盐酸羟哌吡酮(Yl-0919)抗抑郁作用和其神经可塑性机制研究
吡格列酮抗抑郁作用研究进展
1457本文对吡格列酮在抑郁症临床应用和相关机制的研究进展进行综述，以期为后续研究提供理论依据和支持。
1抑郁症与代谢综合征研究显示，抑郁症与代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）之间可能存在双向联系。
meta分析结果提示，罹患MetS的人群更易并发抑郁症[5]，同时抑郁症患者共病MetS的概率也高达健康人群的1.57倍[6]。
2种疾病的高共病率，提示其可能存在共同的病理生理机制。
MetS早期的氧化应激产物如活性氧（reactive oxygen species，ROS）可损伤线粒体结构、干扰能量代谢，与胰岛素抵抗、血压血脂升高密切相关[7]；而炎症反应也在MetS的发生发展中起着重要作用。
同时，氧化应激和炎症反应在抑郁症的发生发展中的作用也越来越被人们所重视[8-9]。
在此基础上，有研究者提出了“代谢-情绪综合征（metabolic-mood syndrome）”的概念[10]，认为这2种疾病实质上是相似作用机制下的不同临床表现。
Koponen等[11]的研究发现共病MetS与抑郁患者的高自杀风险相关；也有研究发现，共病MetS的患者抑郁症状更严重，对治疗的应答反应更低[12]。
这提示MetS不仅与抑郁症的症状和严重程度有关，还与其治疗及预后密切相关。
因此，具有调节炎症反应和代谢障碍的药物，亦可能成为抗抑郁治疗的新选择。
2吡格列酮抗抑郁的临床研究吡格列酮是一种噻唑烷二酮类药物，被广泛应用于糖尿病的治疗中。
吡格列酮通过激活PPARγ，调控下游基因转录，有效控制MetS中的氧化应激和炎症反应，从而起到调节代谢的作用。
相关靶向分子研究[13]也提示吡格列酮可通过调节脂代谢来减轻炎症反应。
如前所述，抑郁症与MetS可能存在共同的机制，吡格列酮作为一种可以调节炎症反应和代谢障碍的药物，其潜在抗抑郁作用也引起了学者们的关注。
Kemp等[14]后续进行了一项为期12周的开放性前瞻性研究，纳入了23名腹型肥胖或共病MetS的抑郁症患者，采用吡格列酮单药或联合治疗（15～45 mg/d），结果提示，12周后，所有患者抑郁症状评分均显著改善。
药物化学丨抗精神失常药
药物化学丨抗精神失常药抗精神失常药一、抗精神病药化学结构分类：五类（吩噻嗪、噻吨、二苯并环庚烯、丁酰苯、苯酰胺）抗精神病、抗抑郁、抗狂躁症（一）吩噻嗪类基本结构噻嗪（如氯丙嗪）构效关系：①2位取代（CF3>Cl）②10位N与侧链叔胺N间3C碳原子为宜③侧链末端氮为叔胺，也可是杂环哌嗪1.盐酸氯丙嗪化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐性质：不稳定，易氧化，注射液加抗氧剂，光毒化反应，2－氯酚噻嗪特有的用途：强安定剂，精神分裂、镇吐、人工冬眠等2.奋乃静化学名：4-[3-（2-氯吩噻嗪-10-基）丙基]–1-哌嗪乙醇性质：①碱性可溶于稀盐酸②光敏感易氧化，渐变色，避光保存前药：伯醇基成酯的前药（氟奋乃静庚酸酯或癸酸酯）延长作用时间（二）其他三环类（考纲无要求）（三）其他类1.氟哌啶醇丁酰苯类化学名：1-（4- 氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羟基-1- 哌啶基]-1-丁酮光照颜色变深副作用：锥体外系反应癸酸酯前药作用时间长2.舒必利苯甲酰胺类化学名：N-[甲基-（1-乙基 2- 吡咯烷基）]-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺性质：极易溶氢氧化钠、需避光吡咯烷 2位手性碳左旋体有活性，临床用消旋用途：抗幻觉、抗抑郁、止吐二、抗抑郁按作用机制分三类：（神经递质和酶）1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂2.5－羟色胺重摄取抑制剂3.单胺氧化酶抑制剂（一）去甲肾上腺素重摄取抑制剂盐酸阿米替林三环类化学名：N,N-二甲基-3-[10，11－二氢－5H－二苯并[a,d ]环庚三烯-5- 亚基]-1- 丙胺盐酸盐代谢：首过效应，代谢物去甲替林有活性（二）5－羟色胺重摄取抑制剂1.文拉法辛（新）代谢产物有相同活性2.舍曲林（新）选择性抑制5－HT（5羟色胺）3.氟西汀化学名：（±） N-甲基- [ 3-苯基-3-（4–三氟甲基苯氧基）]丙胺盐酸盐代谢：N去甲基有活性，半衰期长4.盐酸帕罗西汀化学名：（3S）反式-3- [1,3 –苯并二噁茂-5 –基氧（基）甲基 ]-4-（4 –氟苯基）哌啶盐酸盐注意：停药易发生戒断反应，逐步减药（三）单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺（新）。
抗抑郁药的相互作用及合理应用概述.
郑州大学一附院 宋学勤 博士
必须重视抑郁症的防治
WHO统计，2002年全球抑郁症患者达3.4亿，发生率 为3.1%；其中重症抑郁症患者已达8,900万 抑郁症目前已成为世界第四大疾病，到2020年可能成 为仅次于心脏病的第二大疾病 中国的抑郁症患者估计2,600万，且95%未得到应有的、 科学合理的治疗 抑郁症终生患病率为15% 抑郁症最终10~15%死于自杀；中国每年约25万 抑郁症使国家GDP每年损失2~5%
SSRI的特点小结（优点）
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
疗效与三环类相当 起效时间1-3周或以上 除5-HT外对其他受体几乎没有影响，因此副作用少 不降低抽搐阈值，因此不会像三环类那样促发EP 对心脏没有毒性，用于心脏病人较安全 大多数的半衰期较长，每天只需要服药一次
过量服用安全性较大
SSRI的特点小结（缺点）
药代学与药效学相互作用的区别
Pharmacokinetics（PK）-研究剂量与药物浓度 的相互关系，同时研究生物过程对药物的影响 以及这些过程受药物作用的影响。 Pharmacodynamics（PD）-涉及各种药物浓度 与药理作用相互关系的原则。
药物相互作用如何影响治疗？
受变药物
进入血液
药物相互作用的结果
即使合并应用各药的剂量均为治疗量， 由于单种药物固有不良反应的累加或由 于药物相互作用的可能性相应增加，必 然会增加药物的不良反应，尤其是： 抗高血压药、强心甙类、抗心律失常 药、抗精神病药、抗凝血药……
药效学方面药物相互作用
药物效应的协同作用 药理效应相同或相似
第三代抗精神病药物(译文)
第三代抗精神病药物：部分激动还是受体功能选择性？Richard B. Mailman ；Vishakantha Murthy摘要描述药物通过单个受体引起显著不同的信号传递被称为功能选择性（例如完全激动剂作用于一条通路，而拮抗剂作用于第二条通路）。
最近已经得到普遍认识，这一现象影响到对某些药物作用机制的解释，并且与开发药物有关。
这一机制具有特别重要的临床领域之一是精神分裂症的治疗。
抗精神病药物是根据临床作用方式和作用机制进行分类的。
起初的抗精神病药物例如氯丙嗪和氟哌啶醇被称为典型或第一代抗精神病药物。
它们具有抗精神病作用和引起许多副作用（锥体外系和内分泌的），由于其对多巴胺D2的高度亲和力。
后来开发的药物例如氯氮平、奥氮平、利培酮及其它药物避免了神经学副作用，被称为非典型或第二代抗精神病药物。
这些化合物从作用机制上被分为D2与 5-HT2A高度亲和力拮抗剂；D2、5-HT2A和其他神经递质中度亲和力拮抗剂。
目前已经得到批准的第三代抗精神病药物-阿立哌唑，被认为其有选择性D2部分激动作用或D2功能选择性。
虽然部分激动作用是得到广泛接受的机制，但是现有的资料与这一机制不相一致。
相反，D2功能选择性的假说能够解释阿立哌唑所有当前的资料，而且对于发现非完全性D2拮抗作用的化合物有作用。
关键词：功能选择性，抗精神病药物，精神分裂症，受体机制，G 蛋白偶联受体，多巴胺受体，5-羟色按受体，药物作用A.第一或第二代抗精神病药物偶然观察到氯丙嗪的抗精神病作用最终导致发现这些药物的抗精神病作用是由于抗多巴胺作用。
随后，开发了许多抗精神病药物，像氯丙嗪一样，主要作用为多巴胺D2受体拮抗剂。
这一类型的药物（最初称做典型抗精神病药物，现在叫做第一代抗精神病药物）包括各种不同的化学结构。
根据每日平均剂量，可以将这些典型药物分类为高效价、中效价或低效价药物，其临床效能通常与D2受体的亲和力高度相关。
因此，对于目前得到批准的所有抗精神病药物和许多正在开发的化合物来说，作用于多巴胺系统被认为是一个重要的机制。
5-HT1A部分激动和5-HT重摄取抑制双靶标抗抑郁新药盐酸羟哌吡酮的效应和机制研究
5-HT1A部分激动和5-HT重摄取抑制双靶标抗抑郁新药盐酸羟哌吡酮的效应和机制研究李云峰【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2015(31)B11【摘要】目的盐酸羟哌吡酮（YL-0919）是我所自主研发的1.1类兼有5-HT1A受体部分激动和5-HT重摄取抑制活性的双靶标专利新药,该药具有原创化学结构且机制新颖,合成工艺简洁、质量稳定可控、代谢良好、安全窗宽,已获得CFDA批准的Ⅰ-Ⅲ期临床批件.本研究目的是系统评价YL-0919的抗抑郁、抗焦虑和促认知作用,并明确其作用特点,同时阐明其作用靶标和神经生物学机制.方法与结果（1）YL-0919作用靶标研究：采用放射配体竞争结合抑制实验、GTPγS结合实验发现,YL-0919不仅与5-HT转运蛋白（SERT）和5-HT1A有高亲和力和高选择性结合,同时抑制5-HT重摄取并部分激动5HT1A,靶标活性强于-线药物和同靶标上市药物维拉佐酮.（2）YL-0919急性给药的抗抑郁作用研究：YL-0919（1.25～5mg·kg^-1）单次灌胃给药,在行为绝望模型（小鼠悬尾、大小鼠强迫游泳）及药理学模型上（小鼠5-HTP甩头、利血平拮抗模型）具有显著的抗抑郁作用,且与脑5-HT神经功能增强有关,而与NE神经功能无明确相关性.（3）YL0919慢性和亚慢性给药的抗抑郁作用研究：YL0919（1.25～5mg·kg^-1）慢性和亚慢性灌胃给药,在小鼠新奇抑制摄食模型上,起效时间较氟西汀快速（1周vs2周）;在小鼠获得性无助模型、大鼠慢性不可预知应激模型和大鼠嗅球切除模型上具有显著的抗抑郁作用,并具有快速起效的优势.（4）YL-0919的抗焦虑作用：YL-0919（0.625～2.5mg·kg^-1）急性或慢性灌胃给药,在大鼠0-迷宫、高架十字迷宫、Vogel饮水冲突、新奇抑制摄食实验上,具有显著的抗焦虑作用.（5）YL-0919的促认知功能研究：灌胃给予YL-0919（0.625～2.5mg·kg^-1）在大小鼠新物体识别、小鼠Morris水迷宫、和跳台实验上具有显著的促认知作用,而临床-线抗抑郁药氟西汀（5、10mg·kg^-1）和度洛西汀（5、10mg·kg^-1）则无此作用.（6）YL-0919与维拉佐酮抗抑郁、抗焦虑活性比较：在小鼠新奇抑制摄食实验,小鼠悬尾实验和强迫游泳实验,YL-0919与维拉佐酮抗抑郁和抗焦虑效应相当,但YL-0919起效剂量较之维拉佐酮低2～3倍.（7）YL-0919的性功能副反应评价：YL-0919和维拉佐酮亚慢性和慢性给药在其抗抑郁有效剂量范围内对雄性大鼠性功能无影响,而氟西汀可导致大鼠性功能障碍,与其临床副作用表现-致.（8）信号转导通路研究：采用ELISA和免疫印迹技术发现,YL-0919可增强大鼠前额皮层和海马突触膜激活腺苷酸环化酶（AC）及蛋白激酶A（PKA）活性,以及海马pCREB和pERK表达,且YL-0919抗抑郁作用可被低剂量5-HT1A拮抗剂WAY100635或脑室注射PKA阻断剂H89完全阻断.（9）神经可塑性研究：采用大鼠活体LTP记录技术证实,YL-0919重复灌胃5mg·kg^-1（7d）显著增加神经可塑性,表现为PS和EPSP 显著增加,而氟西汀给药7d在其有效剂量下（10mg·kg^-1）无此作用;二者给药21d均可增加海马神经可塑性,提示YL-0919起效较氟西汀更快速,并且可增加神经可塑性.结论YL-0919是强效且选择性的5-HT1A部分激动剂和5HT重摄取抑制剂,靶标活性强.不仅具有显著的抗抑郁、抗焦虑活性,而且兼有促认知活性、无性功能障碍、起效更迅速等特点,较之临床一线抗抑郁药表现出明确的潜在优势.其机制与激动5-HT1A受体,【总页数】1页(P76-76)【关键词】5-HT1A受体;重摄取抑制剂;抗抑郁作用;部分激动剂;作用靶标;盐酸;新药;小鼠强迫游泳【作者】李云峰【作者单位】军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850【正文语种】中文【中图分类】R749.4【相关文献】1.新型5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双重活性化合物YL-0919抗抑郁作用的行为学评价 [J], 李恺;陈红霞;袁莉;张黎明;王伊文;张有志;杨日芳;李云峰2.5-HT_（1A）受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919在小鼠体内的组织分布 [J], 邓鸣;李敬来;周丽君;杜源;张振清3.5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919在小鼠体内的组织分布 [J], 邓鸣;李敬来;周丽君;杜源;张振清4.5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919抗抑郁作用的药效学评价 [J], 陈红霞;徐晓丹;薛瑞;袁莉;杨日芳;李云峰5.5-HT_（1A）受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919抗抑郁作用的药效学评价 [J], 陈红霞;徐晓丹;薛瑞;袁莉;杨日芳;李云峰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
复旦大学《药物化学》镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药和改善脑功能药物习..
1镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药和改善脑功能药物A 型选择题1．苯巴比妥的化学结构为 A. B.C. D. E.2． 抗精神病药的结构类型不包括A. 噻吨类B. 乙内酰脲类C. 吩噻嗪类D. 丁酰苯类E. 酰胺类3．奋乃静在空气中或日光下放置渐变红色，分子中不稳定的结构部分为 A. 羟基 B. 苯环C. 哌嗪环D. 吩噻嗪环E. 侧链部分4．因易吸收二氧化碳，在临用前才配制的注射剂是A. 硝西泮B. 阿普唑仑C. 苯妥英钠D. 卡马西平E. 唑吡坦5．化学结构如下的药物的主要临床用途为A. 抗抑郁症B. 抗精神病C. 抗焦虑D. 抗癫痫E. 镇静催眠6．抗癫痫药物的化学结构类型包括A. 环状酰脲类、吩噻嗪类、苯二氮卓类、二苯并氮卓类、脂肪酸类C CO NHCO NHH C NH CO NH CO C CO NH CO NH C 2H 5CCO NH CO NHC 2H 5CCO NH 2CO NH C 2H 5NHCH 3O CF 3.HClB.环状酰脲类、酰亚胺类、苯二氮卓类、二苯并氮卓类、脂肪酸类C.环状酰脲类、酰亚胺类、苯二氮卓类、氨基甲酸酯类、脂肪酸类D. 环状酰脲类、咪唑并吡啶类、苯二氮卓类、二苯并氮卓类、脂肪酸类E. 环状酰脲类、酰亚胺类、氨基甲酸酯类、二苯并氮卓类、脂肪酸类7．具有酰脲结构的药物是A.地西泮B.拉莫三嗪C.奥沙西泮D.氯丙嗪E. 苯巴比妥8．从巴比妥类药物结构可认为它们是A.弱酸性的B.中性的C.强碱性的D.两性的E. 弱碱性的9．下列属于酰胺类中枢兴奋药的是A. 茴拉西坦B. 利斯的明C. 石杉碱甲D. 氢溴酸加兰他敏 E 盐酸多奈哌齐10.为γ-氨基丁酸的环状衍生物，可以促进乙酰胆碱合成的改善脑功能药物是 A．盐酸多奈哌齐B．利斯的明C．吡拉西坦D．石杉碱甲E．氢溴酸加兰他敏11.源于地西泮活性代谢产物的药物是A.氯硝西泮B. 劳拉西泮C. 艾司唑仑D. 奥沙西泮E. 硝西泮12. 具有咪唑并吡啶结构的药物是A．舒必利B．异戊巴比妥C．唑吡坦D．氟西汀E．氯丙嗪13. 酸性药物在体液中的解离程度可用下述公式计算：已知苯巴比妥的p K a约为7.4，在生理pH为7.4的情况下，其以分子形式存在的比例是A. 30%B. 40%C. 50%D. 75%E. 90%X型选择题1．下列药物中属于吩噻嗪类抗精神失常药的是A.阿米替林B.奋乃静C.氯丙嗪D.氟哌啶醇E. 氟西汀22、下列药物属于三环类药物的是A.阿米替林B.卡马西平C.氯丙嗪D.奋乃静E. 赛庚啶3．以苯二氮卓受体为作用靶点的药物是A.奥卡西平B.劳拉西泮C.三唑仑D.氟西汀E. 氟西泮4、有关苯妥英钠的叙述哪些是正确的A.水溶液呈碱性B.适用于治疗癫痫全身性和部分性发作C.水溶液对热稳定，不易水解D.露置空气中吸收二氧化碳，出现混浊E 具有酰脲结构5．影响1,4苯并二氮卓类药物药效的主要因素是A.当7位有强的吸电子基团存在，活性增强B.4位是N氧化物时，活性增强C.当1,2位骈合三唑环，可提高与受体亲和力，生物活性明显增强D.1位引入哌嗪基时，活性大大增强E.2位被吸电子基氯、三氟甲基取代，活性增强6．以下哪几项与艾司唑仑相符合A.又名舒乐安定B.本品分子结构中有四个环C.本品的水解产物可发生重氮化偶合反应D.7位有氯取代E. 本品为抗焦虑药物7．下列特征属于舒必利的是A. 属于苯甲酰胺类B.抗焦虑药C. 抗精神病药D. 单胺氧化酶抑制剂E有旋光异构体8．通过抑制5-HT重摄取从而改善病人情绪的药物是A. 盐酸阿米替林B. 文拉法辛C. 舍曲林D. 盐酸氟西汀 E 吗氯贝胺349．下列抗抑郁药物中，代谢产物与原药保持相同药效的药物有A ．盐酸氟西汀B ．文拉法辛C ．舍曲林D ．盐酸帕罗西汀E ．盐酸阿米替林10．用硫置换巴比妥类分子中2-位上的氧，则A ．脂溶性增加B ．起效慢C ．起效快D ．作用时间长E ．作用时间短B 型选择题 [1-5]A. B. C.D.E.1.最早在临床应用的1,4-苯二氮桌类药物 D2.代谢研究中发现的苯二氮桌类药物 E3.通用名为地西泮 A4.使药物与受体亲和力增加生物活性增强的苯二氮桌类药物 C5.无镇静催眠作用的化合物 B[6-10]A.化学名为4-[3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基]-1-哌嗪乙醇B. 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H -1,4-苯并二氮杂卓-2-酮C. 5-乙基-5-苯基-2, 4, 6 (1H , 3H , 5H )- 嘧啶三酮D. 5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐E. 5H -二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺6.地西泮 B7.卡马西平 E8.苯巴比妥 C9.苯妥英钠 D 10.奋乃静 A[11-14]N N O C 6H 5CH 3Cl NHCH 3C 6H 5Cl N N C 6H 5Cl N N653N N O C 6H 5Cl HOHA. 苯巴比妥B. 苯妥英钠C. 舒必利D. 氟哌啶醇E. 艾司唑仑11.结构中含有三氮唑环 E12.结构中含有吡咯环 C13.结构中含有哌啶环 D14.结构中含有咪唑环 B[15-17]A.奋乃静B.氟哌啶醇C. 阿米替林C.帕罗西汀E. 氯硝西泮15．二苯环庚烯类抗抑郁药有 C16．吩噻嗪类抗精神失常药有 A17．丁酰苯类抗精神失常药有 B[18-19]A.茴拉西坦B.吡拉西坦C.盐酸多奈哌齐D.氢溴酸加兰他敏E.利斯的明18．2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺 B19．2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基-1H-茚酮盐酸盐 C影响肾上腺素能神经系统的药物A型选择题：1．盐酸克仑特罗用于 DA．循环功能不全时，低血压状态的急救B．支气管哮喘性心搏骤停C．抗心律不齐56D ．防治支气管哮喘和喘息型支气管炎E ．抗高血压2． 甲基多巴的结构式为 CA．B．C．D．E．3． 去甲肾上腺素的化学结构为 AA．2B．2C ．HONH 2OHD ．HONH 2OHE ．NH 2HOHO4． 盐酸异丙肾上腺素的化学名为 CA ．(-)4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐B ．(+)4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐C ．4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐D ．4-[(1-异丙氨基-2-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐E ．(-)4-[(1-异丙氨基-2-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐5． 下列描述哪个与肾上腺素不符 BA ．在体内易被MAO 和COMT 催化代谢，口服无效B ．内源性的肾上腺素的 -碳构型为S 构型，比旋度呈右旋C ．加热、放置或在酸性条件下易消旋化，使活性降低D．在空气中易氧化变色E．临床用于过敏性休克、支气管哮喘及心搏骤停的抢救6．下列描述哪个与盐酸多巴胺不符 CA．易溶于水的白色或类白色有光泽的结晶B．多巴胺受体激动剂，是内源性活性物质C．易通过血脑屏障，产生中枢作用D．露置空气中及遇光颜色渐变深E．临床用于多种类型的休克7．下列描述哪个与盐酸麻黄碱不符 DA．化学名为(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐B．遇光、空气、热不易被氧化破坏C．有两个手性碳原子，四个光学异构体D．四个光学异构体具有强度相似的拟肾上腺素作用E．临床用于支气管哮喘、过敏反应、鼻黏膜肿胀以及低血压的治疗8．下列关于儿茶酚胺类拟肾上腺素药物构效关系的说法，哪个不正确 C A．酚羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，是与受体复合时形成氢键 的有利条件B．儿茶酚羟基易被COMT代谢破坏，一般作用时间短暂，不宜口服 C．β羟基相连碳原子的立体构型与活性有关，S构型的右旋体具有较大的活性D．在一定范围内，取代基愈大，对β受体选择性也愈大，相对地对α 受体的亲和力就愈小E．侧链的α碳原子上引入甲基，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，故有时可延长作用时间9.下列哪种性质与重酒石酸去甲肾上腺素相符 AA.在空气中放置可被氧化，颜色逐渐变黄至深棕色B. 不具旋光性C.不溶于水而易溶于乙醇D.在酸性或碱性条件下均易水解E. 上述均不相符10．对盐酸可乐定阐述不正确的是 DA．α2受体激动剂78B ．抗高血压药物C ．分子结构中含2,6-二氯苯基D ．分子结构中含噻唑环E ．分子有两种互变异构体11．可能成为制备冰毒的原料的药物是 BA ．盐酸哌替啶B ．盐酸伪麻黄碱C ．沙美特罗D ．盐酸普萘洛尔E ．阿替洛尔 12．（-）去甲肾上腺素水溶液加热时效价降低是因为发生了以下哪种反应 EA ．水解反应B ．还原反应C ．氧化反应D ．开环反应E ．消旋化反应13．如何增强拟肾上腺素药物对β受体的选择性 EA ．延长苯环与氨基间的碳链B ．把酚羟基甲基化C ．去掉苯环上的酚羟基D ．在α-氮上引入甲基E ．在氨基上以较大的烷基取代14．下列药物中，哪个药物临床上以左旋体供药用 EA ．盐酸普萘洛尔B ．盐酸哌唑嗪C ．盐酸伪麻黄碱D ．盐酸异丙肾上腺素E ．肾上腺素15. 硫酸沙丁胺醇的化学名为 AA. 1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐B. 1-（3,4-二羟基甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐C. 1-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐D. 1-（4-羟甲基-3-羟基-苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐E. 1-（3-羟甲基-4-羟基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐16. 沙美特罗的化学结构是 EA．B．9C． D．E．B 型选择题：[1-5] BACDEA ．盐酸可乐定B ．肾上腺素C ．盐酸普萘洛尔D ．硫酸沙丁胺醇E ．盐酸哌唑嗪1． 内源性的交感神经递质 2． 中枢α2受体激动剂 3． β受体阻断剂 4． β2受体激动剂 5． α1受体阻断剂[6-10] EDCBAA．3B ．NH 2O H OH . HClC ．*H NOH Cl CH 3CH 3D ．ClH NCH 3OHCH3CH 3H 2NClE ．H NCH 3OHCH3CH 3HOHO6． 沙丁胺醇是 7． 克仑特罗是 8． 氯丙那林是 9． 盐酸多巴胺是 10 麻黄碱是[11-15] BACED10A ．去甲肾上腺素B ．盐酸克仑特罗C ．盐酸麻黄碱D ．盐酸普萘洛尔E ．盐酸可乐定11．具有芳伯氨基结构的是 12．具有酚羟基结构的是 13．有两个手性碳原子的是 14．具有咪唑烷母体的是15．具有芳氧丙醇胺类结构的是[16—19] DCEAA. 盐酸普萘洛尔的化学名B. 盐酸多巴酚丁胺的化学名C. 盐酸麻黄碱的化学名D. 重酒石酸去甲肾上腺素的化学名E. 盐酸异丙肾上腺素的化学名16. (R )-（ ）-4-（2-氨基-1-羟基乙基）-1,2-苯二酚（R ,R ）-二羟基丁二酸盐一水合物17. (1R ，2S)-2-甲氨基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐18. 4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)-氨基]-1，2-苯二酚盐酸盐 19. 1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐[20—24] DECABA ．N H NH OH OHCH 3CH 3OCH 3 B ．H OH N H OHOHCH 3O CH 3C ．ClH NCH 3OHCH3CH 3H 2NClD ．H OH3CH 3CH 3OO N ONCH 3CH 3C H 3CH 3E ．NHOOH O H OH20.班布特罗的结构是 21.沙美特罗的结构是22.克仑特罗的结构是23.丙卡特罗的结构是24.福莫特罗的结构是[25-27] DECA．盐酸伪麻黄碱B．盐酸多巴酚丁胺C．盐酸异丙肾上腺素D．盐酸麻黄碱E．盐酸多巴胺25．化学名为(1R,2S)-2-甲氨基苯丙烷-1-醇盐酸盐的药物是26．化学名为4-(2-氨基乙基)-1,2-苯二酚盐酸盐的药物是27．化学名为4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐的药物是X型选择题：1．下列拟肾上腺素药物，哪些不易被COMT甲基化（或：下列哪些药物不含有儿茶酚结构） ABEA．硫酸沙丁胺醇B．盐酸克仑特罗C．重酒石酸去甲肾上腺素D．盐酸异丙肾上腺素E．盐酸麻黄碱2．下列哪些药物可用于高血压的治疗 ACDEA．盐酸哌唑嗪B．盐酸克仑特罗C．盐酸可乐定D．盐酸普萘洛尔E．甲基多巴3．下列拟肾上腺素药物，哪些可用于治疗支气管哮喘 ABCDE A．硫酸沙丁胺醇B．福莫特罗C．丙卡特罗D．盐酸麻黄碱E．盐酸氯丙那林4．下列哪些药物的立体异构体作用强度不同ABCDEA．甲基多巴B．盐酸异丙肾上腺素C．盐酸普萘洛尔D．盐酸麻黄碱E．重酒石酸去甲肾上腺素5．下列哪些药物中，对 1受体具有选择性的有ABDA．阿替洛尔B．多巴酚丁胺C．异丙肾上腺素D．美托洛尔E．普萘洛尔116. 肾上腺素β受体阻断剂侧链氨基上的取代基常常为 BA.羧基B. 异丙基C. 无取代基D.芳环E. 儿茶酚胺7.去甲肾上腺素与沙丁胺醇相比，差别为ABEA. 去甲肾上腺素具儿茶酚胺结构B. 去甲肾上腺素的代谢主要由单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶所催化C. 去甲肾上腺素能选择性地抑制支气管平滑肌的 2-受体D. 去甲肾上腺素主要代谢物为4-O-葡萄糖苷酸和4-O-硫酸酯E. 去甲肾上腺素临床上主要使用它的升压作用，静滴用于治疗各种休克。
盐酸羟哌吡酮(YL-0919)的抗抑郁效应和机制研究
盐酸羟哌吡酮（YL-0919）的抗抑郁效应和机制研究抑郁症是致病率和致残率最高的精神疾病之一,因其具有高发病、高自杀、高复发、高致残率,和低识别、低就诊、低治疗率成为严重的全球性公共卫生问题和突出社会问题。
WHO预测,到2020年抑郁症将成为危害人类健康的第二大疾患。
目前临床最为广泛的一线绝大多数抗抑郁药物,包括5-HT重摄取抑制剂(SSRIs,如氟西汀)、5-HT/NE双重重摄取抑制剂(SNRIs,如度洛西汀)等均存在起效延迟、有效率不高、导致性功能障碍和自杀倾向等较严重缺陷。
近年来基于“优化的单胺策略”,5-HT1A受体部分激动和选择性的5-HT再摄取抑制双靶标抗抑郁药(serotonin partial agonist and reuptake inhibitors, SPARIs),因其具有强效、快速起效、潜在低自杀倾向等特点,以及不良反应(包括性功能障碍和体重增加等)发生率低的优势,己成为新型药物的代表方向。
盐酸羟哌吡酮(YL-0919)是军事医学科学院毒物药物研究所正在研发的兼有5-HT1A部分激动和5-HT重摄取抑制双重靶标的1.1类抗抑郁专利新药,具有较强的新药研发前景,本研究旨在系统探讨其行为活性及靶标机制。
目的：主要研究了兼有5-HT1A受体(5-HT1AR)激动和5-HT重摄取抑制双重活性抗抑郁新药YL-0919的活性特点及其靶标调节机制。
方法：采用放射性配体竞争结合实验分别研究YL-0919与大鼠突触体蛋白中5-HT转运蛋白(SERT)和5-HT1A受体的亲合性以及受体选择性,并进一步制备含有SERT的大鼠突触体蛋白以及采用稳定表达人源SERT (hSERT)的HEK-293细胞系进行YL-0919对5-HT的重摄取抑制作用研究。
分别采用小鼠悬尾和小鼠强迫游泳两个经典行为绝望模型评价新药YL-0919单次给药的抗抑郁活性,并采用相关5-HT受体阻断剂,明确YL-0919抗抑郁作用的相关受体。
阿立哌同的功能主治
阿立哌同的功能主治1. 阿立哌同的概述阿立哌同是一种药物，主要用于治疗某些精神障碍和情绪病等病症。
它属于一种抗精神病药物，其主要成分是立髓氯丁胺（olanzapine）。
阿立哌同可通过影响大脑中的多巴胺和血清素等神经递质的活动，从而调节患者的情绪和认知功能。
2. 阿立哌同的功能阿立哌同具有多种功能，主要包括以下几个方面：•抗精神病作用：阿立哌同被广泛应用于治疗多种精神疾病，包括精神分裂症、妄想症、情感性精神障碍等。
其通过调节多巴胺和血清素等神经递质的活动，缓解和控制患者的精神症状，改善患者的思维、情感和行为。
•情绪稳定作用：阿立哌同还可以用于治疗双相情感障碍，包括躁狂和抑郁发作。
它能够调节患者的情绪波动，减少躁狂发作的严重程度，并缓解抑郁症状。
•辅助治疗抑郁症：除了双相情感障碍，阿立哌同也可以作为辅助药物用于治疗抑郁症。
通过调节神经递质的活动，阿立哌同可以增强抗抑郁药物的疗效，提高患者的抗抑郁反应。
•改善睡眠质量：阿立哌同还有助于改善患者的睡眠质量，减少夜间醒来次数和睡眠中断。
这对于患有失眠的患者来说尤为重要，有助于恢复正常的睡眠模式，提高睡眠质量。
•防止情绪剧烈波动：阿立哌同还可以用于预防情绪剧烈波动的发生，特别适用于患有情绪不稳、易激惹和易怒等症状的患者。
它能够平稳患者的情绪，防止情绪剧烈波动，提高患者的情感稳定性。
3. 阿立哌同主治的病症阿立哌同在临床上主要用于治疗以下几类疾病和病症：1.精神分裂症：阿立哌同可用于缓解精神分裂症患者的阳性症状（如幻听、妄想等）和阴性症状（如情感淡漠、社交退缩等），帮助患者恢复到相对正常的状态。
2.情感性精神障碍：阿立哌同是治疗情感性精神障碍的重要药物之一，可以用于调节情感波动，减轻患者的情绪升高或抑郁。
3.双相情感障碍：作为一种情绪稳定剂，阿立哌同可用于治疗躁狂发作和预防躁狂复发，同时对双相情感障碍患者的抑郁症状也有一定的缓解作用。
4.抑郁症：阿立哌同可以作为辅助药物用于治疗抑郁症，并提高患者对抗抑郁药物的反应。
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ｗｅｒｅ
ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ
ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ
ｏｆ
ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｉｎｄｉｃｔｏｒｓ，ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｏｆ ＹＬ一０９ １９． Ｆｏｒ
Ｇｏｌｇｉ—ＣＯＸ—ｓｔａｉｎｉｎｇ，ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ｏｆ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｗｅｒｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒ Ｌｉ Ｙｕｎｆｅｎｇ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：
Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｉｔｓ ０９１９．
ｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ
ｏｆ纥一
Ｍｅｔｈｏｄｓ：
Ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ＳＩ／ｅＳＳ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｒａｔｓ ｗａｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｎｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ ｓｔｒｅｓｓ．Ａｌｌ ｔｈｅ ｒａｔｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｔｒｅｓｓ
ａｎｈｅｄｏｎｉａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｎｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ ｓｔｒｅｓｓ，ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ
ｒａｔｓ ｔｈａｔ ｉｓ
ｓｕｆｆｅｒｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ ｔｅｓｔ（尸＜０．０５），ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｓｈｏｒｔｅｎ ｔｈｅ
ｅｖａｌｕａｔｅ
ｔｈｅ
ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＹＬ一０９ｔ９ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｏｆｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ．
Ｒｅｓｕｌｔｓ： ＹＬ一０９ １ ９（１．２５—２．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｇ，４ｗ）ｉｎｔｒａｇｅｎｉｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｒａｔｓ ｗｈｉｃｈ ｓｕｆｆｅｒｅｄ
２
万方数据
泰山医学院硕士学位论文 ＡＮＴＩＤＥＰＲＥＳＳＡＮＴ ＥＦＦＥＣＴ ｏＦ
ＨＹＰＩＤＯＮＥ（ＹＬ－０９１９）ＡＮＤ
ＩＴＳ凇ＣＨ坞。ＮＩＳＭＳ ｏＦ ＮＥＵＲｏＰＬＡＳＴＩＣＩＴＹ
Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ：Ｈｕ ＸｉａｏＸｕ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ：Ｎｕｒｓｉｎｇ
Ｔｈｔｏｒ：Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｌｉｕ Ｈｕａｘｉａ
研究生：胡晓旭 专业：护理学 导师：刘化侠教授 李云峰研究员
中文摘要
目的：
Hale Waihona Puke 探讨ＹＬ－０９１９的抗抑郁作用及其神经可塑性的调节机制。 方法： 采用慢性不可预知应激建立应激模型及多种行为学指标对ＹＬ．０９１９抗抑郁作用 进行评价，同时以高尔基染色对应激大鼠的神经锥体细胞进行检测分析，评价 ＹＬ一０９１９对海马神经细胞的树突复杂性的调节：以正常大鼠为研究对象，进行为期７ 天和２ｌ天的亚慢性、慢性给药，采用电生理方法对活体大鼠海马ＬＴＰ进行检测，进 而研究ＹＬ一０９１９对海马神经的可塑性调节。
万方数据
查坐堕堂堕里主兰堡垒奎
起效更为迅速。 结论： 在大鼠慢性不可预知性应激模型上，慢性灌胃给予ＹＬ一０９１９具有显著的抗抑郁 作用，增强海马神经元树突形态和功能可塑性是其行为效应的重要机制：ＹＬ．０９１９可 更短时间内（７ｄ）增强神经可塑性，提示它的抗抑郁作用较之一线药物氟西汀起效更 为迅速。 关键词：ＹＬ一０９１９；抑郁症；抗抑郁药；促认知： 氟西汀：ＬＴＰ：神经可塑性 ５一ＨＴｌＡ受体：５－ＨＴ重摄取抑剂：
结果：
慢性灌胃给予ＹＬ一０９１９（１．２５—２．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｇ，５ｗ）能明显逆转慢性不可预知性应激 模型大鼠的抑郁样行为表现：应激大鼠糖水偏嗜度明显提高（尸≮Ｏ．０５），有效改善了 因慢性应激造成的“快感缺失”状态，显著增加应激大鼠的开场试验模型中的活动性 （Ｐ＜０．０５），显著缩短了应激大鼠的在新奇抑制摄食实验中摄食潜伏期（尸＜Ｏ．０５）， 在不影响入臂总时间和总次数的情况下ＹＬ一０９１９可增加应激大鼠在高架十字迷宫模 型进入开臂次数百分比和开臂停留时间百分比（尸＜０．０５），这些结果提示在该模型
ｎｏｄｅｓ ａｐｐｒａｉｓｅ ｔｈｅ
ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｔｈｅ ｓｐｉｎｅ ｌｅｎｇｔｈｓ
ｔｏ
ａｎｄ ｂｒａｎｃｈ
ｐｙｒａｍｉｄａｌ
ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＹＬ一０９ １ ９ ｍｔｓ
ｗｅｒｅ ｄｉｓｐｏｓｅｄ ｂｙ
ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ
ｏｆ
ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｔｈｅ
ｎｏｒｍａｌ
ｏｒ
上ＹＬ．０９１９具有显著的抗抑郁、抗焦虑作用；Ｇｏｌｇｉ染色表明Ⅵ．．０９１９和阳性药氟西
汀一样，均能增加应激大鼠海马齿状回神经锥体细胞总长度和分支节点数，提示两者 都具有增加神经细胞树突复杂性、具有神经保护作用，均可改善应激大鼠的神经可塑 性：在活体大鼠海马ＬＴＰ实验中给予（１．２５—５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｇ，７ｄ或２１ｄ）或阳性药氟西汀 （１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｇ，２１ｄ），经高频刺激诱发后可使ＰＳ幅值和ＥＰＳＰ斜率均明显增强（Ｐ＜ ０．０５～Ｏ．００１），表明两者均能显著增加海马神经功能可塑性，且ＹＬ．０９１９较氟西汀
ｓｕｂ—ｃｈｒｏｎｉｃ
ｉｎｔｒａｇｅｎｉｅ
ＬＴＰ ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ
ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ７ ｄａｙｓ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ｏｆ
ｒａｔｓ
ｃｈｒｏｎｉｃ
ｆｏｒ ２１ｄａｙｓ ｏｆ
ＹＬ一０９１９．Ｗｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ
ｔｏ
ｂｙ
ｔｈｅ
ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ
ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｎｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ ｓｔｒｅｓｓ，ｉｔ ｃｏｕｌｄ
ＹＬ一０９１９ ｃｏｕｌｄ ｈｅｌｐ
ｒｅｖｅｒｓｅ
ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ
ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ
ａｎｄ
ａｎｘｉｅｔｙ．
ｔｈｅ
ｒａｔｓ
ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ
ｓｕｃｒｏｓｅ
ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＜０．０５），ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｈｅ
致谢………………………………………………………………………………………………．．５６
攻读学位期间发表的学术论文……………………………………………。５７ 原创性声明…………………………………………………………………一５８
甥翱
万方数据
泰山医学院硕士学位论文
盐酸羟哌吡酮（ＹＬ一０９１９）抗抑郁作用及
其神经可塑性机制研究