肿瘤遗传学
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
病毒诱导与启动子插入
逆转录病毒的长末端重复序列LTR 中有启动子，插入 到细胞癌基因附近，使之激活，如c-myc基因的激活。
二、癌基因与抑癌基因
（二）抑癌基因
调控细胞增殖与 生长的看门基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
有一些肿瘤符合孟德尔的遗传规律,可能是由一个基因突变引 起的，然后再经过一些变化，最后发生肿瘤，属于单基因遗 传病。
视 网 膜 母 细 细 胞 瘤
三、单基因病与肿瘤
家族性 双侧性
癌 起源于上皮细胞
85%
85%
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
淋巴瘤
5%
来源于免疫系统
淋巴结的白细胞
肉瘤
起源于结缔组织、
骨或肌组织细胞
2%
2% 3% 5%
3%
白血病 来源于骨髓造血细胞
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
蛋白从P145变异为P210，表达量明显提高，促成细胞癌变，导致慢 性粒细胞白血病。 2. STI-571能抑制P210的激酶活性 新研制的药物STI-571能抑制P210的激酶活性，诱导肿瘤细胞凋亡。
（一）癌基因 原癌基因的激活
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
低发地区 日本 大阪 美国 西南部 加拿大 新斯科舍 以色列 全国 罗马尼亚 克卢日 科威特 科威特城 印度 马德拉斯 印度 那格浦尔 日本 全国 印度 那格浦尔
肿瘤遗传易感性 不同是种族间癌 症发病率差异的 重要原因
二、肿瘤的家族聚集现象
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
突变
基因突变是P53基因失活的主要方式，约50%的人类 恶性肿瘤中都存在p53基因的变异。
（二）抑癌基因 p53基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
（二）抑癌基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
分子
多重肿瘤抑制基因（MTS1）位于9p21，编码148 个氨基酸的蛋白，分子量为16KDa，又称P16基因。
功能
P16与CyclinD竞争CDK4、CDK6，抑制它们的活 性，使其底物(如RB)保持去磷酸化状态，从而阻止 细胞G1期进入S期，抑制细胞增殖。
ห้องสมุดไป่ตู้
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
第1节 肿瘤发生的遗传现象
良性肿瘤 恶性肿瘤
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
肿瘤: 一群增值生长失 去调控的细胞大量积累 而形成的新生物。
• BRCA1基因是乳腺组织特异性的肿瘤抑 制基因，常染色体显性遗传基因，与家 族性乳腺癌的遗传易感性相关。
• BRCA1基因位于17q21，编码1863个 氨基酸的蛋白。BRCA1蛋白有锌指结构， 可能为转录因子，调控其他基因的表达。
（二）抑癌基因 RB 基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
（二）抑癌基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
MTS1和MTS2基因
2.基因扩增是基因过度表达的主要机制
（一）癌基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
原癌基因的激活
染色体重排
1.不同染色体断裂、相连形成新的染色体
9号、22号染色体断裂、易位，形成一种新的融合基因BCR-ABL1，
慢性粒细胞性白血病患者的PH染色体
二、标记性染色体的发现及其意义
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
Ph染色体出现率可随病情的转变而变化: 病情严重，Ph染色体出现率高; 病情好转，Ph染色体出现率下降甚至消失。 故Ph染色体也可作为衡量治疗效果的指标之一，具有重要
肿瘤的发生与遗传因素有较为密切的关系，很多癌症都 有一定的遗传倾向和家族聚集现象。也就是说，上一代遗传 的不是肿瘤本身，而是肿瘤的易感性。
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
第2节 染色体异常与肿瘤
一、肿瘤的染色体异常 （一）肿瘤的染色体数目异常。
RB 基因
RB基因位于13q14.2，编码Rb蛋白。 Rb蛋白是一种磷酸化蛋白，可调节细胞周期
Rb蛋白去磷酸化或低磷酸化，可与细胞内转录因子(E2F)结合， 抑制基因转录，细胞不能通过G1期，进入S期 ，细胞不能增殖
Rb蛋白磷酸化，与E2F分离，E2F促进细胞转录，由G1期 进入S期，细胞进行增殖。
（二）抑癌基因
MTS1和MTS2基因
MTS2
位于9号染色体P16基因旁，和P16基因具有高度的同 源性，生物学功能也与P16基因相似。此基因编码137 个氨基酸的蛋白，相对分子量15KDa，故又称P15基因。
（二）抑癌基因
BRCA1和 BRCA2基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
功能
检查DNA损伤，调节DNA的复制，参与正常细胞周期 调控、DNA修复、细胞分化及细胞凋亡等生物学过程
（二）抑癌基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
p53基因
机制
DNA损伤，P53蛋白表达激活，下游p21/WAF1/CIP1 基因表达， 抑制细胞周期进程，停滞在G1期，直到DNA修复完成。若DNA修复 失败，P53蛋白通过激活BAX基因通路诱导细胞凋亡。
遗传性肿瘤 单基因遗传性肿瘤
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
多发性 早发性
常染色体显性方式遗传；符合孟德尔单基因 遗传模式；通常来源于神经或胚胎组织
四、多基因病与肿瘤
有许多家族性的恶性 肿瘤，不符合孟德尔的 遗传规律，患者一级亲 属的患病率显著高于群 体患病率，其遗传方式 是多基因遗传。
正常胃粘膜 浅表性胃炎 萎缩性胃炎 肠上皮化生
异型增生 肠型胃癌
转移癌
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
肠 型 胃 癌 的 发 生 过 程
五、肿瘤的遗传易患性
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
癌症类型 黑色素瘤 鼻咽癌 肝癌 宫颈癌 食管癌 胃癌 肺癌 膀胱癌 乳腺癌 白血病
相差倍数 155 100 49 28 27 22 19 16 7 5
高发地区 澳大利亚 昆士兰 中国 香港 中国 上海 巴西 累西腓 法国 卡尔瓦多斯 日本 长崎 美国 新奥尔良 瑞士 巴塞尔 美国 夏威夷 加拿大 安大略
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
一 个 癌 细 胞 的 染 色 体
一、肿瘤的染色体异常 2．肿瘤的染色体结构异常
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
起P21氨基酸替换，影响P21蛋白构象，GTP水解GDP过 程失活，P21处激活状态，细胞过度增殖，形成肿瘤。
（一）癌基因 原癌基因的激活
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
基因扩增
1.某个基因拷贝数增加 基因拷贝数增加导致表达量增加。 若原癌基因过量表达将导致细胞癌变。
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
第10章 肿瘤遗传学
学习目标
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
1．描述肿瘤发生的遗传现象 2．简述染色体畸变与肿瘤发生的关系 3．记住癌基因和肿瘤抑制基因的概念 4．概述肿瘤发生的遗传机理
维护细胞染色体完整 与稳定的看管基因
抑癌基因是一类存在于正常细胞中，与原 癌基因共同调控细胞生长和分化的基因。
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
（二）抑癌基因
p53基因
分子特征
p53基因位于17p13.1， P53蛋白含393个氨基酸， 相对分子量53kDa，是一个转录因子
二、癌基因与抑癌基因
（一）癌基因
能够使细胞发生癌变的基因
癌基因原是正常细胞中的一些重要基因，是细胞正常生 长所必需的。 而一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量或表 达产物结构等方面发生异常，就可能导致细胞无限增殖 而形成肿瘤
（一）癌基因 原癌基因的激活
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
肿瘤的发生、发展受到遗传因素的影响 肿瘤同时也受到环境因素的影响 遗传因素是根本，环境因素是诱因 肿瘤是一种体细胞(somatic cell)遗传病
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
一、肿瘤发生的种族差异
某些肿瘤的发病率在不同种族中有显著差异。
二、肿瘤的家族聚集现象
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
家族性癌 并非都具 有家族聚 集性
1
同卵双生 者发病一 致率高
2
遗传方式 为多基因 遗传
3
一般为较 常见的肿 瘤，如乳 腺癌、结 肠癌、胃 癌等
4
三、单基因病与肿瘤
的临床意义。
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
第3节 肿瘤发生的遗传机制
一、单克隆起源假说
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
人体细胞在分裂增生过程中不可避免地发生体细胞突变， 因此，有人认为，多数肿瘤的产生是体细胞突变的结果， 它起源于单个突变细胞。
许多肿瘤细胞群都具有相同的染色体畸变和同工酶，就是 肿瘤发生的单克隆学说的证据。
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
原癌基因的激活机制
基
因
突
变
基
因
扩
增
染色体重排
病毒诱导与启动子插入
（一）癌基因 原癌基因的激活
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
点
突
变
点突变是最主要的突变类型 RAS基因点突变常见12、13、61位密码子，点突变引
逆转录病毒的长末端重复序列LTR 中有启动子，插入 到细胞癌基因附近，使之激活，如c-myc基因的激活。
二、癌基因与抑癌基因
（二）抑癌基因
调控细胞增殖与 生长的看门基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
有一些肿瘤符合孟德尔的遗传规律,可能是由一个基因突变引 起的，然后再经过一些变化，最后发生肿瘤，属于单基因遗 传病。
视 网 膜 母 细 细 胞 瘤
三、单基因病与肿瘤
家族性 双侧性
癌 起源于上皮细胞
85%
85%
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
淋巴瘤
5%
来源于免疫系统
淋巴结的白细胞
肉瘤
起源于结缔组织、
骨或肌组织细胞
2%
2% 3% 5%
3%
白血病 来源于骨髓造血细胞
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
蛋白从P145变异为P210，表达量明显提高，促成细胞癌变，导致慢 性粒细胞白血病。 2. STI-571能抑制P210的激酶活性 新研制的药物STI-571能抑制P210的激酶活性，诱导肿瘤细胞凋亡。
（一）癌基因 原癌基因的激活
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
低发地区 日本 大阪 美国 西南部 加拿大 新斯科舍 以色列 全国 罗马尼亚 克卢日 科威特 科威特城 印度 马德拉斯 印度 那格浦尔 日本 全国 印度 那格浦尔
肿瘤遗传易感性 不同是种族间癌 症发病率差异的 重要原因
二、肿瘤的家族聚集现象
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
突变
基因突变是P53基因失活的主要方式，约50%的人类 恶性肿瘤中都存在p53基因的变异。
（二）抑癌基因 p53基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
（二）抑癌基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
分子
多重肿瘤抑制基因（MTS1）位于9p21，编码148 个氨基酸的蛋白，分子量为16KDa，又称P16基因。
功能
P16与CyclinD竞争CDK4、CDK6，抑制它们的活 性，使其底物(如RB)保持去磷酸化状态，从而阻止 细胞G1期进入S期，抑制细胞增殖。
ห้องสมุดไป่ตู้
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
第1节 肿瘤发生的遗传现象
良性肿瘤 恶性肿瘤
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
肿瘤: 一群增值生长失 去调控的细胞大量积累 而形成的新生物。
• BRCA1基因是乳腺组织特异性的肿瘤抑 制基因，常染色体显性遗传基因，与家 族性乳腺癌的遗传易感性相关。
• BRCA1基因位于17q21，编码1863个 氨基酸的蛋白。BRCA1蛋白有锌指结构， 可能为转录因子，调控其他基因的表达。
（二）抑癌基因 RB 基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
（二）抑癌基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
MTS1和MTS2基因
2.基因扩增是基因过度表达的主要机制
（一）癌基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
原癌基因的激活
染色体重排
1.不同染色体断裂、相连形成新的染色体
9号、22号染色体断裂、易位，形成一种新的融合基因BCR-ABL1，
慢性粒细胞性白血病患者的PH染色体
二、标记性染色体的发现及其意义
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
Ph染色体出现率可随病情的转变而变化: 病情严重，Ph染色体出现率高; 病情好转，Ph染色体出现率下降甚至消失。 故Ph染色体也可作为衡量治疗效果的指标之一，具有重要
肿瘤的发生与遗传因素有较为密切的关系，很多癌症都 有一定的遗传倾向和家族聚集现象。也就是说，上一代遗传 的不是肿瘤本身，而是肿瘤的易感性。
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
第2节 染色体异常与肿瘤
一、肿瘤的染色体异常 （一）肿瘤的染色体数目异常。
RB 基因
RB基因位于13q14.2，编码Rb蛋白。 Rb蛋白是一种磷酸化蛋白，可调节细胞周期
Rb蛋白去磷酸化或低磷酸化，可与细胞内转录因子(E2F)结合， 抑制基因转录，细胞不能通过G1期，进入S期 ，细胞不能增殖
Rb蛋白磷酸化，与E2F分离，E2F促进细胞转录，由G1期 进入S期，细胞进行增殖。
（二）抑癌基因
MTS1和MTS2基因
MTS2
位于9号染色体P16基因旁，和P16基因具有高度的同 源性，生物学功能也与P16基因相似。此基因编码137 个氨基酸的蛋白，相对分子量15KDa，故又称P15基因。
（二）抑癌基因
BRCA1和 BRCA2基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
功能
检查DNA损伤，调节DNA的复制，参与正常细胞周期 调控、DNA修复、细胞分化及细胞凋亡等生物学过程
（二）抑癌基因
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
p53基因
机制
DNA损伤，P53蛋白表达激活，下游p21/WAF1/CIP1 基因表达， 抑制细胞周期进程，停滞在G1期，直到DNA修复完成。若DNA修复 失败，P53蛋白通过激活BAX基因通路诱导细胞凋亡。
遗传性肿瘤 单基因遗传性肿瘤
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
多发性 早发性
常染色体显性方式遗传；符合孟德尔单基因 遗传模式；通常来源于神经或胚胎组织
四、多基因病与肿瘤
有许多家族性的恶性 肿瘤，不符合孟德尔的 遗传规律，患者一级亲 属的患病率显著高于群 体患病率，其遗传方式 是多基因遗传。
正常胃粘膜 浅表性胃炎 萎缩性胃炎 肠上皮化生
异型增生 肠型胃癌
转移癌
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
肠 型 胃 癌 的 发 生 过 程
五、肿瘤的遗传易患性
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
癌症类型 黑色素瘤 鼻咽癌 肝癌 宫颈癌 食管癌 胃癌 肺癌 膀胱癌 乳腺癌 白血病
相差倍数 155 100 49 28 27 22 19 16 7 5
高发地区 澳大利亚 昆士兰 中国 香港 中国 上海 巴西 累西腓 法国 卡尔瓦多斯 日本 长崎 美国 新奥尔良 瑞士 巴塞尔 美国 夏威夷 加拿大 安大略
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
一 个 癌 细 胞 的 染 色 体
一、肿瘤的染色体异常 2．肿瘤的染色体结构异常
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
起P21氨基酸替换，影响P21蛋白构象，GTP水解GDP过 程失活，P21处激活状态，细胞过度增殖，形成肿瘤。
（一）癌基因 原癌基因的激活
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
基因扩增
1.某个基因拷贝数增加 基因拷贝数增加导致表达量增加。 若原癌基因过量表达将导致细胞癌变。
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
第10章 肿瘤遗传学
学习目标
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
1．描述肿瘤发生的遗传现象 2．简述染色体畸变与肿瘤发生的关系 3．记住癌基因和肿瘤抑制基因的概念 4．概述肿瘤发生的遗传机理
维护细胞染色体完整 与稳定的看管基因
抑癌基因是一类存在于正常细胞中，与原 癌基因共同调控细胞生长和分化的基因。
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
（二）抑癌基因
p53基因
分子特征
p53基因位于17p13.1， P53蛋白含393个氨基酸， 相对分子量53kDa，是一个转录因子
二、癌基因与抑癌基因
（一）癌基因
能够使细胞发生癌变的基因
癌基因原是正常细胞中的一些重要基因，是细胞正常生 长所必需的。 而一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量或表 达产物结构等方面发生异常，就可能导致细胞无限增殖 而形成肿瘤
（一）癌基因 原癌基因的激活
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
肿瘤的发生、发展受到遗传因素的影响 肿瘤同时也受到环境因素的影响 遗传因素是根本，环境因素是诱因 肿瘤是一种体细胞(somatic cell)遗传病
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
一、肿瘤发生的种族差异
某些肿瘤的发病率在不同种族中有显著差异。
二、肿瘤的家族聚集现象
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
家族性癌 并非都具 有家族聚 集性
1
同卵双生 者发病一 致率高
2
遗传方式 为多基因 遗传
3
一般为较 常见的肿 瘤，如乳 腺癌、结 肠癌、胃 癌等
4
三、单基因病与肿瘤
的临床意义。
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
第3节 肿瘤发生的遗传机制
一、单克隆起源假说
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
人体细胞在分裂增生过程中不可避免地发生体细胞突变， 因此，有人认为，多数肿瘤的产生是体细胞突变的结果， 它起源于单个突变细胞。
许多肿瘤细胞群都具有相同的染色体畸变和同工酶，就是 肿瘤发生的单克隆学说的证据。
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
原癌基因的激活机制
基
因
突
变
基
因
扩
增
染色体重排
病毒诱导与启动子插入
（一）癌基因 原癌基因的激活
勤求博采 厚德济生
Endless Pursuit of Excellence, Virtue and Benevolence
点
突
变
点突变是最主要的突变类型 RAS基因点突变常见12、13、61位密码子，点突变引