不同领域均有广泛的应用，其生态毒理行为一直是人们关注的焦点. 论文从AM的理化特性出发，概述了AM在生物体内的行为，探讨了AM对生物体的危害，分析了AM在环境中的归宿，提出了AM的预防措施，为今后AM的使用、治理及预防提供了一定的参考和依据.关键词：丙烯酰胺；特性；行为；危害性；归宿；预防文章编号：1673-5897(2008)3-217-07 中图分类号：R114，R135，X13，X507 文献标识码：AProgress in the Research on Ecotoxicological Behavior of AcrylamideZHANG Xue-jia1,2, JI Wei3, WANG Bao-hui1,*, WANG Jian1, CHEN Ying1, LIU Shu-zhi11. College of Chemistry & Chemical Engineering, Daqing Petroleum Institute, Daqing 1633182. Refinery of Daqing Petrochemical Company, Daqing 1637113. Daqing Petrochemical Engineering Co. Ltd, Daqing 163714Received10 December 2007 accepted 15 January 2008Abstract:The acrylamide (AM) is one of the most important chemical materials and applied to various fields. Its ecotoxicological behavior has long been a focus of attention. The characteristics of AM are briefly introduced; the behaviors of AM in organisms are analyzed; the effects of AM on human are reviewed at length; the fates of AM in environment are completely summarized. Preventive measures are also presented in this paper. The paper provides some references to the future application, treatment and prevention.Keywords: acrylamide; character; behavior; effect; fate; prevention收稿日期:2007-12-10 录用日期: 2008-01-15218 生态毒理学报第3卷丙烯酰胺(Acrylamide，简称AM)是一种无气味的白色晶体(表1)，在工业上主要用于合成聚丙烯酰胺(PAM). PAM由于具有特殊的物理化学性质，因而广泛应用于石油开采、污水处理、造纸、矿产、医药、农业、纺织等行业，享有“百业助剂”之称. AM 作为一种化工产品越来越受到关注，有3方面的原因：首先因为其应用领域不断扩大，市场需求量逐步递增；其次因为其本身的生产工艺在新技术应用上日趋成熟稳定，吸引投资多，市场价格空间大，而这方面又影响和促进了其市场的进一步扩展；第三是在AM及其下游产品深加工等方面，虽有局部技术难点，但其利润丰厚，每次技术突破都能成为本行业的热点. AM类化合物在各个行业的大量使用，推动了工业的发展，其对环境和人体的影响也日益引起人们重视. AM是一种已知的神经毒性物质和人类可能致癌物，目前发现除职业性接触外，人们还可通过日常饮食摄入大量AM. 有关AM生态毒理行为在相关研究中均有不同程度的涉及，但将其进行系统归纳和分析目前尚未见报道. 全面了解AM的生态毒理行为，对AM的使用、治理及预防等具有重要的理论和现实意义.表1 AM单体的物理及化学性质Table 1 Physico-chemical properties of AM monomer 参数性质分子式C3H5NO化学结构CH2=CH–C(=O)–NH2外观与性状白色结晶固体，无气味溶解性溶于水、乙醇、乙醚、丙酮，不溶于苯分子量71.08熔点84.5℃沸点125/3.33kPa℃蒸汽压0.21kPa (84.5)℃水溶解性2155g·L−1 (30℃)相对密度相对密度(水=1)1.12；相对蒸气密度(空气=1)2.45闪光点138℃燃烧(分解)产物一氧化碳、二氧化碳亨利常数 3.02×10−8 atm·m3·mol−1注：引自方道斌等(2006)和高景恒等(2002)1AM在生物体内的行为1.1 吸收AM可通过皮肤、黏膜、呼吸道及消化道吸收，其中经消化道吸收最快，而皮肤接触中毒最为常见(高景恒等，2002；阮亮等，2005). AM可通过水和食物经口服进入人体，世界卫生组织(WHO)和中国生活饮用水水质卫生规范(GB 5749-2006)规定水中AM的质量浓度应小于0.5μg·L−1，欧盟(EU)规定水中AM的质量浓度应小于0.1μg·L−1；空气中的AM 可通过呼吸道黏膜进入血循环，美国职业安全健康管理局(OSHA)推荐空气AM安全接触量为0.03mg·m−3，中国车间空气中丙烯酰胺卫生标准(GB 11525-89)规定空气中AM含量应小于0.3mg·m−3；此外，AM还可由破损皮肤接触进入体内.1.2 分布AM具有较强的渗透性，一旦进入体内，会快速广泛地分布在全身的各组织器官中，如果孕妇接触了AM，它还可以通过血液进入胎儿. 美国环境保护局(EPA)报道，给大鼠静脉注射同位素标记的AM 后，在肌肉、皮肤、脂肪、血、睾丸、肝脏、肾脏、小肠、肺、脑、脊髓和坐骨神经等处均发现了AM(于素芳等，2005). 给怀孕的鼠、兔、狗、猪静脉注射AM，在妊娠后期均发现AM可通过胎盘屏障进入胎儿中(高景恒等，2002). 给雄鼠静脉注射AM (100mg·kg−1)后，雄鼠血中AM最高浓度可达1360μmol·g−1，并逐渐有少量AM出现在肾、肝、脑、脊髓、坐骨神经和血浆中(Sorgel et al., 2002). Besaratinia等(2004)研究发现，大小鼠AM暴露后，在小鼠肝、肺、睾丸、白细胞、肾和大鼠肝、甲状腺、睾丸、乳腺、骨髓、白细胞和脑等组织中均检出了环氧丙烯酰胺鸟嘌呤加合物.1.3 代谢AM能在生物体的肝、脑、皮肤等组织器官中通过酶和非酶发生催化结合反应. AM的代谢一部分在谷胱甘肽转移酶作用下与谷胱甘肽结合被代谢掉，另一部分在细胞色素P450作用下，代谢为环氧丙烯酰胺(GA)(阮亮等，2005). AM及其代谢产物还可以与血红蛋白结合，聚集在神经系统、肝、肾及生殖系统(Dixit et al., 1980; 王爱红等，2003). 研究发现，大鼠口服13C标记的AM在24h内经尿排出谷胱甘肽与AM及环氧丙烯酰胺的结合物增多，血液中AM与血红蛋白形成的加合物呈蓄积趋势(US EPA, 1994；Sorgel et al., 2002). Sumner等(1992)进行的一项小鼠试验发现50%的AM在肝微粒体酶系作用下代谢成GA，后者可进一步和谷胱甘肽结合，在谷胱甘肽转移酶作用下代谢清除或以原形排泄.第3期张学佳等: 丙烯酰胺生态毒理行为研究进展2191.4 排泄AM代谢产物通过生物转化途径产生N-甲基丙烯酰胺和N-异丙基丙烯酰胺，最后从尿液中大量排出. 研究发现，大鼠静脉注射的AM，60%在3d内从尿中排出，其余通过胆汁排出；口服的AM 71%从尿中排出，6%在便中排出，15%通过胆汁排出，说明AM可进入肝循环；口服的AM半衰期仅几个小时，而在血中与蛋白结合的AM和AM代谢产物以及可能出现在中枢神经系统的AM，其半衰期则长达10d(US EPA, 1994；王爱红等，2003). Miller等(1982)用AM进行大鼠喂饲试验发现，在尿中至少可检测到4种14C标记的AM产物，其中主要代谢产物N-乙酰-半胱氨酸-S-丙烯酰胺占口服剂量的48%，未代谢产物占2%，3种非硫化代谢产物占14%.2 AM的毒性AM中毒的外部特征表现为肢体虚弱和共济失调，动物染毒后普遍出现躁动、激惹、倦怠，主动活动减少，正位反射降低、感觉运动降低、转轮平衡时间缩短，步态摇摆不稳，后肢无力或瘫痪. 研究表明，猫、狗食物中每天加入AM 5~30mg·kg−1，14~21d即会引起肢体无力和后肢运动失衡(US EPA, 1994). 动物的年龄、性别、种类及暴露方式均影响对AM的敏感性，3周龄小鼠较8周龄的敏感，雌性大鼠较雄性敏感，母鸡比大鼠更敏感(于素芳等，2005；Jortner et al., 1993). 国外早在上世纪50年代就发现部分AM接触者出现四肢麻木、无力、行走不稳的中毒症状. 国内自70年代开始报道AM中毒病例，近年来职业性中毒屡见不鲜. 廉保全等(2000)对焦作市某生产AM的工厂进行了调查、监测，发现生产工艺各流程AM浓度均超标，接触者主要的症状体征为皮肤脱皮红斑、四肢麻木、乏力、胸闷、手足多汗、体重减轻、头晕头痛、食欲不振、四肢震颤觉及远端触痛觉减退、深反射减退等.2.1 神经系统毒性AM是蓄积性神经毒物，每一次的摄入量不会决定最终的神经损坏程度，而是决定神经损坏开始的时间，其损害特点取决于接触AM的剂量、浓度、时间，即取决于中毒的速度. 亚急性或急性中毒以精神症状及脑障碍为主，主要损害中枢神经系统，中毒症状包括出现幻觉、记忆减退、失眠、言语不清等中枢系统症状，周围神经系统症状一般出现较晚，急性中毒一段时间后可出现感觉消失、震颤、步态不稳、四肢麻木、无力等周围神经系统症状(韩嘉媛等，2006). 慢性中毒以周围神经病为主，表现为肢体麻木，振动觉、痛觉、触觉减退，手持物不牢，跟腱反射消失，食欲不振，失眠、乏力、头痛、头晕等现象. 绝大多数职业人群在暴露于AM的环境下，神经系统症状逐渐加重，但在脱离该环境几个月到几年后会完全恢复.AM的神经毒性和参与轴突转运的驱动蛋白和动力蛋白受损有关，AM能与神经系统中的蛋白质巯基结合，抑制轴索与轴浆运输有关的酶，使轴索肿胀变性，神经生长因子从远端轴突的转运和营养物质从胞体向远端轴突的转运将会受到抑制，最终导致髓鞘变性、脱失，从而使大脑皮质、小脑、视丘等部位产生不同程度的损害(王爱红等，2003). AM 的神经毒性己得到了许多试验的证明. 研究表明，大鼠AM神经毒性的未观察到损害作用剂量(NOAEL)为0.5mg·kg−1bw，引起没有临床症状的轻微周围神经损害的剂量是2mg·kg−1bw，以20mg·kg−1bw 剂量暴露后恢复144d，大鼠临床神经系统的症状可以部分或完全恢复，此结果与人群资料相类似(阮亮等，2005；Sorgel et al., 2002; Johnson et al., 1986). 范志涛等(2002)研究了AM暴露小鼠的神经病理改变，观察到随着AM剂量的递增和蓄积，小鼠有躁动、激惹现象，继而倦态、懒动. 暴露第3周后出现四肢肌肉萎缩，肌力下降. 病理组织学发现，病理损害主要发生在中枢神经系统. AM急性中毒后，可使神经细胞产生炎性水肿，神经元突起减少，血管扩张充血，最终导致细胞死亡，产生不可恢复的神经系统损坏. 韩漫夫等(2000)探讨了AM中毒后脑能量代谢的改变，发现AM对Ola鼠脑能量代谢影响轻微且可逆，对6J鼠能量代谢障碍重且持续时间长，三磷酸腺苷呈现明显降低，二磷酸腺苷和磷酸腺苷蓄积，葡萄糖降低，肌酸激酶活性明显受到抑制且持续到第5周不恢复，该环节可能是AM产生神经元损伤的生化基础.2.2 遗传毒性及致突变性AM可导致基因突变、染色体断裂，能够引起动物骨髓细胞有丝分裂指数降低，诱导动物骨髓细胞微核的生成及外周血血红蛋白加合物及微核的形成，并且能引起动物体细胞的点突变. 在中期分析、哺乳动物spot试验、小鼠转基因检测、生殖细胞试验、染色体畸变试验、程序外DNA合成试验、显性致死试验、220生 态 毒 理 学 报 第3卷可遗传易位试验等多种致突变试验中，AM 均为阳性，表明AM 对体细胞和生殖细胞有致突变性(US EPA, 1994；廉保全等，2000). Besaratinia 等(2003)发现，哺乳动物细胞经低浓度AM 处理后能引起基因突变，产生更多的DNA 加合物，显示AM 具有潜在的遗传毒性. 体内AM 引起的DNA 损伤是一个慢性过程，主要是通过其代谢物发挥作用(Maniere et al ., 2005). AM 的代谢物GA 比AM 本身有更强的基因毒性，易与DNA 上的鸟嘌呤结合形成加合物，引起DNA 链的断裂，导致遗传物质损伤和基因突变(阮亮等，2005). 研究发现，通过饮水给予小鼠不同剂量的AM 及克分子数相等的GA 3~4周后，小鼠细胞微核率显著升高，肝细胞C Ⅱ致突变试验发现基因突变主要是G:C →T:A 的转换，表明AM 和GA 对小鼠均有致突变作用(韩嘉媛等，2006).2.3 致癌性大量动物试验研究表明，AM 与肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、口腔癌、肠癌、子宫癌、睾丸间皮瘤、中枢神经胶质瘤发病危险存在剂量反应关系(Maniere et al ., 2005). Johnson 等(1986)将大鼠通过饮水暴露于AM ，发现AM 剂量达到1bw 2.0mg kg −⋅时，乳腺癌、甲状腺滤泡上皮癌、口腔癌、子宫癌、睾丸间皮瘤、中枢神经胶质瘤等的发生率显著增加. Bull 等(1984)以6.25、12.5、25mg·kg −1的AM 剂量经口暴露A/J 小鼠，发现AM 可诱发小鼠皮肤肿瘤，促进肺腺瘤的发展. Friedman 等(1995)研究了低剂量(每日摄入1~2mg·kg −1)AM 对小鼠的致癌性，结果显示AM 可增加小鼠乳腺、子宫、脑垂体、肾上腺、口腔、甲状腺良性或恶性肿瘤以及间皮瘤的发生率，并可致脑及脊髓肿瘤，但无明显剂量反应关系. Damjanov 等(1998)在饮水中加AM ，以每天0.1~2.0mg·kg −1的剂量对大鼠进行104周慢性暴露，发现大鼠睾丸鞘膜肿瘤发生明显增加，从而认为AM 具有一定的多巴胺拮抗作用，该机制可能是导致多种组织细胞异常增生，从而引发癌症的原因之一.与动物试验结果不同，对职业暴露人群进行的调查表明，暴露于AM 环境中的人患癌症死亡的比例相对于普通人群并无明显增加，因此对AM 的致癌性目前还存在一定的争议(王爱红等，2003). 1994年国际癌症研究机构(IARC)将AM 归为人类可能致癌物质(ⅡA)，其主要依据是动物模型和体外研究结果，即AM 在动物和人体中可代谢转化为具有致癌活性的代谢产物GA(阮亮等，2005).2.4 生殖毒性AM 的生殖毒性目前尚无人群资料可查. 动物试验中AM 除引起实验动物生殖系统肿瘤、生殖细胞染色体变异外，对精子的形成、受精和对雌性生殖均有影响. 研究发现，AM 暴露的雄性大鼠附属生殖器官，生精管萎缩，精子数量减少，精子活动度降低，畸形率增加，中毒后精子的活动度和曲线速率下降，精子到达子宫腔时间延长(Sublet et al ., 1989; Zenick et al ., 1986). Sega 等(1990)观察了AM 暴露后大鼠精子细胞中DNA 的断裂情况，发现暴露1d 后早期精子细胞中DNA 的释出开始增加，处于中晚期的精子细胞以及精子的DNA 断裂最为严重. Yang 等(2005)分别连续5d 给予雄性大鼠1bw 60mg kg −⋅的AM ，发现大鼠睾丸和附睾重量显著下降，附睾尾部的精子数量显著减少，生精小管出现组织病理损伤. Sakamoto 等(1988)对幼鼠AM 暴露后发现睾丸精子细胞核空泡和细胞肿胀，精子细胞和精母细胞变性. Shiraishi 等(1978)对雄性小鼠进行AM 经口暴露，发现睾丸重量显著降低，精原细胞和初级精母细胞中非整倍体和多倍体增加，核染色体改变，染色体碎片生成，并且这些改变均有剂量和时间依赖性. 杨建一等(2007)发现AM 可致小鼠早期精细胞微核率升高. 郭红刚等(2007)发现AM 暴露后，小鼠睾丸组织细胞DNA 损伤较外周血淋巴细胞DNA 损伤更为严重，暴露结束后，随着时间的延长，DNA 损伤逐渐恢复. 以上研究均表明AM 对生殖系统具有很大毒害. 一般认为，AM 的生殖毒性机制与其神经毒性机制相似，AM 可抑制驱动蛋白样物质的活性，导致细胞有丝分裂和减数分裂障碍，从而引起生殖损伤(Sickles et al ., 1996).2.5 胚胎发育毒性AM 可能具有一定的胚胎毒性. Schettgen 等(2004)研究指出，通过胎盘进入新生儿的AM 必须给予重视，考虑到在新生儿发育期中，细胞代谢比较快，体内AM 浓度可能会比母体更高，导致新生儿体重减轻，红细胞寿命减少. 精子暴露于AM 之后与卵子结合，受精卵在着床前、着床后丢失和显性致死是最常见的AM 胚胎发育毒性反应(Holland et al ., 1999). Rutledge 等(1992)发现当雌鼠以125mg·kg −1的AM 剂量注射暴露，交配后随着暴露时间的延长，活胎数减少，吸收胎增加，活胎中畸形率也增加，证明了在受精前AM 高剂量急性中毒会引起早期胚胎死亡和结构异常. Walum 等(1993)发现AM 还会抑制大鼠胚胎脑细胞中多巴生成细胞的第3期张学佳等: 丙烯酰胺生态毒理行为研究进展221分化和发育. Field等(1990)对大鼠及小鼠的孕鼠进行AM暴露，发现大鼠的胎鼠中最常见的变异是多肋，而小鼠胚鼠后肢出现外杈现象. Neuhäuser-Klaus 等(1989)将孕鼠通过饮水暴露于AM后，发现胚胎肝脏、骨髓的造血系统以及淋巴组织的发育不完全，多见胎盘出血，因此认为AM胚胎毒性的主要作用对象是间充质细胞.2.6 其它毒性除上述的几种毒性外，AM还具有其它一些毒性效应. 刘东敏等(2005)发现AM暴露后小鼠胸腺和脾脏器系数，血清中IgG、IgA、IgM的含量，脾脏淋巴细胞A值和转化率，巨噬细胞吞噬指数和吞噬率均低于阴性对照组，并且AM剂量与小鼠血清中IgG、IgA含量，淋巴细胞转化率，吞噬率存在剂量反应关系，因此AM对小鼠免疫器官、体液免疫、细胞免疫和非特异性免疫可能具有一定的毒性作用. 孙凤祥等(2002)研究表明，AM暴露后小鼠血清中一些酶学指标如谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP)、肌酸激酶(CK)活性明显升高，非酶学指标如总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)也有不同程度的升高，说明AM对心、肝、肾等均具有一定的毒性, AM可能是一种全身性的有毒物质.3 AM在环境中的归宿3.1 大气由于AM的蒸汽压很低(7×10−3torr)，其难以挥发到大气中，而主要以颗粒形式聚集，因此蒸汽形式的AM很少. AM易溶于水，空气中少量的AM可通过下雨被清除，另外，还可通过光化学反应被清除(US EPA, 1994).3.2 土壤土壤中AM的降解很快. 在酰胺降解酶的作用下，AM可以在土壤中迅速降解，并为土壤微生物提供C源，使土壤中微生物数量增加(Kay-Shoemake et al., 1998). AM很容易被土壤和水中的微生物所代谢，在22℃时，25mg·kg−1的AM半衰期为18~45h，降低温度和提高AM浓度都会增加AM的半衰期(Lande et al., 1979). 有研究表明，30℃时以500mg·kg−1的AM加入到花园土后，5d后已经无法检测到AM单体的存在，同时AM的分解产物还为土壤提供了N和C源，因此AM的降解过程为生化过程(Bologna et al., 1999; Smith et al., 1997; 董英等，2004). AM在土壤中转化的主要途径是土壤中的酶催化下的微生物降解.3.3 水体生物降解仍然是水体中AM转化的主要途径，许多微生物如杆状菌、假单细胞菌和球菌等均将AM 作为唯一的C源和N源. 研究发现，未驯化的微生物可将河流中10~20mg·L−1的AM在12d内完全降解，而用驯化的微生物在2d内即可将AM完全降解，驯化后的微生物大大增强了水体中AM的生物降解速率(董英等，2004). 在好氧条件下，AM在自然水体中生物降解时间大约在100~700h之间.4 AM的预防目前国内生产和使用AM的企业越来越多，而AM防治工作还十分薄弱，中毒事故不断发生，严重影响了工人的身体健康和企业的正常发展. 为了保护工人身体健康，保障企业健康发展，与AM生产和使用有关的企业必须认真贯彻执行我国新颁布的《职业病防治法》及相应的配套法规，企业应将安全生产和预防中毒工作列为企业管理的重要组成部分，建立严格的生产安全制度和操作规程，并定期或不定期检查，开展卫生宣教工作，使有关人员均懂得预防AM的方法；厂房符合《工业企业设计卫生标准》，最大限度的减少人员接触AM；加强个人防护(防护服，呼吸系统防护，眼睛防护，手防护)，对上岗职工进行定期生产安全培训，加强AM监测，定期健康监护检查(田东等，2002). AM有毒性作用，对环境有害，现场使用中应加强残液处理，不得随意排放. 如果意外泄漏，应该隔离泄漏污染区，周围设警告标志，不要直接接触泄漏物，可收集于有盖的容器中，运至废物处理场所，也可用大量水冲洗. 人大量接触AM应急救. 皮肤接触AM：脱去污染的衣着，用肥皂水及清水彻底冲洗；眼睛接触AM：立即提起眼睑，用流动清水冲洗；吸入AM：脱离现场至空气新鲜处，必要时进行人工呼吸，就医；食入AM：误服者给饮大量温水，催吐，就医.5结语AM作为一种重要的化工产品，其应用范围将222 生态毒理学报第3卷继续拓展，消耗量也将逐渐增加. 目前动物试验及体外试验均表明AM有明显的毒性. 目前对AM的评估均基于动物试验的研究资料，而动物试验结果并不能直接应用于人类，这大大增加了对人类危险性评估的不确定性. 今后需要在以下3个方向进行深入研究：1) AM对人类各器官组织的毒性效应及人类健康风险评估；2) 采取相应的预防措施，在AM的生产和使用过程中，避免AM中毒事件的发生；3) 检测我国环境中AM的含量及其分布情况，减少AM的摄入途径，制定具体的实施办法降低乃至消除环境中的AM. 可以预见，随着从不同角度、不同途径对AM生态毒理行为研究的全面展开，人们必将对其有一个更加清楚、全面的了解.通讯作者简介：王宝辉(1960—)，男，黑龙江省特聘教授，博士生导师，省重点学科带头人，主要从事新能源与环境科学方面的研究. 现任大庆石油学院化学化工学院院长、黑龙江省化学会副理事长、黑龙江省化工与炼油学会副理事长、黑龙江省分析测试学会常务理事、《炼油与化工》副理事长、《大庆石油学院学报》副主编等职务，2004年享受政府特殊津贴.ReferencesBesaratinia A，Pfeifer G P. 2003. Weak yet distinct mutagenicity of acrylamide in mammalian cells [J]. Journal of the National Cancer Institute，95: 889−896Besaratinia A，Pfeifer G P. 2004. Genotoxicity of acrylamide and glycidamide [J]. 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丙烯酰胺代谢机理及其体内毒性防护的研究进展
MS/MS 能够简化样品的处理步骤 ， 实现快速检测 。 AA -Hb 和 GA -Hb 的 最 低 检 测 限 分 别 可 达 0.7 pmol/g 珠蛋白和 1.3 pmol/g 珠蛋白[36]。 尿样的检测未见有采用 GC-MS 的报道 ， 主要
采用 LC-MS 和 LC-MS/MS ， 处理方法也比血样简 单很多 。 尿样与乙腈混合 ， 离心去除沉淀蛋白和盐 类 ， 将样品固相萃取后 ， 洗脱目标物测定
1009-7848 （2011 ）04-0139-08
早 在 1994 年 ， 国 际 癌 症 研 究 署 （IARC ） 就 将 丙烯酰胺 （Acrylamide ，AA ） 列为准致癌物 。 2002 年 以来 ， 随着高含量 （mg/kg 级 ） 丙烯酰胺在热加工食 品中的检出 ， 国 际 粮 农 组 织 （FAO ） 和 世 界 卫 生 组 织 （WHO ） 会同食品添加剂联合专家委员会 （JEC-
由于 AA 向 GA 转化的代谢时间差造成的 。 这些化 合物在体内的存留时间很短 ， 一般 48 h 后几乎完
1750
尿液中浓度 /μg · L-1 尿液中浓度 /μg · L-1
175 150 125 100 75 50 25 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
第 11 卷 第 4 期 2 0 1 1 年 7 月
中 国 食 品 学 报
Journal of Chinese Institute of Food Science and Technology
Vol． 11 No． 4 Jul． 2 0 1 1
丙烯酰胺代谢机理及其体内毒性防护的研究进展
丙烯酰胺神经毒性机制研究进展
瘫痪 。特征 表现 为 共 济 失 调 和 昏睡 现象 ， 注 射 高 在 剂量 组 ， 旋转 实 验 表 明两 种 物 质 对 小 鼠 的行 为 均有 影 响 ， 在后 肢 扩 张实验 中 ， 但 只有 丙烯 酰胺 对 小 鼠有
影响。
现 在对 神经 系统 的毒 性 作 用 ， 中对 末 梢 神 经 系统 其
ａ ｕｍａ ｎ ｅ ｄ ｏ ｎｅ ｏｏ ｉｉｙ ａ ｄ ｎ ｒ ｏ ｓ ｓ ｓｅ ｌ ｓｏ ． ｅ ｍ ｅ ｈａ ｉｍ ｆａ ｔｏ ｆＡＡ ｕ ｏｏ ｉ ｉ ｓｎ ｔｙ ｔｃｅ ｒ ｎｄ ｈ ｎ ａ ｄ ｌａ ｓ ｔ ｕｒ ｔｘｃ ｔ ｎ ｅ ｖ ｕ ｙ ｔ ｍ ｅ ｉｎｓ Ｔｈ ｃ ｎ ｓ ｏ ｃ ｉｎ ｏ ｎｅ ｒ ｔｘ ｃｔ ｉ ｏ ｅ ｌａ ，ｈｏ ｖ ｙ ｗｅ —
Ａｂ ｔａ ｔ Ｓ ｍｅｆｏ ｏｋ ｄ ａ ｉｈｔｍｐ ｒｔｒ ｏ ｔｉｓａｒｌｍｉｅ（ Ａ） ＡＡ ｐｅ ｏ ｎ ｎｌ ｆ ｃｓｎ ｒｏ ｓｓｓｅ ｏ ｎｍａｓ ｓｒ ｃ ：ｏ ｏ ｄ ｃｏ ｅ ｔｈｇ ｅ ｅａｕｅｃ ｎａｎ ｃｙａ ｄ Ａ ． ｒｄ ｍｉａ ｔ ａｆ ｔ ｅｖ ｕ ｙｔｍ ｆａ ｉ ｌ ｙ ｅ
经 毒性 作用 影 响 比较 小 。
典 科学 家宣 布 ， 一些 高温 烹 饪 的食 品 中也 含 有 丙 烯
酰 胺 。 随后 挪 威 、 士 、 国 、 国等 国也 发 现一 些 瑞 英 美
丙烯酰胺毒性控制初步研究的开题报告
丙烯酰胺毒性控制初步研究的开题报告
开题报告
题目：丙烯酰胺毒性控制初步研究
一、研究背景和意义
丙烯酰胺是一种重要的工业原料，广泛应用于合成高分子材料、印染、纺织、制药等领域。
但是，丙烯酰胺也是一种有毒有害的化学品，对人体健康和环境造成潜在的危害。
因此，如何控制丙烯酰胺的毒性，降低其对人体和环境的影响，成为了当前需要解决的重要问题。
二、研究内容和目标
本研究旨在探索丙烯酰胺毒性的控制方法，以降低其对人体和环境的危害。
具体包括以下内容：
1. 分析丙烯酰胺的化学性质和毒性特点；
2. 探究丙烯酰胺的毒性评价方法，并选定适当的评价指标；
3. 研究控制丙烯酰胺毒性的方法，如添加控制剂、改变反应条件等；
4. 评估不同控制方法对丙烯酰胺毒性的影响，分析其效果和可行性。
三、研究方法
本研究采用实验室研究法，具体方法包括：
1. 对丙烯酰胺的化学性质和毒性特点进行分析，包括利用仪器测定其物理化学性质、检测其生物毒性、探究其毒性机理等；
2. 选取合适的毒性评价指标，例如细胞毒性、动物毒性、环境毒性等，并进行相应的试验；
3. 对丙烯酰胺的毒性控制方法进行研究，包括添加控制剂、改变反应条件等。
在实验室环境下，尝试不同控制方法的效果，评估其可行性和实施难度；
4. 综合分析实验结果，评估各种控制方法的效果，找出最优方案。
四、预期成果
1. 对丙烯酰胺的毒性特点和评价方法有更加深入和全面的认识；
2. 探索出有效的丙烯酰胺毒性控制方法，并进行评估；
3. 提出有关丙烯酰胺毒性控制的建议。
丙烯酰胺的代谢机理及体内防护的研究进展
环氧丙酰胺的代谢机理及体内防护的研究进展摘要：丙烯酰胺，是一种潜在的致癌物，自被研究者在高温焙烤食品中发现后，即引起了国内外广泛的重视。
而研究进一步表明，其对人体的危害主要是由其代谢产物环氧丙酰胺造成的。
因此近年来，科学家开始对环氧丙酰胺的毒性进行评估，并完善了检测方法，对环氧丙酰胺的体内防护也展开了探索。
本文综合了近年来对环氧丙酰胺的研究成果，总结了环氧丙酰胺的代谢机理以及分析测定方法；并结合已有的成果，对抑制环氧丙酰胺体内毒性提出了展望。
关键词：丙烯酰胺；环氧丙酰胺；形成机理；分析方法；体内防护Abstract：Acrylamide (AA)，a potential carcinogen，received a world-wide attention, since was found in food after high temperature treatment.The further studies indicated that the harm of acrylamide to human body was mainly performed by its metabolites—glycidamide (GA).In recent years, researchers began to assess the toxicity of GA, improve the detection methods and initiate searching for the way of protection from GA in vivo.In this article, the achievement on mechanism and analysis methods of GA are sumarized.Suggestions on inhibition of GA in vivo toxicity are also proposed, according to the existing knowledge.Keywords: Acylamide; Glycidamide; Mechanism; Analysis method; Protection in vivo早在1994年，国际癌症研究署（IARC）就将丙烯酰胺定为准致癌物，提醒人们关注。
丙烯酰胺的环境暴露_生态行为与毒理效应研究进展
丙烯酰胺的环境暴露、生态行为与毒理效应研究进展*解瑞丽周启星＊＊(南开大学环境科学与工程学院，环境污染过程与基准教育部重点实验室，天津300071)摘要丙烯酰胺是具有神经毒性、生殖毒性和遗传毒性的潜在致癌物。
它作为一种重要的化工原料，广泛应用于多种行业，使用量日益增加，其对环境和人类健康产生的危害逐渐引起关注。
因此，研究其生态行为与毒理效应具有重要意义。
本文概述了丙烯酰胺的环境暴露途径、在环境中的迁移行为、降解转化行为和生物转化及其代谢机制以及污染毒理效应，并依据目前存在的问题对今后的研究方向进行了展望，以期为今后环境中丙烯酰胺的毒性评估和污染防治提供参考。
关键词丙烯酰胺；环境暴露；生态行为；降解转化；毒理效应中图分类号X171.5文献标识码A 文章编号1000－4890（2013）5－1347－08Environmental exposure ，ecological behavior ，and toxicological effect of acrylamide ：Areview．XIE Rui-li ，ZHOU Qi-xing ＊＊（Key Laboratory of Pollution Processes and Environmental Criteria at Ministry of Education ，College of Environmental Science and Engineering ，Nankai Uni-versity ，Tianjin 300071，China ）．Chinese Journal of Ecology ，2013，32（5）：1347－1354．Abstract ：Acrylamide is a potential carcinogen with neurotoxicity ，reproductive toxicity ，and genotoxicity．As an important chemical raw material ，acrylamide is widely used in many indus-tries ，and its application amount is increasing ，being received increasing concerns due to its haz-ards to the environment and human health．Therefore ，it is of great significance to study the eco-logical behavior and ecotoxicological effect of acrylamide．This paper summarized the environ-mental exposure routes of acrylamide ，its translocation ，degradation ，and transformation behav-iors in the environment ，its biotransformation and metabolic mechanisms ，and its ecotoxicological effect．In light of the existed problems ，the future research trends of acrylamide were also pros-pected ，aimed to provide references to the toxicity assessment and the pollution prevention and treatment of acrylamide in the environment．Key words ：acrylamide ；environmental exposure ；ecological behavior ；degradation and transfor-mation ；toxicological effect．*中国工程院咨询项目、国家环保公益性行业项目（201009032）和南开大学重大培育项目（65030051）资助。
丙烯酰胺的毒理学研究进展
丙烯酰胺 —— 安全性
• 迄今为止，对于食用了含有 丙烯酰胺的食品是否会对人 体造成损宦这一敏感问题， 各方说法丌一。 • 世界卫生组织认为，丙烯酰 胺造成人体损宦的可能性是 存在的，美国食品和药物管 理局(FDA)已开始了自己的 检测。
丙烯酰胺 —— 毒性
• 急性毒性
• 急性毒性试验结果表明，大鼠、小鼠、豚鼠和兔 的Байду номын сангаас烯酰胺经口LD50为150-180 mg/kg，属中等 毒性物质。
丙烯酰胺毒性的 研究进展
2012年12月
金牌风味冻干低咖 啡因速溶咖啡 雀巢金牌风味冻干 速溶咖啡
丙烯酰胺的提出
• 2002年4月24日，瑞典国宧食品管理局 （Swedish National Food Administration）丼行 记者招待会宣布，一些富含淀粉类的食品在进行 高温加工处理后都含有一种有毒的、存在潜在致 癌性的化学物质——丙烯酰胺，并向全世界公布 了他们的研究结果，立即引起WHO、FAO以及世 界各国食品业的广泛关注。随后，挪威、瑞士、 英国、美国等各国的科学宧均分别进行了试验， 取得了不瑞典科学宧相同的实验结果，丙烯酰胺 的问题进一步引起世界范围的重视。
• WHO／FAO联合顾问小组的详细报告：食品中的丙烯酰胺对人类健 康的意义。
丙烯酰胺的基本性质
• 丙烯酰胺(acrylamide)，结构式：CH2=CHCONH2。 • 丙烯酰胺是一种丌饱和酰胺，其单体为无色透明片状结晶， 沸点125℃，熔点84~85℃。能溶于水、乙醇、乙醚、丙 酮、氯仿，丌溶于苯及庚烷中。丙烯酰胺单体在室温下很 稳定，但当处于熔点或以上温度、氧化条件以及在紫外线 的作用下很宨易发生聚合反应。当加热使其溶解时，丙烯 酰胺释放出强烈的腐蚀性气体和氮的氧化物类化合物。 • 煎、炙烤、焙烤的土豆，热加工的谷物中含量最高。
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丙烯酰胺进入生物体后 ， 其中 10% 左右在线 粒体细胞色素 P450 中的氧化酶作用下 ， 转变成为 环氧丙酰胺
[4-6]
。 环氧丙酰胺是一种具有强遗传毒
[7] [8]
性的物质 ， 能攻击 DNA 分子 ， 引发突变 ， 且其基 因毒性具有明显的累积效应 。 此外 ， 有研究表明 环氧丙酰胺会造成人体细胞中氧化压力的急剧上 升 ， 增加其它疾病的发病风险 [9]。 以往对丙烯酰胺毒性的防护研究主要集中在 其形成抑制方面 ， 尤其是在热加工过程中如何采 取各种措施以降低食品中丙烯酰胺的含量 ， 并在 利用天然产物作为其抑制剂领域取得了显著的成 果[10-12]。 近年来 ， 已有不少研究者开始关注构建丙
CYP2E1 酶的催化下 ，生成环氧丙酰胺
[5，20]
。 所生成
的环氧丙酰胺同样可以与谷胱甘肽结合后降解生 成 2 种硫醇尿酸化合物 （GAMA 和异 GAMA ）。 除 谷胱甘肽外 ， 人体对于环氧丙酰胺具有另一种解 毒的途径 ： 在环氧化物水解酶的作用下 ， 一部分环 氧 丙 酰 胺 可 以 被 转 化 成 无 毒 的 1，2- 二 羟 基 丙 酰 胺
2
张
英 1*
杭州 310028 ）
（1 浙江大学食品科学与营养系 摘要
杭州 310029
浙江大学化学系
丙烯酰胺是一种潜在的致癌物 ， 自 2002 年被报道在 热 加 工 食 品 中 高 含 量 存 在 后 ， 引 起 了 国 际 社 会 的 广
泛关注 。 有研究发现 ， 丙烯酰胺对人体的危害主要是由于其代谢产物环氧丙酰胺造成的 。 本文综述了近年来在 环氧丙酰胺的分析方法 、 代谢机理 、 基因毒性等方面的研究进展 ； 并结合利用天然产物抑制丙烯酰胺体内毒性 的研究成果 ， 对其危害的深层次防护提出展望 。 关键词 文章编号 丙烯酰胺 ； 环氧丙酰胺 ； 代谢机理 ； 基因毒性 ； 体内防护
[21-22]
。 上述的 AAMA 、GAMA 、 异 GAMA 、1，2- 二
[4，20]
羟基丙酰胺甚至少量游离的丙烯酰胺都可以通过 尿液排出体外 。 其中 ，AAMA 的量约为 GAMA 的 10 倍 ， 而异 GAMA 含量远远低于 GAMA[23]。 由 于 AAMA 是尿液中丙烯酰胺主要的结合物 ， 很多 研究中 ， 都选择 AAMA 作为评价人体暴露于丙烯
丙烯酰胺的体内代谢途径 丙烯酰胺通过饮食 、 吸烟 [16-18] 甚至化妆品 [19] 进
入体内后 ， 有 2 条主要的代谢途径 （ 见图 1 ）：1 ） 在
140
中 国 食 品 学 报
酰胺的生物学指标 。
2011 年第 4 期
谷胱甘肽 S- 转移酶的作用下 ， 与还原型谷胱甘肽 结合生成 AA- 谷胱甘肽结合物 ， 再降解生成硫醇 尿酸化合物 （AAMA ） ； 2） 在细胞色素 P450 中
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Journal of Chinese Institute of Food Science and Technology
Vol． 11 No． 4 Jul． 2 0 1 1
丙烯酰胺代谢机理及其体内毒性防护的研究进展
李 栋1 金 成1 汤谷平 2
[1-3]
1
1.1
丙烯酰胺的体内代谢过程
肝脏 CYP2E1 单氧合酶在丙烯酰胺代谢中 肝 脏 细 胞 色 素 P450 中 的 CYP2E1 是 一 种 代
。
的作用 谢外来异物的单氧合酶 ， 主要代谢一些小分子的 物质 ， 包括 N- 亚硝胺 、 苯以及一系列重要的工业 化学物 ， 对人体具有极其重要的毒理学和遗传学 意义 [13-14]。 利用 CYP2E1 缺失的小鼠模型 ， 在同样摄入 丙烯酰胺的情况下， 其体内检出与环氧丙酰胺 （GA ） 有关的 GA-DNA 和 GA- 血红蛋白结合物的 含量远远低于正常小鼠 [15]。 利用同位素示踪法得 到了相似的结果 ， 在 CYP2E1 缺失的小鼠尿液中 ， 摄入丙烯酰胺后无法检测到 GA 或者与 GA 有关 的化合物 [5]。 此外 ，CYP2E1 缺失的小鼠具有更强 的抵御丙烯酰胺对精子细胞的诱变破坏能力 [9]， 从 而可以推断 CYP2E1 在丙烯酰胺向环氧丙酰胺的 转化过程中起重要作用 。
收稿日期 ： 2010-07-27 基金项目 ： 国家自然科学基金资助项目 （No.30972486 ）； 国家 “ 十一五 ” 科技支撑计划 （2009BADB9B07 ）； 浙江省自然科学基金 （Y307450 ） 作者简介 ： 李栋 ， 男 ，1984 年出生 ， 博士生 通讯作者 ： 张英
1.2[Βιβλιοθήκη 8]此外 ， 丙烯酰胺和环氧丙酰胺都是蛋白质的 烷化剂 。 它们能和血红蛋白的氨基末端缬氨酸结 合 ，生成性质稳定的化合物 AA-Hb 和 GA-Hb[24-25]。 这两种结合物在血液中的残留时间较长 ， 通常超 过 1 周 ， 这个过程对肌体有毒害作用 [26]。 由于代谢 过程的原因 ， 短时间内 ， 血液中游离的丙烯酰胺和 环氧丙酰胺含量可以更好地反映生物体对丙烯酰 胺的急性中毒情况 [27]， 但因残留时间短 ， 故无法及 时监控 。 而血液中的 AA-Hb 和 GA-Hb 则性质稳 定 ， 可以作为评价生物体丙烯酰胺暴露水平的重 要指标 。 Pelle 等[28]正是通过测定人群的 AA-Hb 和
烯酰胺防护的第二道防线 ， 即利用天然产物抑制 环氧丙酰胺在体内的基因毒性和细胞毒性 。 本文 就当前国内外对丙烯酰胺体内代谢机理和环氧丙 酰胺毒性防护的研究进行综述 ， 以期为人类丙烯 酰胺危害的深层次防护提供新思路 。
FA）对食品中的丙烯酰胺进行了系统的危险性评
估 ， 逐渐认识到丙烯酰胺所具有的遗传毒性 、 致癌 —— 环氧丙酰胺 性等几乎都与其体内的代谢产物 — （Glycidamide ，GA ） 有关
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早 在 1994 年 ， 国 际 癌 症 研 究 署 （IARC ） 就 将 丙烯酰胺 （Acrylamide ，AA ） 列为准致癌物 。 2002 年 以来 ， 随着高含量 （mg/kg 级 ） 丙烯酰胺在热加工食 品中的检出 ， 国 际 粮 农 组 织 （FAO ） 和 世 界 卫 生 组 织 （WHO ） 会同食品添加剂联合专家委员会 （JEC-