遗传性视网膜变性致病基因的研究进展
常染色体遗传型视网膜色素变性相关基因的研究进展
视网膜变性慢蛋白（ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｌｏｗ， ＲＤｓ）基因定位于６ｐ２１．２，含３个外显子和２个内含 子，编码一个３３ ０００的糖蛋白，该蛋白局限在光感蛋白ｌ（ｒｅｔｉｎａｌ ｏｕｔｅｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｍｔｅｉｎ ｌ，ＲＯＭｌ）相互作用，对维持 外节盘膜的正常形态结构及稳定性有着重要的意义。 Ｆａｒｊｏ等旧４。研究发现，这种跨膜糖蛋白通过富含谷氨 酸的蛋白将盘膜锚定在环核苷酸的门控通道上，若 ＲＤｓ基因缺失，视杆细胞外节盘膜将不能形成，感光 细胞将会出现凋亡；而对视锥细胞来说，ＲＤＳ缺乏后 仍能形成有活性的盘膜，但这种盘膜失去了层状结构， 光转录效应降低。临床上，ＲＤｓ突变可引起很多类型 的视网膜变性。目前已发现超过７０个ＲＤＳ基因突变 与ａｄＲＰ和常染色体显性黄斑变性（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ａｄＭＤ）有关，其巾引起ａｄＲＰ的突 变位点仅占５％。ＲＤＳ突变所致的ａｄＲＰ有地区差异， 在美罔及北欧较多见，在我国等亚洲国家较少见。崔 云等¨副对该基因进行筛选时并未发现其突变，２００３ 年遗传学学术讨论会上曾报道中国人ＲＤＳ基因的２ 个突变（Ｇｌｕ３０４Ｇｌｎ和Ｐｍ２１６Ｌｅｕ）。在日本，也有报道 ＲＤＳ基因的突变位点（Ｐｍ２ｌＯＬｅｕ）。Ｌｅｍｙ等１２钊通过 直接测序法对ＲＤＳ基因进行分析，发现一突变位点 （ｐ．Ｔｒｐ９４Ｘ），但未发现ＲＯＭｌ突变。而之前，有报道 ＲＤＳ基冈的错义突变（Ｌｅｕｌ８５Ｐｒｏ）与ＲＯＭｌ基因突变 存在共分离，引起双基凶遗传型ＲＰ旧“。 ２．４短粗样蛋白一１与三磷酸腺苷结合盒Ａ４
Leber_遗传性视神经病变的发病机制及诊治研究进展
Leber遗传性视神经病变的发病机制及诊治研究进展朱梦倩，袁均，李欣，张勇十堰市太和医院湖北医药学院附属太和医院眼科，湖北十堰442000摘要：Leber遗传性视神经病变（LHON）是最常见的线粒体DNA突变疾病之一，常见于母系遗传，其引起的双侧无痛性视力丧失是青壮年致盲的重要原因之一。
线粒体DNA突变是LHON发病的根本原因，其中最主要的能够独立致病的三种原发性突变位点分别为还原型辅酶I（NADHI）亚单位4的m.11778G>A、NADHI亚单位1的m.3460G>A 及NADHI亚单位6的m.14484T>C。
LHON的诊断主要依靠基因测序，但在临床诊疗中，由于医师对疾病认知不足和基因检测技术应用限制，容易发生误诊而延误治疗。
LHON尚无特效的治疗方法和预防措施，一旦发病，绝大部分患者预后差。
现有的治疗方案均处于临床试验中，有效性及安全性有待远期大样本循证证据支持。
未来也需要更多的动物实验及大样本的临床研究来建立研究模型、明确发病机制及制定标准化治疗方案，从而使患者最大程度受益。
关键词：Leber遗传性视神经病变；线粒体DNA突变；还原型辅酶I亚单位；视力丧失doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.20.023中图分类号：R774.6 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）20-0091-04Leber遗传性视神经病变（LHON）是一种罕见的母系遗传性疾病，它是由线粒体DNA（mtDNA）突变而导致视盘黄斑束纤维退行性病变，使双眼同时或相继发生急性或亚急性无痛性视力下降，可伴中心视野缺失及色觉障碍。
LHON以青少年男性多发［1］，全世界发病率在1/526 000 ~ 1/31 000［2］。
我国人口基数较大，LHON患者也较多，全国估计发病率在1/100 000左右［3］。
LHON是目前世界上最常见的青壮年致盲的主要原因之一，尚无特效的治疗手段和预防措施，一旦发病只有极少数患者能够得到改善，大部分患者最终走向失明的结局，严重影响生活质量。
视网膜色素变性的基因诊断技术历史与进展
【 关键 词 】 视 网膜色 素变性 ； 基 因诊 断技 术 ； 新一代测 序
Ｇｅｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｒ ｅ ｔ ｉ ｎ ｉ ｔ ｉ ｓ ｐ ｉ ｇ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｓ ａ
【 Ｋ Ｅ Ｙ ＷＯＲＤ Ｓ 】Ｒ ｅ ｔ ｉ ｎ ｉ ｔ ｉ ｓ ｐ ｉ ｇ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｓ ａ ； Ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ； Ｎｅ ｘ ｔ － ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｃ ｉ ｎ ｇ
视 网膜 色素 变 性 （ ｒ ｅ ｔ ｉ ｎ ｉ ｔ ｉ ｓ ｐ ｉ ｇ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｓ ａ ， Ｒ Ｐ） 是 一 组遗 传异质性疾 病 ， 以视 网膜 视 杆 光 感 受 器 细 胞 凋
ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｅ ｓ ｏ ｆ ＲＰ ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ， ａ ｎ ｄ ｌ ｏ ｏ ｋ ｔ ｏ ｔ ｈ ｅ ｆ ｕ ｔ ｕ ｒ ｅ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ｆ ｏ ｒ ＲＰ ．
ＸＩ ＮＧ Ｄｏ ｎ ｇ ｊ ｕ ｎ ， ＨＵ ＡＮＧ Ｘｉ ｕ ｆ ｅ ｎ ｇ ， Ｊ Ｉ Ｎ Ｚ ｉ ｂ ｉ ｎ ｇ （ Ｄｉ ｖ ｉ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｏｐ ｈ ｔ ｈ ａ ｌ ｍｉ ｃ Ｇｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ， Ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ｆ ｏ ｒ Ｓ ｔ ｅ ｍ Ｃ ｅ ｌ ｌ ＆Ｒ ｅ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ Ｒｅ ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｔ ｈ ｅ Ｅ ｙ ｅ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ
Usher综合征的遗传学及治疗研究进展
Ｕｓｈｅｒ综合征的遗传学及治疗研究进展宋立ꎬ刘洋(天津市儿童医院ꎬ天津３００１３４)㊀㊀摘要:Ｕｓｈｅｒ综合征(ＵＳＨ)又称先天性聋视网膜色素变性综合征ꎬ是一种常染色体隐性遗传病ꎬ最终可导致耳聋和完全失明ꎬ具有遗传异质性ꎮＵＳＨ可分为三种亚型(ＵＳＨⅠ㊁ＵＳＨⅡ㊁ＵＳＨⅢ)及非典型ＵＳＨꎮＵＳＨⅠ㊁ＵＳＨⅡ㊁ＵＳＨⅢ型主要由ＭＹＯ７Ａ㊁ＵＳＨ２Ａ㊁ＣＬＲＮ１基因突变导致ꎮ９０％的中国ＵＳＨ患者是由已知的ＵＳＨ基因突变引起的ꎬＭＹＯ７Ａ是ＵＳＨⅠ型患者中最常见的突变基因ꎬＵＳＨ２Ａ是ＵＳＨⅡ型患者中突变最多的基因ꎮ听力和视力丧失可导致ＵＳＨ患者出现精神㊁行为障碍ꎮ目前尚无有效治疗方法ꎬ人工耳蜗及感觉假体植入术㊁病毒载体基因治疗㊁反义寡核苷酸靶向治疗㊁精神及心理治疗等方法均针对视网膜色素变性和感音神经性耳聋ꎮ㊀㊀关键词:先天性聋视网膜色素变性综合征ꎻＵｓｈｅｒ综合征ꎻ基因突变㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.１８.０２７㊀㊀中图分类号:Ｒ７７４.１３㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)１８￣００９５￣０４基金项目:天津市卫生行业重点攻关项目(１６ＫＧ１６６)ꎮ通信作者:刘洋(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｅｔｙｙｌｙ＠１６３.ｃｏｍ)㊀㊀Ｕｓｈｅｒ综合征(ＵＳＨ)ꎬ又称先天性聋视网膜色素变性综合征ꎮ据报道[１]ꎬＵＳＨ的发病率约为１/６０００ꎬ在聋儿中ＵＳＨ约占１１％ꎮＵＳＨ是一种常染色体隐性遗传病ꎬ具有遗传异质性[２]ꎬ主要临床表现为视网膜色素变性(ｒｅｔｉｎｉｔｉｓｐｉｇｍｅｎｔｏｓａꎬＲＰ)和感音神经性听力损失(ｓｅｎｓｏｒｉｎｅｕｒａｌｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓꎬＳＮＨＬ)ꎬ部分患者可存在前庭功能障碍ꎮＵＳＨ根据视听症状的发病年龄㊁损伤的严重程度以及前庭受累分为三种亚型(ＵＳＨⅠ㊁ＵＳＨⅡ㊁ＵＳＨⅢ)ꎮ近年来还发现了不同于传统三种亚型的非典型ＵＳＨꎮ早期由于视网膜杆状光感受器发生变性ꎬＵＳＨ患儿会出现夜盲症和周围视力丧失ꎬ直至锥状光感受器逐渐退化ꎬ最终完全失明ꎬ患者可能出现各种心理障碍ꎮ目前ＵＳＨ的发病机制尚未明确ꎮ现将近年ＵＳＨ的遗传学特点及治疗方法相关研究进展综述如下ꎮ１ 遗传学特点㊀㊀迄今已鉴定出十四个ＵＳＨ致病基因ꎬ另外还有三个位点被怀疑与ＵＳＨ有关ꎮ目前明确９个基因与ＵＳＨⅠ型相关ꎬ分别是ＭＹＯ７Ａ(ＵＳＨ１Ｂ)㊁ＣＤＨ２３(ＵＳＨ１Ｄ)㊁ＵＳＨ１Ｇ㊁ＵＳＨ１Ｃ㊁ＵＳＨ１Ｅ㊁ＰＣＤＨ１５(ＵＳＨ１Ｆ)㊁ＵＳＨ１Ｈ㊁ＵＳＨ１Ｊ㊁ＵＳＨ１Ｋꎮ主要突变类型为非同义突变㊁缺失重复及可变剪切位点变异等ꎮ与ＵＳＨⅡ型相关的突变基因包括ＵＳＨ２Ａ㊁ＧＰＲ９８(ＵＳＨ２Ｃ)㊁ＤＦＮＢ３１(ＵＳＨ２Ｄ)ꎮ而致病基因ＣＬＡＲ￣ＩＮ/ＣＬＲＮ１和ＨＡＲＳ则与ＵＳＨⅢ型相关ꎮ另外ꎬ两个修饰基因ＰＤＺＤ７和ＣＥＰ２５０已被确认ꎮＵＳＨ疾病基因具有许多亚型ꎬ外显子数量巨大ꎮ总共有４００多个编码外显子在已知的ＵＳＨ基因中被发现ꎮ目前ＵＳＨ致病基因研究方面已取得了大量进展ꎬ通过对不同动物模型中ＵＳＨ基因的广泛研究ꎬ有证据表明内耳毛细胞发育和光感受器细胞的缺陷可能是ＵＳＨ发病机制的基础[３]ꎮ１.１㊀常见ＵＳＨ亚型基因突变特点㊀ＵＳＨⅠ型临床症状最严重ꎬ患者存在重度先天性听力障碍ꎬ青春期前即可发生视网膜色素变性ꎬ伴前庭功能障碍及消失[４]ꎮ它主要由ＭＹＯ７Ａ基因的突变引起ꎬ包含４９个外显子ꎬ编码氨基酸达到２２１５个ꎮＭＹＯ７Ａ基因编码的肌球蛋白ＶＩＩＡ属于马达蛋白中的一种ꎬ与ＡＴＰ酶发生作用ꎬ水解ＡＴＰ使肌球蛋白丝与肌动蛋白一起产生肌肉收缩ꎬ完成肌丝运动ꎬ使视网膜色素上皮细胞发生移行ꎬ光感受器细胞碎片被吞噬ꎬ转运视蛋白纤毛形成内耳感觉细胞静纤毛ꎮ当ＵＳＨⅠ型患者发生视网膜病变时ꎬ萼突缺陷可能是其新的发病机制[５]ꎬ萼突是位于光感受器外节基部周围的微绒毛ꎬ锥细胞和杆状光感受器细胞中萼突的发育和维持依赖于原钙黏附素￣１５ꎬ原钙黏附素￣１５是ＵＳＨ１Ｆ基因型中的缺陷蛋白ꎬ原钙黏附素￣１５的缺乏ꎬ导致感光器功能受损和感光器外段形状异常ꎮＵＳＨⅠ型患者的基因中ꎬＭＹＯ７Ａ㊁ＣＤＨ２３㊁ＰＣＤＨ１５和ＵＳＨ１Ｃ可能存在基因型 表型相关性ꎮＭａ等[６]在一个中国家庭的ＵＳＨ患者中均存在ＭＹＯ７Ａ基因突变ꎬ其中一个是新的错义突:ｃ.３６７１Ｃ>Ａ(ｐ.５９Ａ１２２４Ｄ)ꎬ另一个是已报道[７]的插入突变ｃ.３９０＿３９１ｉｎｓＣ(ｐ.Ｐ１３１ＰｆｓＸ９)ꎬ这两种复合杂合变体与常染色体隐性听力损失表型共分离有关ꎮ同年ꎬ代艾艾等[８]对一个来自中国河南省的家系成员(３代共９名)ꎬ发现该家系中２例患者为ＵＳＨⅠ型ꎬ由ＣＤＨ２３基因复合杂合突变致病ꎬ两个位点分别是ｃ.６２５３＋１Ｇ>Ａ和ｃ.２８７＿２８８ｉｎｓＧꎬ他们分别为剪接突变和框移突变ꎮ２０１８年Ｊｉａ等[９]通过全外显子组测序一家系四口在同胞姐弟中均发现了ＵＳＨⅠ型ＭＹＯ７Ａ基因中的两个杂合变异:ｃ.８４９＋２Ｔ>Ｃ和ｃ.５９９４Ｇ>>Ａ(ｐ.Ｔｒｐ１９９８)ꎬ通过对父母ＤＮＡ分析确定这两个变异分别遗传自双亲之一ꎬ两个变异分别导致ＭＹＯ７Ａ基因的剪接改变和蛋白翻译提前终止ꎮ㊀㊀ＵＳＨⅡ型(ＯＭＩＭ＃２７６９０１)最为常见ꎬ约占７０％ꎬ其特点是中度及以上的非进行性感音神经性耳聋ꎬ视网膜色素变性在青春期前及青春期发病ꎬ前庭功能正常[１０]ꎮ主要的致病基因是ＵＳＨ２Ａꎬ外显子７２个ꎬ编码氨基酸５２０２个ꎮＵＳＨ２编码ｕｓｈｅｒｉｎ㊁ＶＬＧＲ１和ｗｈｉｒｌｉｎ蛋白ꎬ它们相互作用ꎬ在光感受器周围膜复合体和发育中的毛细胞踝关节复合体中并存ꎮＵＳＨ２蛋白作为一种多蛋白复合物存在于体内ꎮＵＳＨ修饰蛋白ＰＤＺＤ７也直接与三种ＵＳＨ２蛋白相互作用[１１]ꎬ并在毛细胞踝关节复合体处与ＶＬ￣ＧＲ１和ｗｈｉｒｌｉｎ结合ꎮＰＤＺＤ７和三个ＵＳＨ２蛋白在耳蜗毛细胞正常定位中相互依赖ꎮＳｈｕ等[１２]对两个中国家庭进行基因测序发现了新的ＵＳＨ２Ａ杂合错义突变:ｃ.１３１５６Ａ>Ｔ(ｐ.Ｉ４３８６Ｆ)ꎮ㊀㊀ＵＳＨⅢ型(ＯＭＩＭ＃２７６９０２)较罕见ꎬ主要临床表现为进行性出现感音神经性耳聋ꎬ视网膜色素变性发病时间不一ꎬ前庭功能表现亦有高度可变性[１３]ꎮ其主要致病基因为ＣＬＲＮ１又称ＵＳＨ３Ａꎬ包含外显子３个ꎬ编码２３２个氨基酸ꎮ其突变表型类似于ＵＳＨⅠ型和Ⅱ型ꎮ１.２㊀我国ＵＳＨ的基因突变特点㊀一项对６７个中国ＵＳＨ患者家庭的突变谱研究分析[１４]发现ꎬ９０％的ＵＳＨ患者是由已知的ＵＳＨ基因突变引起的ꎬＭＹＯ７Ａ是ＵＳＨⅠ型患者中最常见的突变基因ꎬＵＳＨ２Ａ是ＵＳＨⅡ型患者中突变最多的基因ꎬ此外ꎬ还首次在中国ＵＳＨ患者中发现了ＣＣＲＮ１㊁ＤＦＮＢ３１㊁ＧＰＲ９８和ＰＣＤＨ１５的突变ꎬ这些突变占１１.４％ꎮ１.３㊀非典型ＵＳＨ基因突变特点㊀近年来研究还发现了很多新的表型ꎬ它们不同于以往定义的ＵＳＨ三种亚型ꎬ称之为非典型ＵＳＨ[１５]ꎮＫｈａｔｅｂ等[１６]曾对三个有犹太血统的也门人家庭进行全外显子基因测序ꎬ发现其中５名患者存在特异性视网膜变性和感音神经性耳聋ꎬ分析发现突变来自于人纤维肉瘤细胞ꎬ找到了一个纯合子的错义突变体ꎬＡＲＳＧｃ.１３３ｇ>Ｔ(ｐ.ｄ４５ｙ)ꎬ患者们都有一个特异的视网膜病变ꎬ其特点是围绕中央窝呈环形萎缩ꎬ视网膜出现环状暗点ꎬ感音神经性耳聋达到中度以上ꎬ视力和听力丧失都出现在４０岁左右ꎬ研究还显示变异物破坏了氨基酸以及酶的催化部位ꎬ使得ｐ.ｄ４５ｙ失去活性功能ꎬ纯合子ＡＲＳＧ突变导致蛋白质功能障碍ꎬ引起迟发性非典型ＵＳＨꎮ同一临床表型的ＵＳＨ可以是由多个基因突变引起的ꎬ例如ꎬ一位ＵＳＨ患者携带两种突变基因:ＭＹＯ７Ａ(ｃ.４９５１Ｇ>Ａ㊁ｃ.４３６０Ｇ>Ａ)和ＣＮＧＡ(ｃ.２６５ｄｅｌＣ㊁ｃ.４７９Ｃ>Ｔ)ꎬ它们都可导致听力和视力损害[１４]ꎮ研究[１７]还发现同一基因的突变会也导致不同的临床表型ꎬ例如ꎬＣＬＲＮ１突变与ＵＳＨⅢ型相关ꎬ但ＣＬＲＮ１突变患者的症状则表现为ＵＳＨⅠ型或ＵＳＨⅡ型ꎬ表明ＣＬＲＮ１导致了广泛的听力和视网膜表型ꎮ㊀㊀ＵＳＨ患者听力和视力丧失可导致不同程度的精神和行为障碍ꎮＤａｍｍｅｙｅｒ等[１８]对２６例３~１７岁ＵＳＨ患儿的心理和行为障碍的患病率及特点进行调查ꎬ有６例患儿被诊断为精神或行为障碍ꎬ分别为１例精神分裂症和轻度智力障碍㊁１例非典型孤独症和重度智力障碍㊁１例非典型孤独症和轻度智力障碍㊁１例轻度智力障碍㊁２例品行障碍ꎬ另外３例儿童在童年时曾有过精神或行为障碍ꎬ在三分之一没有精神障碍和行为障碍的儿童中ꎬ存在心理社会困难ꎮＵＳＨ与精神和行为障碍之间联系的可能可以用某些基因既易患ＵＳＨꎬ也易患精神分裂症来解释ꎮ到目前为止ꎬ已经发现ＨＡＲＳ作为ＵＳＨ３基因ꎬ同时携带该基因突变的患者会发展为发作性精神病㊁进行性听力丧失和色素性视网膜炎ꎬ但是这也可能是其他罕见综合征的临床症状[１９]ꎮ２㊀ＵＳＨ的治疗方法㊀㊀目前ＵＳＨ主要的治疗是针对视网膜色素变性和感音神经性耳聋ꎮ通过人工耳蜗㊁感觉假体植入可以改善患者的听力丧失或视网膜变性的症状[３]ꎮ尽管没有治愈的方法ꎬ但应用病毒载体㊁反义寡核苷酸靶向治疗等治疗ＵＳＨ已在动物实验中获得成功ꎮ同时为了避免ＵＳＨ患者精神和行为的异常发展ꎬ心理康复治疗也尤为重要ꎮ２.１㊀人工耳蜗㊁感觉假体植入术㊀目前ꎬ耳聋可以通过人工耳蜗植入来治疗[２０]ꎬ多数ＵＳＨ患儿在年龄较小时就接受了人工耳蜗植入手术ꎬ他们能够在一定程度上听到开放式的演讲ꎬ并提高口头交流能６９力ꎮ人工耳蜗植入和感觉假体有助于优化语音ꎬ但如果在９岁后植入ꎬ则效果较差ꎮ新的视觉技术Ａｒ￣ｇｕｓⅡ视网膜假体系统的开发通过对视网膜的电刺激ꎬ增强了盲人的视觉感知ꎬ不仅可以提高视网膜色素变性患者的视力ꎬ还可以增加他们的空间知觉和运动发育[２１]ꎮ虽然视网膜假体已经取得了巨大的进展ꎬ但目前的植入方法在视力方面不如人工耳蜗植入成功[２２]ꎮ另外ꎬ视网膜色素变性发生时间不一ꎬ目前可以通过光谱域光学相干断层扫描(ＳＤ￣ＯＣＴ)技术来监测ＵＳＨ患者的凹锥密度来检测视网膜色素变性ꎬ但是新的研究发现利用共焦和非共焦分裂检测器自适应光学扫描光检眼镜(ＡＯＳＬＯ)监测ＵＳＨ患者的锥光感受器结构ꎬＡＯＳＬＯ比ＳＤ￣ＯＣＴ更加灵敏[２３]ꎮ２.２㊀病毒载体进行基因治疗㊀最近关于ＵＳＨ基因替代疗法的研究主要集中在寻找传递大基因的方法ꎬ利用各种病毒载体使基因进入目标视网膜细胞中ꎮ首次利用ＵＳＨ基因进行视网膜基因治疗的研究是使用慢病毒(ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌꎬＬＶ)传递负责ＵＳＨ１Ｂ的ＭＹＯ７Ａ基因[２４]ꎮ因为ＭＹＯ７Ａ的编码序列是６.７ｋｂꎬ所以我们需要一个病毒载体ꎬ比如ＬＶ来进行传递ꎬ腺相关病毒(ＡＡＶ)的携带能力大于５ｋｂꎮＭＹＯ７Ａ存在于光感受器和视网膜色素上皮细胞ꎮ将ＬＶ￣ＭＹＯ７Ａ注射到ＭＹＯ７Ａ缺陷小鼠视网膜下间隙中ꎬ可以纠正这两种细胞类型的突变表型ꎮ已有多种使用ＡＡＶ的报道[２５]ꎮ一种方法是将整个人类ＭＹＯ７ＡｃＤＮＡ打包成单个ＡＡＶ粒子ꎬ然而ꎬ过大的单个ＡＡＶ载体往往具有异质性基因组ꎬ这引起了临床应用中的安全问题ꎬ其他方法还可应用双ＡＡＶ重叠㊁反剪接和混合载体[２６]ꎮ大量研究[２４]已表明ꎬ过大的ＡＡＶ基因组可以截短与反义基因组包装成高滴度的ＡＡＶꎬ称为片段载体(ｆＡＡＶ)ꎮ截短的基因组在靶细胞转导后可以高保真㊁高效能地重新组装成完整的转基因产物ꎮ重组偏向于同源重组ꎬ而不是非同源末端连接ꎮ使用表达ＭＹＯ７ＡｃＤＮＡ的ｆＡＡＶ的大规模基因替代疗法ꎬ不仅使体内转基因产物完整重建ꎬ而且潜在突变的表型校正比双ＡＡＶ载体表达系统更加可靠ꎮ㊀㊀科学家在ＵＳＨ小鼠模型中ꎬ通过基因疗法恢复了平衡和听觉功能ꎬ该研究经过Ⅰ/Ⅱ期临床试验(ｈｔｔｐｓ://ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ.ｇｏｖ/ｃｔ２/ｓｈｏｗ/ＮＣＴ０１５０５０６２)ꎬ采用腺病毒２/８型(ＡＡＶ８￣ｗｈｉｒｌｉｎ)后半规管注射法ꎬ将病毒ｃＤＮＡ导入小鼠内耳ꎬ通过后半规管传递的基因治疗使前庭系统和耳蜗中具有ｗｈｉｒｌｉｎ表达的毛细胞数量显著增加ꎬ单侧注射至少４个月能恢复小鼠的平衡功能并改善听力ꎬ该基因治疗可能成为平衡和听力遗传障碍的一种治疗选择[２７]ꎮ２.３㊀反义寡核苷酸(ＡＳＯ)靶向治疗㊀ＡＳＯ被用于纠正ＣＥＰ２９０中剪接位点的突变ꎬＣＥＰ２９０是一种缺陷基因ꎬ其蛋白与大多数ＵＳＨ蛋白一样ꎬ在光感受器纤毛中起作用[２８]ꎮＡＳＯ作用于靶向ＵＳＨ１Ｃ同源物中的隐性接合位点ꎬ从而挽救ＵＳＨ１Ｃ小鼠模型的听力和前庭功能障碍ꎮ在出生后第５天的ＵＳＨ１Ｃ小鼠体内ꎬ腹腔注射１８ｂｐＡＳＯꎬ能够恢复前庭功能长达９个月ꎬ听力功能恢复长达６个月ꎬ是以往试验中最长的两个时间点[２３]ꎮ该研究设计了１５~１８ｂｐＡＳＯｓ的碱基序列与包含有ＵＳＨ１Ｃ２１６Ｇ>Ａ突变的患者基因组ＤＮＡ区域互补ꎬ阻断隐性５ᶄ剪接位点产生的突变ꎬ从而产生少量的正常调和蛋白ꎮ２.４㊀精神及心理治疗㊀随着视力及听力的逐渐丧失ꎬ患有ＵＳＨ的儿童从幼年起就面临着各种各样的精神和心理问题ꎬ如应激㊁焦虑㊁社交孤立和抑郁等ꎮ脑功能障碍㊁神经性厌食症和多动症也在ＵＳＨ的病例研究中被讨论或报道过ꎮ为了避免抑郁的经历ꎬ运用交流和语言康复手段进行干预ꎬ在预防心理和行为障碍以及心理社会困难方面被认为是重要的[２９]ꎮＵＳＨ儿童和他们的父母可能需要在儿童早期的得到更多地临床支持ꎬ通过专业的心理康复治疗以降低精神和行为障碍的患病率ꎮ㊀㊀近年来ꎬ我国基因检测技术日益进步ꎬ鉴定ＵＳＨ致病基因已取得了一系列的研究成果ꎬ针对我国ＵＳＨ患者的突变谱正逐步完善ꎬ利用基因分型芯片和下一代测序技术对ＵＳＨ进行大规模测序已经成为可能ꎬ这些方法的使用将会极大的促进临床诊断和科学研究的发展ꎬ为我国ＵＳＨ患者的早期诊断㊁治疗㊁预防等提供大量有价值的基因信息ꎬ同时对携带者诊断㊁遗传咨询㊁相关分子药物研发及特殊的分子治疗提供帮助ꎮ我们还可以预测具有特定ＵＳＨ基因型的婴儿或胎儿可能发生的病变ꎬ判断ＵＳＨ突变的严重程度ꎮ结合分子诊断和患者临床信息ꎬ可以更准确地诊断㊁预测和个性化治疗单个ＵＳＨ患者ꎮ㊀㊀尽管通过各种生化㊁细胞和遗传方法对ＵＳＨ基因进行了鉴定和广泛的研究ꎬ但在分子水平上对基因功能的了解还远远不够充分ꎬ尤其是在视网膜病变上ꎬ这为我们理解ＵＳＨ的致病机制设置了一个主要障碍ꎮＵＳＨ与神经心理疾病的相关性研究可能为神经心理疾病的诊断与治疗提供新的理论依据ꎮ参考文献:[１]ＮｅｕｈａｕｓＣꎬＥｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒＴꎬＤｅｃｋｅｒＣꎬｅｔａｌ.Ｎｅｘｔ￣ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅ￣７９ｑｕｅｎｃｉｎｇｒｅｖｅａｌｓｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎａｌｌａｎｄｓｃａｐｅｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ:ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎｓꎬｐｈｅｎｏｃｏｐｉｅｓꎬａｐｒｅｄｏｍｉ￣ｎａｎｔｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｒｅａｄ￣ｔｈｒｏｕｇｈꎬａｎｄＰＥＸ２６ｍｕｔａｔｅｄｉｎＨｅｉｍｌｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＭｏｌＧｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃＭｅｄꎬ２０１７ꎬ５(５):５３１￣５５２.[２]Ｓｌｏａｎ￣ＨｅｇｇｅｎＣＭꎬＢｉｅｒｅｒＡＯꎬＳｈｅａｒｅｒＡＥꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔｉｎｇｉｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ１１１９ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅａｒ￣ｉｎｇｌｏｓｓ[Ｊ].ＨｕｍＧｅｎｅｔꎬ２０１６ꎬ１３５(４):４４１￣４５０. [３]ＭａｔｈｕｒＰꎬＹａｎｇＪ.Ｕｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ:ｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓꎬｒｅｔｉｎａｌｄｅｇｅｎｅｒ￣ａｔｉｏｎａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１５ꎬ１８５２(３):４０６￣４２０.[４]ＲｉａｈｉＺꎬＢｏｎｎｅｔＣꎬＺａｉｎｉｎｅＲꎬｅｔａｌ.Ｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉ￣ｄｅｎｔｉｆｉｅｓｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅｇｅｎｅｓｉｎｐｒｏｆｏｕｎｄｌｙｄｅａｆＴｕ￣ｎｉｓｉａｎｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１５ꎬ１０(３):ｅ０１２０５８４. [５]ＳｃｈｉｅｔｒｏｍａＣꎬＰａｒａｉｎＫꎬＥｓｔｉｖａｌｅｔＡꎬｅｔａｌ.Ｕｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅｔｙｐｅ１–ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｃａｄｈｅｒｉｎｓｓｈａｐｅｔｈｅｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｏｕｔｅｒｓｅｇｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ２１６(６):１８４９–１８６４.[６]ＭａＹꎬＸｉａｏＹꎬＺｈａｎｇＦꎬｅｔａｌ.Ｎｏｖｅｌｃｏｍｐｏｕｎｄｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｍｕ￣ｔａｔｉｏｎｓｉｎＭＹＯ７Ａｇｅｎｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｕｔｏｓｏｍａｌｒｅｃｅｓｓｉｖｅｓｅｎｓｏｒｉ￣ｎｅｕｒａｌｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｉｎａＣｈｉｎｅｓｅｆａｍｉｌｙ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｅｄｉａｔｒＯｔｏｒｈｉｎｏ￣ｌａｒｙｎｇｏｌꎬ２０１６ꎬ８３:１７９￣１８５.[７]ＷｅｉＸꎬＳｕｎＹꎬＸｉｅＪꎬｅｔａｌ.Ｎｅｘｔ￣ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓａｎｏｖｅｌｃｏｍｐｏｕｎｄｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＭＹＯ７ＡｉｎａＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈＵｓｈｅｒＳｙｎｄｒｏｍｅ１Ｂ[Ｊ].ＣｌｉｎＣｈｉｍＡｃｔａꎬ２０１２ꎬ４１３(２３￣２４):１８６６￣１８７１.[８]代艾艾ꎬ刘铁城ꎬ高旭辉ꎬ等.ＣＤＨ２３基因复合杂合突变致Ｕｓｈｅｒ综合征的临床表型研究[Ｊ].解放军医学院学报ꎬ２０１６ꎬ３７(５):４８６￣４９０.[９]ＪｉａＹꎬＬｉＸꎬＹａｎｇＤꎬｅｔａｌ.ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｗｏｎｏｖｅｌｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓＭＹＯ７ＡｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅｂｙｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｅｄｉａｔｒＯｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌꎬ２０１８ꎬ１０４:１８６￣１９０.[１０]ＬｅｎａｒｄｕｚｚｉＳꎬＶｏｚｚｉＤꎬＭｏｒｇａｎＡꎬｅｔａｌ.Ｕｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ:ａｎｅｆ￣ｆｅｃｔｉｖｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇａｐｐｒｏａｃｈｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａｇｅｎｅｔｉｃａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｄｉａｇ￣ｎｏｓｉｓ[Ｊ].ＨｅａｒＲｅｓꎬ２０１５ꎬ３２０:１８￣２３.[１１]ＺｏｕＪꎬＺｈｅｎｇＴꎬＲｅｎＣꎬｅｔａｌ.ＤｅｌｅｔｉｏｎｏｆＰＤＺＤ７ｄｉｓｒｕｐｔｓｔｈｅＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅｔｙｐｅ２ｐｒｏｔｅｉｎｃｏｍｐｌｅｘｉｎｃｏｃｈｌｅａｒｈａｉｒｃｅｌｌｓａｎｄｃａｕｓｅｓｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔꎬ２０１４ꎬ２３(９):２３７４￣２３９０.[１２]ＳｈｕＨＲꎬＢｉＨꎬＰａｎＹＣꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｅｄｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｒｅｖｅａｌｓｎｏｖｅｌＵＳＨ２ＡｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｉｍｐｌｅｘＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＢＭＣＭｅｄＧｅｎｅｔꎬ２０１５ꎬ１６:８３.[１３]ＤａｄＳꎬＲｅｎｄｔｏｒｆｆＮＤꎬＴｒａｎｅｂｊｒｇＬꎬｅｔａｌ.ＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎＤｅｎｍａｒｋ:ｍｕｔａｔｉｏｎｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｄｓｏｍｅｃｌｉｎｉｃａｌｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＭｏｌＧｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃＭｅｄꎬ２０１６ꎬ４(５):５２７￣５３９.[１４]ＪｉａｎｇＬꎬＬｉａｎｇＸꎬＬｉＹꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆ６７ＣｈｉｎｅｓｅＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅｐｒｏｂａｎｄｓ:ｈｉｇｈｒａｔｅｏｆｅｔｈｎｉｃｉｔｙｓｐｅ￣ｃｉｆｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅＵＳＨｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＯｒｐｈａｎｅｔＪＲａｒｅＤｉｓꎬ２０１５ꎬ１０:１１０.[１５]ＫｈａｔｅｂＳꎬＺｅｌｉｎｇｅｒＬꎬＭｉｚｒａｈｉ￣ＭｅｉｓｓｏｎｎｉｅｒＬꎬｅｔａｌ.ＡｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｎｏｎｓｅｎｓｅＣＥＰ２５０ｍｕｔａｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈａｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓｎｏｎｓｅｎｓｅＣ２ｏｒｆ７１ｍｕｔａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｔｙｐｉｃａｌＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＪＭｅｄＧｅｎｅｔꎬ２０１４ꎬ５１(７):４６０￣４６９.[１６]ＫｈａｔｅｂＳꎬＫｏｗａｌｅｗｓｋｉＢꎬＢｅｄｏｎｉＮꎬｅｔａｌ.ＡｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｆｏｕｎｄｅｒｍｉｓｓｅｎｓｅｖａｒｉａｎｔｉｎａｒｙｌｓｕｌｆａｔａｓｅＧａｂｏｌｉｓｈｅｓｉｔｓｅｎｚｙｍａｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｃａｕｓｉｎｇａｔｙｐｉｃａｌＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｈｕｍａｎｓ[Ｊ].ＧｅｎｅｔＭｅｄꎬ２０１８ꎬ２０(９):１００４￣１０１２.[１７]ＡｋｏｕｒｙＥꎬＥｌＺｉｒＥꎬＭａｎｓｏｕｒＡꎬｅｔａｌ.Ａｎｏｖｅｌ５￣ｂｐｄｅｌｅｔｉｏｎｉｎＣｌａｒｉｎ１ｉｎａｆａｍｉｌｙｗｉｔｈＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＧｅｎｅｔꎬ２０１１ꎬ３２(４):２４５￣２４９.[１８]ＤａｍｍｅｙｅｒＪ.ＣｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ:ｍｅｎｔａｌａｎｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓ[Ｊ].ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＦｕｎｃｔꎬ２０１２ꎬ８:１６.[１９]ＰｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒＥＧꎬＪｉｎｋｓＲＮꎬＳｏｕｇｎｅｚＣꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｅｔｉｃｍａｐｐｉｎｇａｎｄｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｉｄｅｎｔｉｆｙｖａｒｉａｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｆｉｖｅｎｏｖｅｌｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１２ꎬ７(１):ｅ２８９３６.[２０]梁玥宏ꎬ任晨春ꎬ王文靖ꎬ等.２０８例非综合征性耳聋患者的基因诊断与产前诊断[Ｊ].天津医药ꎬ２０１７ꎬ４５(９):９５３￣９５７. [２１]ＮａｄａｌＪꎬＩｇｌｅｓｉａｓＭ.Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｖｉｓｕａｌｏｕｔｃｏｍｅｓａｎｄｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎｉｎＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅｔｙｐｅＩＩａｆｔｅｒｒｅｔｉｎａｌｉｍｐｌａｎｔＡｒｇｕｓＩＩ[Ｊ].ＢＭＣＯｐｈｔｈａｌｍｏｌꎬ２０１８ꎬ１８(１):２０５.[２２]ＣｈｕａｎｇＡＴꎬＭａｒｇｏＣＥꎬＧｒｅｅｎｂｅｒｇＰＢ.Ｒｅｔｉｎａｌｉｍｐｌａｎｔｓ:ａｓｙｓ￣ｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＢｒＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌꎬ２０１４ꎬ９８(７):８５２￣８５６. [２３]ＳｕｎＬＷꎬＪｏｈｎｓｏｎＲＤꎬＬａｎｇｌｏＣＳꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｅｓｓｉｎｇＰｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒＳｔｒｕｃｔｕｒｅｉｎＲｅｔｉｎｉｔｉｓＰｉｇｍｅｎｔｏｓａａｎｄＵｓｈｅｒＳｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１６ꎬ５７(６):２４２８￣２４４２.[２４]ＷｉｌｌｉａｍｓＤＳꎬＣｈａｄｈａＡꎬＨａｚｉｍＲꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙａｐｐｒｏａ￣ｃｈｅｓｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｒｅｔｉｎａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎＵｓｈｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＧｅｎｅＴｈｅｒꎬ２０１７ꎬ２４(２):６８￣７１.[２５]ＺａｌｌｏｃｃｈｉＭꎬＢｉｎｌｅｙＫꎬＬａｄＹꎬｅｔａｌ.ＥＩＡＶ￣ＢａｓｅｄＲｅｔｉｎａｌＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｓｈａｋｅｒ１ＭｏｕｓｅＭｏｄｅｌｆｏｒＵｓｈｅｒＳｙｎｄｒｏｍｅＴｙｐｅ１Ｂ:ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＵｓｈＳｔａｔ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(４):ｅ９４２７２. [２６]ＴｒａｐａｎｉＩꎬＣｏｌｅｌｌａＰꎬＳｏｍｍｅｌｌａＡꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｉｖｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｌａｒｇｅｇｅｎｅｓｔｏｔｈｅｒｅｔｉｎａｂｙｄｕａｌＡＡＶｖｅｃｔｏｒｓ[Ｊ].ＥＭＢＯＭｏｌＭｅｄꎬ２０１４ꎬ６(２):１９４￣２１１.[２７]ＩｓｇｒｉｇＫꎬＳｈｔｅａｍｅｒＪＷꎬＢｅｌｙａｎｔｓｅｖａＩＡꎬｅｔａｌ.ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙＲｅ￣ｓｔｏｒｅｓＢａｌａｎｃｅａｎｄＡｕｄｉｔｏｒｙＦｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎａＭｏｕｓｅＭｏｄｅｌｏｆＵｓｈｅｒＳｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].ＭｏｌＴｈｅｒꎬ２０１７ꎬ２５(３):７８０￣７９１.[２８]ＧａｒａｎｔｏＡꎬＣｈｕｎｇＤＣꎬＤｕｉｊｋｅｒｓＬꎬｅｔａｌ.Ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｒｅｓ￣ｃｕｅｏｆａｂｅｒｒａｎｔｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎＣＥＰ２９０￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＬＣＡｂｙａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌ￣ｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔꎬ２０１６ꎬ２５(１２):２５５２￣２５６３.[２９]ＳｔｅｖｅｎｓｏｎＪꎬＭｃＣａｎｎＤꎬＷａｔｋｉｎＰꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅ￣ｔｗｅｅｎｌａｎｇｕａｇｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｂｅｈａｖｉｏｕｒｐｒｏｂｌｅｍｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｈｅａｒｉｎｇｌｏｓｓ[Ｊ].ＪＣｈｉｌｄＰｓｙｃｈｏｌＰｓｙｃｈｉａꎬ２０１０ꎬ５１(１):７７￣８３.(收稿日期:２０１９￣０１￣０２)８９。
利用基因编辑技术治疗遗传性眼疾
利用基因编辑技术治疗遗传性眼疾在当前医学领域中，利用基因编辑技术治疗遗传性眼疾已成为一个备受关注的研究方向。
遗传性眼疾是由基因突变导致的视觉障碍，给患者带来了严重的生活困扰和负担。
然而，随着基因编辑技术的迅速发展，治愈这些疾病的希望逐渐变为现实。
基因编辑技术是指通过改变细胞或生物体基因组中的DNA序列，来修复基因突变或引入新的基因。
其中最常使用的基因编辑工具是CRISPR-Cas9系统，它通过靶向DNA特定区域实现切割和修复的功能。
这项技术的出现为治疗遗传性眼疾提供了前所未有的机会。
基因编辑技术在治疗遗传性眼疾中的应用主要有两个方面。
首先是通过修复致病基因突变来恢复正常基因功能。
例如，对于视网膜色素变性症这类具有单基因突变的眼疾，研究人员可以应用基因编辑技术将正常基因序列导入患者的视网膜细胞中，从而增强视觉功能。
其次是通过抑制或调节特定基因的表达来缓解眼疾病情。
比如，在一些遗传性白内障的研究中，基因编辑技术可以用来调节与晶状体发育相关的基因，在某种程度上减少晶状体混浊的病情。
然而，基因编辑技术在治疗遗传性眼疾中仍面临一些挑战。
首先，技术的安全性和准确性仍需要进一步验证。
基因编辑过程中产生的随机突变和非特异性切割等问题需要不断优化。
此外，如何有效地将基因编辑工具送达到眼部组织也是一个关键问题。
眼部组织的复杂结构和保护机制使得基因编辑技术的应用受到限制。
此外，伦理、法律和社会问题也需要仔细考虑，包括如何保护个体隐私和确保合理使用基因编辑技术。
尽管基因编辑技术在治疗遗传性眼疾中面临一些挑战，但它的潜力不可忽视。
以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑技术的出现，为实现个性化医学和精准治疗提供了新的方法。
它不仅可以用来治疗遗传性眼疾，还可以用于其他遗传性疾病的治疗。
本领域的科学家们正团结合作，不断推动基因编辑技术的发展，为世界各地患有遗传性眼疾的患者带来希望和改善生活质量的机会。
综上所述，基因编辑技术在治疗遗传性眼疾中具有巨大的潜力。
视网膜色素变性的基因诊断技术历史与进展
视网膜色素变性的基因诊断技术历史与进展
邢东军;黄秀峰;金子兵
【期刊名称】《分子诊断与治疗杂志》
【年(卷),期】2014(000)001
【摘要】视网膜色素变性（RP）是最常见的眼科遗传性疾病，以夜盲和视野狭窄为临床特征，具有高度遗传异质性。
目前共报道67个致病基因，由于RP的致病基因多、遗传方式多样，基因诊断相对比较困难。
随着新一代测序技术的发展，RP的基因诊断效率大大提高。
本文力求回顾RP基因诊断技术的发展历程，介绍RP基因诊断的最新手段，并展望RP基因诊断技术的未来前景。
【总页数】9页(P1-9)
【作者】邢东军;黄秀峰;金子兵
【作者单位】温州医科大学附属眼视光医院，浙江，温州325027;温州医科大学附属眼视光医院，浙江，温州325027;温州医科大学附属眼视光医院，浙江，温州325027
【正文语种】中文
【相关文献】
1.单基因病不简单 :单基因遗传病的基因诊断技术进展及展望 [J], 张巍
2.X-连锁和双基因型视网膜色素变性的相关基因研究进展 [J], 邓新国;胡世兴
3.视网膜色素变性的基因治疗进展 [J], 李淑贤;刘铁城;陈晓菲;代艾艾;高旭辉;李润璞;
4.常染色体隐性遗传视网膜色素变性的相关基因研究进展 [J], 王睿; 金明
5.视网膜色素变性基因治疗的相关研究进展 [J], 邓方圆;韩梦雨;邓婷婷;金明因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
视网膜色素变性病的治疗新进展
视网膜色素变性病的治疗新进展视网膜色素变性病（retinitis pigmentosa，RP）是一种遗传性视网膜疾病，其特征是视网膜色素层变性和萎缩，导致渐进性视力丧失。
该疾病是不可逆的，目前尚无根治方法。
传统治疗方法主要是辅助性治疗，如佩戴视力辅助器、使用药物、手术治疗等。
近年来，随着基因治疗和干细胞技术的发展，视网膜色素变性病的治疗也迎来了新的进展。
一、基因治疗视网膜色素变性病的发病机理与多种遗传突变相关。
因此，基因治疗成为治疗RP的新方向。
基因治疗是利用基因工程技术将正常基因或修复性基因导入病人体内，通过激活或抑制某些功能，达到治疗目的。
目前，基因治疗主要分为替换型、增强型和修复型三种。
替换型基因治疗是利用载体将正常基因导入视网膜内，使其恢复正常功能。
增强型基因治疗是增强已有基因的功能。
修复型基因治疗是通过基因编辑技术修复病变基因。
已有许多基因治疗试验证明，基因治疗是治疗RP的有效方法。
例如AVXS-201和UPC-2A等途径，均使RP患者的视力得到显著改善。
基因治疗的发展将为RP患者带来更为广阔的治疗前景。
二、干细胞技术干细胞技术也是治疗RP的新方向之一。
干细胞是一类全能性细胞，可分化成各种类型的细胞。
RP导致视网膜细胞死亡和萎缩，如果通过干细胞能够重建视网膜的组织结构，就有望恢复视力。
目前，干细胞技术主要分为胚胎干细胞和诱导多能性干细胞两类。
胚胎干细胞来源于胚胎的内细胞团，目前仍存在一些伦理和法律问题。
因此，诱导多能性干细胞成为RP治疗中备受关注的一个方向。
诱导多能性干细胞是指通过基因重编程和特定培养条件将成体细胞转化为全能性干细胞。
通过这种技术，RP患者的皮肤细胞、血液细胞等常见组织中提取的细胞就能转化为干细胞，再实现分化成视网膜细胞。
对于RP的治疗，干细胞技术的精准度和可操作性是其最大的优势。
但需要注意的是，干细胞技术更为复杂，仍存在不少技术难题待解决。
三、治疗前景目前，基因治疗和干细胞技术的发展仍处于探索阶段，临床应用还需要时间的检验和积累。
常染色体隐性遗传视网膜色素变性的相关基因研究进展
［ １ ２］
Ｐｒｔ ｈａ ｄ Ｍ Ａ ｔａ１ ｌｃ ｒ ｅ ．Ｇｅ ｏ ｉ ｓ， ９ ｎ ｍ ｃ ｌ ９１． ３ ８０ — ０ ． １ ０（ ）： １ ８ ６
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５ 展 望
ｅ ｉＨ ｔａ ．Ｊ ｌ ｙ Ｃｌ Ｉ ｅｒ ｎ ｏ ．９ ９６ ６ ２）： 一 Ｏ ［ ］ Ｓａ ｋ ｅ １ Ａｌ ｇ ｉ ｍｍ ｕｎ １ １ ９５． （ Ｐｔ １ ６１ ７
ｌ ６ ． Ｏ ８
ｗａ ａ ｔ ａ ．Ｊ ｌ ｒ Ｃｌｎ ｍ ｏ ． ９９ ９ Ｐｔ ［ ｊ Ｋｕ ｔ Ｓ ｅ １ Ａｌｅ ｇｙ ｉ Ｉ ｍｕｎ １ １ ６． ８（６ ２）： ８
Ｓ ｌ — ００ ９２ ２ ．
［］ ９
Ｂｅ ｅ ｅ ．Ｊ Ｉ ｅ ｔ Ｄｅ ｍ ａ ｏ１ ２ ０ １ ５（ ｙ ｒ Ｋ ｔａ１ ｎｖ ｓ ｒ ｔ ． ０ ０． ｌ ５）： ０６ ９ ８ ９ —０ ．
ａ ｓ Ｇ ｒｈ Ｄ ａ ． Ｓ ｉ ｎ ｅ， ９ ２６ ５ｌ ２） １ ５ 一 ｌ ６ １ ｃ ｅ ｃ ｌ９ ４， ４（ ６ ： １ ２ ｌ ． ５
５６ — ７ ５ ５ ４．
基 因 与环 境 关 系 的研 究 有待 进 一 步 深人 。相 信 分 子 生 物 学 、 子 遗 传 学 及 统 计 学 等 各 学 科 的 协 同 发 展 分 可 望 在 不久 的将 来 寻 找 到 ＡＤ 的致 病 基 因 。
参 考 文献
ｙＪ ．ｊＡｍ ａ ｒ ａｏｌ ｌ ９ ３ （ ）： ５ ３ Ａｃ ｄ Ｄｅ ｍ ｔ ， ９ ４， ０ １ ３ — ９． ［ ： Ｋａ 口， １
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遗传性视网膜变性致病基因的研究进展
摘要]视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）是一组引起视网膜退行性病变
的致盲眼科疾病，具有表型异质及高度遗传特点。
研究RP致病基因对明确该病
发病机制，制定防治措施具有重要的现实意义。
近年来，RP研究有了新的突破，笔者就常染色体视网膜色素变性显性遗传RP（adRP）与常染色体视网膜色素变形隐性遗传RP（arRP）的相关基因展开研究综述，归纳常见致病基因的作用及导致
基因突变发病的可能机制。
关键词：视网膜色素变形；致病基因；遗传性；研究进展
视网膜色素变性（RP）是眼科较为常见的致盲性眼病，临床多表现为视力下降、夜盲、进行性视野缩小等。
目前，该病发病率为1:3500~1:5000，尚未研究出有效防治措施。
按照RP遗传方式的差异，可分为常染色体隐性遗传RP （aiRP）、常染色体显性遗传RP（adRP）、X性连锁遗传RP（X-LinedRP）、线粒体遗传、
双基因遗传等。
当其遗传方式无法确定时，则分为散发型RP（poradicRP,SRP)，
大部分SRP表现为arRP，目前，已经发现的RP致病基因已达67个之多，其中已
知的adRP基因中占全部adRP发病率的56%，aiRP基因约占32.7%【1】，现本文针对adRP、aiRP相关致病基因展开如下综述。
1常染色体显性遗传（autosomaldominantRP,adRP)
1.1视网膜变性慢蛋白基因（retinaldegeneration slow,RDS) 该基因定位于6p21.2,
外显子数量3个，内含子数量2个，对346个由氨基酸构成的盘膜边缘蛋白进行
编码，使之与视杆细胞外节盘膜蛋白1（retinalouter segmentmembraneprotein1,ROM 1)相互作用，以维护外节盘膜结构的稳定性。
Farjo等【2】在研究中了解到此类跨膜蛋白需在含谷氨酸蛋白的辅助下，把盘膜
锚固于环核苷酸的门控通道位置，如果RDS基因在某因素作用下发生缺失，其不
良影响会直接作用于视杆细胞外节盘膜，并降低感光细胞的存活率；对视锥细胞
而言，RDS基因缺失，并不妨碍其活性盘膜的生成，仅产生结构缺失问题，在一
定程度上降低光转录效应。
临床研究显示，RDS基因突变可诱发的视网膜变性类
型十分多样，目前，研究已经发现的与adRP、adMD相关的RDS基因突变数量已
超过70个，其中导致adRP的突变位点约占5%。
研究发现，RDS基因突变所造
成的adRP存在地区性差异，以北欧、美国等较为多见，亚洲国家较少发现。
1.2视紫红质基因（RHO）从时间角度而言是最先被识别的基因类型，研究显示
由RHO基因突变致病约占全部adRP基因的25%。
基因定位于3q21-24,外显子数
量5个，RHO视蛋白由视黄醛与编码结合生成。
现今，临床研究中已发现的基因
突变数量超100个，其中，单个碱基转换点突变率最高，其突变范围约在20个
碱基对以内。
在亚洲地区，已有文献报道RHO基因突变大部分云基于羟基末端，Pro347Leu突变位点为世界性多发的位点类型。
另外，有学者新发现了RHO基因
的2个新位点，分别为：①179F，此位点能直接作用于RHO蛋白，影响其蛋白
功能的发挥；②1003delG,此类位点突变会致使突变蛋白丢失保守度较高的QVAPA区。
1.3氧调节蛋白基因1 氧调节蛋白1（ORP1）或（RP1），定位于8q11-13,外显子
不低于4个。
病理研究证实，RP1受感光器连接纤毛影响，编码一类特异性微管
相关蛋白（MAPs)，此类蛋白受控于视网膜内氧的调节作用，是构成光感受细胞
外界盘的必要结构，能够有效调控感光器的稳定性机轴丝长度。
大部分RP1基因
突变集中在663~777密码子之间，多因插入缺失或无异议突变形成截短蛋白，此
类蛋白在显性负相作用影响下致病。
在西方，RP1突变现象较为常见，约占全部RP的7%，其中较为多见的突变为错义突变R677X。
在我国境内，RP1突变比较
少见，也有学者对190例正常中年人和101例无血缘关系的RP患者展开了筛查
研究，仅发现1例患者出现R677X突变【3】。
1.4 RP11（PRPF31）是继RHO基因之后较为常见的诱发adRP的致病基因。
PRPF31基因定位在染色体19q13.4。
之后有报道显示PRPF31出现了新的突变位点，分别为VS8+ 1G>C、VS5-1G>A)。
Liu等【4】也随之在PRPF31发现了VS1+ 1G>T这一突变位点，此类突变可促使mRNA的表达水平在无症状与有症状患者中下降25%、57%。
PRPF31基因与酿酒酵母mRNA前体剪接因子相类似，编码一个相对
分子质量是61000的蛋白子，PRPF31可与二聚体U4相互结合，再U5、U6的作
用下，与U4形成连接桥梁。
2常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveRP,arRP)
2.1 RPE65基因 RPE65基因突变比率最高，约占11%。
该基因定位于1p31, DNA
长21 926bp,外显子数量14个，编码氨基酸蛋白质数量533个，其蛋白性质为视
网膜色素上皮特异蛋白，表达于视网膜色素上皮面【5】，其作用为促进视紫红
质再生、维生素A代谢的作用。
2.2 ABCR基因该基因亦称为ABCA4，约占adRP的5%。
该基因定位于1p21-
p13,DNA长128369bp,外显子数量50个，编码氨基酸蛋白质2272个，具有加速
进出感光器细胞分子运输的作用。
ABCA4基因突变除引起adRP之外，还能诱发
锥杆细胞营养不良、黄斑变性等遗传疾病。
2.3 环鸟苷酸磷酸二酯酶(PDE) 约占adRP的4%，PDE基因由PDE6D、PDE6G、PDE6B、PDE6A编码，定位于染色体1. 2～q34,外显子数量22个，编码氨基酸蛋
白质数量860个。
PDE基因普遍存在于视杆细胞的光传导通路内，研究显示【6】，PDE6B、PDE6A基因突变可导致PDE酶丧失或活性降低，造成感光器外节浓度持
续上升，最终造成光感受器细胞凋亡。
3结论
随着生物信息技术发展的不断推进，人们对RP的认识程度有了明显提升，现阶段已确定多类基因突变位点，但其发病机制尚未明确，如何有效预防RP发生
仍是眼科需要解决的主要问题。
目前，人类基因组计划研究的深入更加速推进了
对人类遗传性疾病研究进度，使得部分遗传性疾病的治疗成为可能。
对RP致病
基因进行研究有利于帮助医学人员更好地分析RP分子的病理学特点，制定相对
完善的RP诊疗计划，以帮助患者消除疾病困扰。
参考文献：
[1]邢东军,黄秀峰,金子兵. 视网膜色素变性的基因诊断技术历史与进展[J]. 分子诊断与治疗杂志,2014,01:1-10.
[2]FarjoR,SkaggsJS,NagelBA,etal.Retentionoffunctionwithoutnormaldiscmorphogenesisoccursincon ebutnotrodphotoreceptors[J].JCellBiol,2006,173(1)∶59- 68
[3]周朋义,彭广华. 视网膜色素变性治疗的研究进展[J]. 眼科新进展,2012,05:493-496.
[4]LiuJY,DaiX,ShengJ,etal.Identificationandfunctionalcharacterization ofanovelsplicingmutationinRPgenePRPF31[J].BiochemBiophysResCommun,2008,367(2)∶420- 426
[5]董晓,佘华宁. 视网膜色素变性疾病治疗进展及研究现状[J]. 国际眼科杂志,2011,04:633-636.
[6]睢瑞芳,邹绚. 遗传性视网膜疾病的基因诊断[J]. 眼科,2014,06:361-364.。