生物药剂学部分习题

1、简述影响药物代谢的生理因素的生理性因素主要包括年龄、性别、种族、疾病等等。

儿童和老年人对药物的代谢能力常常明显低于成年人，特别是胎儿及新生儿的药物代谢酶活性低，甚至缺乏，多数情况下不仅药效高，而且容易产生毒性。

药物在老年人体内的代谢表现为速度减慢，半衰期延长，耐受性减弱。

性别对药物代谢亦有影响，大鼠体内的肝微粒体药物代谢酶的活性有性别的差异；大鼠体内的葡萄糖醛酸结合，乙酰化、水解反应等也发现有性别的差异。

已知人群中药物代谢的个体差异性是非常明显的，主要原因有遗传学差异合肥遗传学差异。

遗传学差异主要是由种族或家族遗传特性所引起的。

而非遗传学差异主要由年龄、性别、肝功能、药物代谢的时间周期节律、体温、营养状态以及环境因素等引起的。

2、如何利用药物代谢的规律来指导药物及其制剂设计答：（1）通过改变药物的结构制成前体药物，增加药物吸收过程的稳定性或改变药物在体内的分布，可以将难以吸收的水溶性药物制成亲脂性的前体药物，增加药物的吸收，利用机体内靶部位特定酶的作用，将前体药物代谢成母体药物起靶向作用。

如氨苄西林制成前体药物酞氨西林，增加其在胃液中稳定性，进入肠道后受肠道非特异性酯酶的水解，转化为氨苄西林而吸收。

多巴胺制成前体药物左旋多巴，易被转运到脑后，被脑内脱羧酶脱去羧基转变成多巴胺而发挥作用。

（2）消化道重的代谢酶较易被饱和，可通过增大给药量或利用某种制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。

根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一个药物的代谢，到达提高疗效或延长作用时间的目的，如左旋多巴配伍甲基多巴肼，甲基多巴肼有抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的作用，故能抑制左旋多巴的脱羧作用。

（3）对于许多在肝中有首过效应而失效的药物，为避免肝中药酶对药物的代谢，可考虑改变剂型，以增加这类药物的适用范围。

如硝酸甘油舌下片。

3、从药物代谢的观点阐述生物药剂学在药物制剂中的作用。

答：（1）根据药物代谢制定给药途径，如普萘洛尔，静脉注射疗效不及口服给药，普萘洛尔经口服在体内代谢成4-羟基普萘洛尔和萘氧乳酸，而前者才有药理作用。

（2）根据药物代谢制定给药剂量，代谢能力取决于药物代谢酶的活力和数量，会出现饱和现象和中毒反应，如阿司匹林和水杨酰甘氨酸；同时也可通过剂型而减缓代谢而提高吸收，如水杨酰胺颗粒剂有一个逐渐溶解、被吸收的过程，不易出现与硫酸结合反应饱和而使尿中排泄量增加，（3）利用酶抑制和诱导作用设计出新的剂型，如左旋多巴等。

因此掌握药物的代谢规律，对于设计更合理的给药途径、给药方法、给药剂量，及对制剂处方的设计、工艺改革和指导临床应用都有重要意义。

肠肝循环：是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。

药物排泄：指吸收进入体内药物或经代谢后的产物排出体外的过程。

6、简述生物药剂学中讨论的生理因素对口服药物吸收的影响答：①、消化系统因素：酸性对药物吸收的影响、胃肠液成分的影响、食物的影响、胃肠道代谢作用的影响。

②、循环系统因素：胃肠血流速度、肝首过效应、淋巴循环③、疾病因素：胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、胃切除④药物转运糖蛋白7、影响药物吸收的物理化学因素答：①、解离度和脂溶性；②、溶出速度：溶解度、粒子大小、多晶型、溶剂化物③、稳定性8、剂型因素对药物吸收的影响答：①、剂型；②、处方（辅料、药物间及药物与辅料间相互作用）；③、制备工艺9、生物药剂学分类系统，如何提高各类型药物的生物利用度？答：1. Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，改善溶解度对药物吸收影响不大。

2. Ⅱ型药物溶解度较低，溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减少药物的粒径的手段来达到促进吸收的目的。

3. Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。

4. Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。

10、简述促进药物吸收的方法答：1、增加药物的溶解度：（1）制成盐类，弱酸性药物制成碱金属盐；弱碱性药物制成强酸盐（2）制成无定型药物（3）加入表面活性剂OCDDS的主要类型：pH敏感型、时控型、酶解型、压力控制型2、增加药物的表面积11、设计缓控释系统应考虑的因素？答：(1)药物的油水分配系数(2)药物的稳定性(3)药物体内吸收特性(4)昼夜节律(5)药物的运行状态12、口服结肠迟释剂的几种类型及设计依据？答：类型——pH敏感型；时控型；酶解型；压力控制型设计依据——①、结肠液pH值最高(6.5-7.5或更高)②、胃排空1-4h，小肠转运3-5h，口服后到达结肠约在5h左右③、结肠中含有丰富的菌群④、结肠为水分吸收主要区域，内容物粘度增加而使肠腔压力较大1、各种注射给药途径的特点?答：①. 静脉注射：注射容量一般小于50mL；药物直接进入血循环，注射结束时血药浓度最高；不存在吸收过程，生物利用度100%；存在“肺首过效应”。

②、肌内注射：注射容量2—5mL；有吸收过程，药物以扩散及滤过两种方式转运，存在“肺首过效应”。

③、皮下与皮内注射：吸收速度：大腿皮下﹥上臂﹥腹部。

皮内注射一般作皮肤诊断与过敏试验。

④其他部位注射：动脉内注射、腹腔内注射、鞘内注射2、影响注射给药吸收的因素？答：（一）生理因素：吸收速度：上臂三角肌﹥大腿外侧肌﹥臀大肌（二）、药物理化性质（三）、剂型因素3、影响口腔黏膜吸收的因素?答：（一）生理因素（二）、剂型因素4、药物经皮肤转运的途径？答：药物渗透通过皮肤吸收进入血液循环的途径：（1）表皮途径（主要途径）透过角质层和表皮进入真皮，被毛细血管吸收进入血液循环。

（2）皮肤附属器途径（非主要）通过毛囊、皮脂腺和汗腺，渗透速度比表皮途径快。

（离子型及水溶性大分子药物）药物扩散通过角质层的途径（1）通过细胞间隙扩散（主要）角质层细胞间隙是类脂分子形成的多层脂质双分子层，类脂分子的亲水部分结合水分子形成水性区，而类脂分子的烃链部分形成疏水区。

极性分子经角质层细胞间隙的水性区渗透，而非极性分子经由疏水区渗透。

（2）通过细胞膜扩散致密交联的蛋白网状结构和微丝角蛋白和丝蛋白的规整排列结构均不利于药物扩散5、影响药物经皮渗透的因素？答：（一）生理因素（二）剂型因素（三）透皮吸收促进剂（四）离子导入技术的应用6、药物鼻黏膜吸收的途径答：吸收途径（1）经细胞的脂质通道（脂溶性药物）——主要途径（2）细胞间的水性孔道（亲水性或离子型药物）7、影响鼻腔吸收的因素答：一）生理因素（二）剂型因素：药物的脂溶性和解离度、药物的相对分子质量和粒子大小、吸收促进剂与多肽类药物的吸收8、影响直肠药物吸收的因素答：（一）生理因素（二）剂型因素①、药物的脂溶性与解离度②、药物的溶解度与粒度③、基质的影响（三）吸收促进剂9、药物经眼吸收的途径答：经角膜渗透、药物经结膜吸收。

10、影响药物眼部吸收的因素答、（一）角膜的通透性（二）角膜前影响因素：眼用制剂角膜前流失是影响其生物利用度的重要因素。

（三）渗透促进剂的影响：EDTA，牛磺胆酸，癸酸，皂甙（四）给药方法的影响11、例举可以避免肝首过效应的主要途径答：①、静脉、肌肉注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌肉注射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝系统，因此亦不存在首过效应。

②、口腔黏膜吸收：口腔粘膜下有大量的毛细血管汇总至颈内动脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝脏的首过效应。

一般可制成口腔粘膜贴片。

③、经皮吸收：药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。

④、经鼻给药：鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收。

药物吸收后直接进入体循环，无首过效应。

⑤、经肺吸收：肺泡表面积大、含有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后的药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。

⑥、直肠给药：栓剂距肛门2cm处，可使大部分药物避开肝首过作用，给药生物利用度远高于4cm给药。

当栓剂距肛门6cm处给药时，大部分药物经直肠上静脉进入门静脉-肝脏系统。

药物的分布1、决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？答：影响药物被组织摄取和积蓄的主要因素是组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。

而药物与组织器官的亲和力主要和药物的结构、解离度、脂溶性以及蛋白质结合率有关。

通常血流丰富的组织蛇舞药物的速度快。

2、表观分布容积的意义答：①Vd值它代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。

是由药物的理化性质决定的常数。

②Vd＝D/C反映药物剂量与血药浓度的关系，利用此公式，若测得血药浓度，乘以其表观分布容积，即可求得药物在体内的总量。

对指导临床用药具有重要意义。

3、药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响？答：当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的真实分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们的真实分布容积。

蛋白结合率高的药物，通常体内消除较慢。

4、讨论药物蛋白结合率的临床意义答：药物与血浆蛋白结合，能降低药物的分布与消除速度，延长作用时间，并有减毒和保护机体的作用。

若药物与血浆蛋白结合率很高，药物作用将受到显著影响。

由于药理作用主要和血中游离药物浓度有关，因此血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要因素。

5、为什么弱碱药物比弱酸性药物易透过血脑屏障？答：在血浆pH7.4时，弱酸性药物主要以解离性存在，而弱碱性药物主要以非解离型存在。

一般来说，弱碱性药物容易向脑脊液转运。

如水杨酸和奎宁在血浆pH7.4时，非离子型分别为0.004%-0.01%和9.09%，向脑脊液透过系数分别为0.0026-0.006 min-1和0.078min-16、提高药物脑内分布的方法答：①、颈动脉灌注高渗甘露醇溶液，使血脑屏障暂时打开，增加药物入脑②、对药物结构进行改造，引入亲脂性基团，制成前药，增加化合物脂溶性③、使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸—羟基乙酸共聚物等高分子材料，将药物装载制成纳米粒，可提高药物的脑内分布④、利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体⑤、通过鼻腔途径给药，可以使药物绕过血脑屏障，直接进入脑组织7、影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些答：（1）细胞与微粒之间的相互作用，包括内吞作用；吸附作用；融合作用；膜间作用等（2）微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质的影响（3）微粒的生物降解（4）机体的病理生理状况。