臭氧灭菌方法在药品生产中的应用
浅谈中药原生药粉常用的几种灭菌方法
浅谈中药原生药粉常用的几种灭菌方法作者：贾晓伟刘士玉张惠斌来源：《中文信息》2019年第08期摘要：就目前原生药粉常用的灭菌方法进行阐述，并对其灭菌效果进行比较，表明不同灭菌方法对微生物限度的控制结果，为制药企业保证产品质量，对入药的原生药粉提供了合理的灭菌方法。
关键词：原生藥粉灭菌方法中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1003-9082（2019）08-0-02中药制剂中微生物限度指标的控制是保证含原生药粉制剂质量的关键之一。
现行2015版《中国药典》一部中含原生药粉的品种占制剂总量很高的比例，而含原生药粉制剂的微生物限度高于其它制剂 10～100倍之多，中药原生药粉的含菌量严重影响后续制剂与成品的质量。
因此，在中药原生药粉入药前，对微生物限度超标的中药原生药粉一定要采用合适的灭菌方式进行灭菌，如果灭菌方法选择不当，就丧失了中药原生药粉入药的初衷，可能造成成分破坏与改变、疗效降低、药性改变、甚至产生毒性、改变性状等。
中药原生药粉灭菌是指用适当的物理或化学手段将中药原生药粉中活的病菌、微生物杀灭或除去的方法。
一方面科学技术及制药设备的迅猛发展，另一方面中药原生药粉的灭菌方法及技术趋向于成熟，灭菌方法的合理选择，无疑对中药口服固体制剂的质量起到很大的作用。
中药原生药粉最传统灭菌方法是湿热灭菌和干热灭菌;近年来开始应用有臭氧灭菌法、微波干燥灭菌法、辐射灭菌法;最近拜科特瑞生特研究院提出一种新型的中药原生药粉灭菌方法—浸泡灭菌法。
一、中药原生药粉的灭菌方法1.湿热灭菌法1.1基本原理及特点湿热灭菌法是指将中药原生药粉置于灭菌柜内，利用高压饱和蒸汽使细菌原生质中蛋白质的成分变性和凝固以杀灭细菌的方法。
该法灭菌能力强，是热力灭菌中最有效、应用最广泛的灭菌方法之一。
湿热灭菌条件通常为“121℃、15min”或“116℃、40min”，也可采用其他适合该品种药粉的温度和时间参数。
1.2注意问题中药原生药粉的灭菌操作中容易出现药粉吸湿过多而导致大量结块的问题。
臭氧主要的应用领域
臭氧可以有效对空气和水进行消毒，因此臭氧的应用领域十分的广，涉及到所有的领域，以下是展坤刘梅整理的臭氧主要的应用领域。
一．食品行业（1）冷库：臭氧对冷库、气调库中的果品、鸡蛋、鱼、肉类食品的贮存起到了防霉保鲜之功效。
1995年至1996年间，日本、法国和澳大利亚相继立法，允许臭氧在食品工业中广泛使用。
而美国在食品加工企业的努力推动下，美国电力研究院（EPRI）于1996年组织了臭氧和食品界的科学技术专家委员会，开始调查并评估臭氧应用于食品工业的历史背景、现状与前途。
委员会利用1年时间对臭氧应用，包括：杀菌、鸡蛋消毒、果蔬贮藏、水产品保鲜、肉类保鲜、家禽加工等37个食品加工业所用的臭氧空气处理进行了文献检索、论证及实验表明，在1997年提出科学结论，明确了臭氧应用与食品加工业符合GRAS标准——这个结果成为美国食品加工业广泛使用臭氧的基础。
随后美国食品与医药管理局（FDA）放弃了以往在食品加工生产中使用臭氧的限制政策，承认臭氧应用于食品生产过程符合通用安全标准（GRAS）的要求。
之后，专家们还对臭氧化水在食品工业上的应用、气相臭氧在食品加工中的应用、臭氧处理食品的营养影响及处理食品的安全性和毒性等作了相关的研究，这些研究均表明：臭氧作为食品杀菌剂和消毒剂使用是安全无害的，在适宜的用量和良好的加工条件下使用符合GRAS要求。
（2）食品生产用水：食品生产用水贯穿在产品从原料清洗至最终成形的每一个步骤之中，可以说是实现食品安全生产的最重要保证。
资料显示，我国部分食品生产企业的生产用水，在某种程度上来说，基本上处于没有质量把关的状态，也就是说，以不洁净的水生产出来的食品成品或半成品，很难达到无菌或卫生合格达标的界限。
食品生产用水、需要大量的洁净水，在生产成本中也是一项较大的开支。
目前食品生产企业普遍存在两种状况：一是使用已被污染的水源；二是加工用水回用或延长使用时间。
应用臭氧技术来保证食品生产用水的安全卫生，是从源头上解决产品质量控制、从根本上杜绝产品质量问题的最好解决方案。
臭氧灭菌在非无菌液体制剂生产过程中的应用
醇 ， 生 产 成 本 提 高 许 多 ， 般 企 业 很 难 做 到 ； 可 靠 使 一 最 的 方法 是用 纯 蒸 汽 对 生 产 线进 行 消毒 灭 菌 ，而 对 于 规
本 文 着 重 介 绍 臭氧 在 非无 菌 液 体 制 剂 生 产 过 程 中
对生 产 设备 、 容器 具 、 贮罐 和 输 液 、 输料 管 道灭 菌 的 模较小的一些非无菌制药企业来讲，要得到纯蒸汽也
规 定 ： 细 菌 、 霉 菌 、 酵 母 菌 ｌ Ｌ 液 内不 超 过 １０ 药 ｍ ０ 个 Ｃ Ｕ， Ｆ 并不 得 检 出大 肠 杆 菌 、 门 氏菌 、 黄 色 葡 萄球 沙 金 菌 、 绿假单胞菌 、 螨 及螨卵等 ， 铜 活 该类 药 物 为 非 最 终
作 用 ” 。
因此 ， 臭 氧 灭 菌 既 可 靠 又 经济 ， 时产 品质 量 也 用 同
实验 方法 ， 以及 臭氧发 生器 的选 型和 灭菌效 果验证 。 关键 词 ： 臭氧 灭菌 ； 非无 菌液体制 剂 ： 设备 、 管道 内表 面
近 年 来 对 臭 氧 灭 菌在 制 药 、 物 工 程 、 传 工 程 等 生 遗
灭 菌 制剂 ， 因此 需 要 在 生产 过程 中对 每 一 个 环 节 微 生
经验 。
是 件 不 容 易 的事 情 。 资 料 表 明 ， 氧 具有 很 强 的 杀菌 作 用 。 氧 的灭 菌 臭 臭 原 理 ： 氧 在 常 温 、 压 下 分 子 结 构 不 稳 定 ， 快 自行 臭 常 很
１ 非 无 菌 液 体 制 剂微 生物 控 制现 状
分 解 成 氧气 和 单 个 氧 原 子 ； 者 具 有 很 强 的活 性 ， 细 后 对 菌 有 极 强 的氧 化 作 用 ，臭 氧 氧化 分解 了细 菌 内部 氧 化
臭氧在制药行业的具体应用
臭氧灭菌在药品生产上的应用有很多，以下是展坤刘梅整理的臭氧在制药行业的具体应用。
１、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点传统的灭菌方法主要有三种：一是紫外线灭菌，二是试剂灭菌，三是加热灭菌。
这些方法已被人们习惯使用，其安全性可靠性已被长期的实践所确认，人们对它们放心。
但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。
紫外线以光波辐射作用杀菌，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比，只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。
并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。
紫外线灭菌的主要问题在于：它穿透能力小，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好；其杀菌能力随着使用时间的增加而减小，而且灯管寿命短，更换过于频繁，运行费用高。
化学试剂灭菌，药味大，不能自然排出，需要空调长时间置换新风,从而增加了能耗.同时也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气,造成对周围环境的污染.如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危害，做一次甲熏蒸需8个小时，残留物附着洁净的墙壁上，和设备的表面上，需要擦除。
在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。
而且要求风管为不锈钢管,这也增加了一次性投资费用。
加热灭菌包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗大，有的物品如原材料，仪器仪表，塑料制品等就不宜加热。
以上三种灭菌方法的弊端是客观存在，但在没有更好的方法替代之前，人们还只好用它。
如果能够做到充分发挥臭氧的优点，弥补上述方法的缺点，就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道。
臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点：较高的扩散性：臭氧为气体，扩散性好，无死角，浓度分布均匀。
杀菌能力强：臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当，高于其它消毒剂。
广谱性：适合多种致病微生物，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。
原料易得：臭氧制备是利用我们周围的大气制取，不需储藏设施，节省原料储储所需的占地面积。
几种灭菌法的优缺点及技术参数
几种常用 灭菌法 的优缺点及技术参数灭菌法系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法。
本法适用于制剂、原料、辅料及医疗器械等物品的灭菌。
无菌物品是指物品中不含任何活的微生物。
对于任何一批灭菌产物品来说而言，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实。
一批物品的无菌特性只能相对地通过物品中活微生物的概率低至某个可接受的水平来表述，即无菌保证水平(Sterility assurance level，简称SAL)。
实际生产过程中，灭菌是指将物品中污染微生物的残存概率下降至一定水平，以无菌保证水平SAL（sterility assurance level）表示预期的无菌保证水平。
最终灭菌的产物品微生物存活概率，即无菌保证水平不得高于10-6。
已灭菌产物品达到的无菌保证水平可通过验证确定。
灭菌产物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。
灭菌工艺的确定应综合考虑被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性和经济性、灭菌后物品的完整性和稳定性等因素。
灭菌程序的验证是无菌保证的必要条件。
灭菌程序经验证后，方可交付正式使用。
验证内容包括：(1)撰写验证方案及制定评估标准。
(2)确认灭菌设备技术资料齐全、安装正确，并能处于正常运行（安装确认）。
(3)确认关键控制设备和仪表灭菌设备、关键控制和记录系统能在规定的参数范围内正常运行（运行确认）。
(4)采用被灭菌物品或模拟物品按预定灭菌程序进行重复试验，确认灭菌效果各关键工艺参数符合预定标准，确定经灭菌物品的无菌保证水平符合规定（性能确认）。
(5)汇总并完善各种文件和记录，撰写验证报告。
日常生产中，应对灭菌程序的运行情况进行监控，确认关键参数（如温度、压力、时间、湿度、灭菌气体浓度及吸收的辐照剂量等）均在验证确定的范围内。
灭菌程序应定期进行再验证。
臭氧灭菌浓度要求
一、熏蒸也是需要浓度的，尤其是医药企业中，一般需要把臭氧发生器放在空调中，关闭空调新风进口和出风口，让臭氧随着空气在净化厂房中循环，以保持一定的浓度的。
网上有篇资料，给你转过来：—空间、器具、容具消毒、保鲜、除臭净化空气中使用臭氧参考浓度臭氧运用—空间、器具、容具消毒、保鲜、除臭净化空气中使用臭氧参考浓度（1ppm=2.14mg／m３）用途种类浓度ppm 每m３每小时臭氧量mg/H 使用方法消毒医用器具20 50-100 20ppm消毒时间60min（国标YY0215.2-95）冷库6-10 15-25 根据库容和污染程度连续开机，主要杀灭霉菌食品车间 1.0-1.5 2.5-3.5 每天班后开机送O3气体病房、手术室 2.5-5 5.5-15 需要消毒时开机，按标准检查细菌总数工作服消毒10-20 25-50 相对湿度90%左右，衣服用衣架挂起防毒保鲜一般场所1-2 2.5-5 定期开机鸡蛋2-2.5 5-5.5 间断供给O3气体，每天开机２－３次香蕉 2.5-3.5 5.5-8苹果 2.0 5叶绿素少的蔬菜 1.5-1 3.5-2.5鱼、干酪0.5-1 1.5-2.5除臭净化停尸房 3 7 有臭味即开机除臭鱼类加工厂 3 7污染气体进入处理管道，在管道内投入O3气体氧化除臭。
如车间内异味严重，应在车间进风口投加O3气体，以嗅不到O3气体为宜。
屠宰车间2-3 5-7脂肪酸类工厂10 25橡胶厂3-10 7-25垃圾废物处理10 25污水处理厂1-2 2.5-5摘自：化学工业出版社,2003.3《臭氧技术及应用》使用臭氧时应该注意的几点如下表1. 我国卫生部1979年制定的《工业卫生标准》中规定，臭氧的安全标准为0.15ppm。
2. 美国标准规定，人员可在0.1ppm浓度下工作8小时。
（一般森林地区臭氧浓度即可达到0.1ppm）3. 国际臭氧协会规定，应用臭氧的专业室内，在0.1ppm浓度下，允许工作10小时。
药厂臭氧消毒机操作规程
药厂臭氧消毒机操作规程1. 使用目的本操作规程旨在规范药厂使用臭氧消毒机的操作流程，确保药厂生产环境的卫生和安全。
2. 适用范围本操作规程适用于药厂中使用的臭氧消毒机，包括设备操作人员和维护人员。
3. 设备概述臭氧消毒机是一种利用臭氧气体杀灭细菌、病毒和其他微生物的设备。
其工作原理是通过臭氧气体的氧化能力迅速杀灭空气中的微生物，并能彻底消除异味。
4. 操作流程4.1 检查设备：在每次使用臭氧消毒机之前，操作人员应仔细检查设备的正常运转状态。
确保设备未受损且各部件连接牢固。
4.2 安全措施：在操作臭氧消毒机之前，操作人员应佩戴个人防护装备，包括手套、口罩和护目镜，以防止直接接触臭氧气体。
4.3 准备工作：首先，将设备放置在通风良好的区域，并确保附近没有易燃物品。
其次，将药厂需要消毒的区域封闭，并打开通风设备。
4.4 设定参数：按照设备操作手册的要求，将消毒时间、臭氧浓度和设备温度等参数进行设定。
4.5 启动设备：按照设备操作手册的操作步骤，启动臭氧消毒机。
在操作过程中，操作人员应密切监测设备运行状态，并及时处理任何异常情况。
4.6 完成消毒：在设定的消毒时间结束后，关闭臭氧消毒机。
等待一定时间，以确保空气中的臭氧气体完全降解。
4.7 检查消毒效果：在消毒完成后，操作人员应进行必要的微生物检测，以验证消毒效果是否达到预期要求。
4.8 清洁和维护：待臭氧消毒机冷却后，操作人员应进行设备的清洁和维护工作。
清洁设备的外表面，并检查设备的滤网、管道和维护部件是否干净和完好。
5. 安全注意事项5.1 严禁在消毒过程中有人员进入被封闭区域，以免直接暴露于臭氧气体。
5.2 使用臭氧消毒机时，操作人员应佩戴个人防护装备，包括手套、口罩和护目镜。
5.3 不得随意调整设备的参数和设置，以免影响消毒效果和设备的正常运行。
5.4 定期对臭氧消毒机进行维护和保养，包括清洁过滤器、检查管路连接情况和更换磨损零件等。
5.5 确保操作人员具备相关的操作技能和安全知识，并定期进行培训和考核。
GMP条例对药品生产管理要求
摘要：GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求:①对管道容器的灭菌；②利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；③对原辅助材料和工作器具的灭菌；④对密闭空间的灭菌；⑤对药厂用水和灭菌处理。
GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。
臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。
关键词：GMP 药厂灭菌药品洁净室我国GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。
在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。
与各种传统灭菌方法相比，臭氧灭菌有许多特点，因此，臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。
目前应用比较广泛的有：①对管道容器的灭菌；②利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；③对原辅助材料和工作器具的灭菌；④对密闭空间的灭菌；⑤对药厂用水和灭菌处理。
GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。
臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。
美国食品药品管理局于1962-1963年制定和颁发了第一部《药品生产质量管理规范》（GMP）至今，美国实施GMP已有近40年的历史并在实践中做了几次修订。
我国卫生行政部门在1985年实施《药品管理法》以后，于1988年根据《药品管理法》规定，由卫生部组织有关专家起草并颁布了我国第一个《GMP》条例，即《药品生产管理规范》作为正式法规。
然而，这个《规范》比较原则。
又于1990年卫生部又组织了有关专家起草了《实施细则》。
于1990年，决定将《规范》和《实施细则》合并，编成《药品生产质量规范》修订本，并于1992年12月28日颁布。
最近，根据多年来在我国推行GMP和药品监督的实践，加上国际上实施GMP在建立统一组织机构执法方面经验，我国于1998年根据国务院指示，改革并统一了药品监督的机构，新组建了《国家药品监督管理局》。
该局安全监督司又专门设立了药品生产监督处，该处具体负责GMP执法工作。
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中央空调系统消毒：利用中央空调净化系统对洁净区的消毒在制药厂，一般来说，洁净区面积较大，多用中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。
传统的消毒方法是用甲醛等化学药剂熏蒸，如上所述，化学药剂熏蒸的弊端很多，用臭氧消毒来代替是一个好办法。
其方法是将臭氧发生器直接安装在空调净化系统的输送风主管道中或组合式空调器的中效过滤器后送风，这种形式称为内置式臭氧发生器。
臭氧随着净化风送入各洁净区后，对洁净区进行消毒。
但由于氧气放电是一个放热过程，发生器介电材料抗热冲击性能的局限性，限制了发生器工作时产生的热积量。
若散热性能不好，会导致臭氧产量低于标准产量，也缩短了发生器寿命。
所有可以将臭氧发生器放在净化系统运送到风管道的外面，将臭氧化气体充入HVAC系统的风道中，被送到各洁净室，这种形式称为外置式臭氧发生器。
外置式臭氧发生器安装维修方便，并可用于防爆环境，符合防爆要求，但成本稍高。
按照卫生部消毒规范的要求，对空气消毒的臭氧浓度是2～5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气消毒，还包括对物体表面的消毒，所以设计浓度应为10～15ppm，完全可以替代紫外照射和化学熏蒸消毒。
每日做空气灭菌只需开机1～1.5h左右，即可达到洁净室的灭菌目的，同时对HVAC系统起到杀灭杂菌和霉菌的效果，实践证明，臭氧还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用，延长其使用寿命。
密封空间的消毒：对于中央净化空调系统以外的洁净室如化验室及需要消毒的其它房间则单独进行消毒处理。
方法是选用适当型号的臭氧发生器，如移动式，壁挂式，手提式，可根据需要设定消毒时间，消毒结束后自动关机，使用非常方便。
管道容器的消毒：在药品生产中，各类容器用的很多，分别用管道阀门联结起来，组成一个个生产单元。
对它的消毒，传统方法是用湿热灭菌或其他化学方法进行。
反应罐、贮存罐小的一吨半吨，大的十吨几十吨，用湿热或化学方法消毒，运行费用高，对环境也有影响。
现在用臭氧消毒来代替，相对来说要省事的多。
具体方法是:将高浓度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒灭菌的要求。
因为是对管道容器进行内表层的消毒，所以臭氧浓度用的要高一点，设计浓度应大于50ppm。
用臭氧对管道容器作消毒灭菌的优点非常明显，臭氧发生器可以流动使用，对不同的罐消毒，每个单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率很高，也不需要传统方法的酒精、氮气、高压蒸汽等。
所以在制药厂能得到推广。
物体表面的消毒灭菌：在药品生产过程中，常常要对原辅材料、包装器具、包装材料、工作服等进行表面消毒，常常使用消毒柜、传递窗等。
传统的方法是用紫外线灯照射，问题在于消毒不彻底，在使用要求不高的场合是可以的，但不如臭氧的效果好。
用臭氧发生设备做成的消毒柜在制药行业使用是可靠的。
只要不怕臭氧腐蚀的材料都可以放在柜内消毒，臭氧浓度可以设计的高一点，可以达到100ppm以上，此类设备还可以做成负压吸引和正压脉动形式，促进臭氧化气体渗透灭菌。
药厂用水的消毒灭菌：在制药厂用水的地方较多，有医药用水、消毒用水、清洗用水及饮用水等。
根据不同的水质要求，采用不同的工艺流程，消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。
需要特别注意的是医用注射液用水，则要求不能存在热源。
热源是细菌病毒死亡之后留下来的内毒素。
臭氧能不能消除热源，还有待进一步具体研究确定。
臭氧在防爆环境中的应用：利用臭氧发生器生产一定浓度的臭氧化气，充入防爆环境以及具有防爆要求的容器、管道及设备中消毒灭菌。
臭氧发生设备是用自洁净化的洁净空气输入臭氧发生室，生产出400ppm以上浓度的臭氧化气，输入待消毒的设备、环境中，在排除尾气大于20ppm浓度条件下，保持40～60min，完全可以满足灭菌要求。
飞立电器科技有限公司是一家专业从事臭氧消毒设备研发、制造、销售为一体的现代化高科技企业，公司长期秉承“自主研发，掌握核心，以质取胜”的理念，以“质量第一，客户第一”为宗旨，以“现代化的管理，卓越的品质，合理的价格，优质的服务”为承诺，为广大客户提供质优价廉的产品。
公司主要研发生产定制：大中小型空气源臭氧发生器、氧气源臭氧发生器、中央系统循环式臭氧消毒机、多功能臭氧消毒柜等；作为一家致力于打造高端品牌的现代化企业，飞立秉承以“宁为价格作解释，不为品质找借口”为宗旨，用具竟争力的价格向顾客提供优质的产品。
飞立现有300+个服务网点遍布全国各地，拥有强大的服务体系，为客户提供专业、贴心、快速的服务，是飞立一直以来努力的方向。