肺动脉高压的靶向治疗进展
波生坦联合西地那非治疗肺动脉高压的研究进展
用西地那非序贯 治 疗, 均 没 有 发 现 重 大 不 良 反 应, 特 别 是
毒性。
肝功能和血压 均 保 持 在 正 常 范 围 内。 同 时 该 研 究 报 道 了 1
2 波生坦/西地那非联合使用的临床疗效
EARLY 试验 为 一 项 双 盲、 随 机 对 照 试 验, 主 要 观 察
波生坦联合西地那非治 疗 轻 度 PAH (WHO 功 能 分 级 为 Ⅱ
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e等 12 研究表明,无 论 是 最 初 即 开 始 使 用 波 生 坦
波生坦与西地那非 具 有 共 同 的 药 代 动 力 学 通 路, 两 药 联 用
和西地那非联合治 疗, 还 是 在 波 生 坦 长 期 治 疗 的 基 础 上 加
或许能充分 发 挥 其 协 同 效 应, 减 少 单 药 剂 量, 降 低 药 物
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DOI10 3760 cmaji
肺动脉高压的靶向药物治疗及药学监护
摘要：肺动脉高压(PAH)以肺小动脉增殖和重塑为特征,患者肺血管阻力进行性增加,右心室后负荷增加,最终导致右心衰竭。
大部分PAH患者疾病进展快,长期预后差。
本文综述钙离子通道阻滞剂、前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂等几类靶向治疗药物潜力品种的最新临床评价研究及临床使用期间临床药师对其进行相应的药学监护。
关键词：钙离子通道阻滞剂；前列环素类似物；内皮素受体拮抗剂；磷酸二酯酶-5抑制剂；联合治疗；药学监护肺动脉高压（PAH）是由肺动脉渐进性闭塞导致肺血管阻力（PVR）逐渐升高进而发生右心室衰竭的一种耗竭性疾病。
PAH的病理生理学特征为由血管重构、血管收缩和细胞增生所致的进行性PVR升高。
随着对PAH病理生理学认识的逐渐深入，现已明确有3个主要途径即前列环素、一氧化氮（NO）和内皮素在PAH发生和发展中起着十分重要的作用, 而每一个途径均已成为PAH的治疗靶目标。
1钙离子通道阻滞剂（CCB）钙离子拮抗剂仅对急性血管扩张试验阳性的大约20%的特发性肺动脉高压（IPAH）病人有效,可使肺动脉压持续下降,心输出量增加,肺血管阻力减少,而对于急性血管扩张试验阴性的IPAH患者钙离子拮抗剂是有害的。
用血管舒张剂后,心输出量无改变情况下,平均肺动脉压绝对值（MPAP）下降≥10 mmHg或MPAP <40 mmHg时为急性血管扩张试验阳性[1],阳性的部分IPAH患者（大约10%）对CCB治疗反应良好,长期应用大剂量CCB可以延长此类患者的生存期[2]。
药学监护：CCB治疗动脉型PH常选用硝苯地平、氨氯地平和地尔硫卓,心率相对较慢（<100次/min）的患者选用硝苯地平和氨氯地平,较快者（>100次/min）选用地尔硫卓。
CCB治疗其他类型PH（左心疾病相关PH、呼吸系统疾病相关PH、低氧相关性PH、栓塞性PH等）无确切疗效。
部分患者长期服用CCB就会对CCB治疗不敏感。
2前列环素类似物前列环素及其类似物的主要靶目标是前列腺素I受体,前列腺素I受体激活后与调节蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶,进而使靶细胞环磷酸腺苷含量升高。
伊洛前列素药理机制及在肺动脉高压治疗中的进展
血 管阻 力 升 高 为 主 要 特 征 ， 病 机 制 包 括 血 管 收 发
缩、 血管 重构 和 血 栓 形 成 … 。伊 洛 前 列 素 能 刺 激 腺 １ ］
前列 环 素类 似物 伊洛 前列 素 （ｏ ｒｓ） ｉ ｐｏｔ上市 ， ｌ 克服 了 依前 列醇 只 能 静 脉 应 用 、 衰 期 短 的 弱 点 ， 半 已成 为
究结果 ， 人选 ６ Ｎ ＨＡ Ⅲ级或 Ⅳ级肺动脉高压 例 Ｙ 患者 （ 原 发性 肺 动 脉 高 压 ， ４例 ２例 Ｃ Ｅ Ｔ 综 合 征 Ｒ Ｓ 合 并 肺 动 脉 高 压 ） 吸 人 伊 洛 前 列 素 治 疗 ４周 后 ， ，
肺 动 脉 平 均 压 从 （ ２± ４ ６ ）ｍｍＨｇ（ １ ｍｍＨｇ一
脉还是 吸入治疗 肺 动 脉 高 压 ， 应 避 免 药 物 分 布不 均 均匀 导致 通气 血 流 比值 失调 ， 重 低 氧动 脉 高 压 危 象 的 预 防 及 周 围 血 管 疾 病 的
治 疗 。本 文就 伊 洛 前 列 素 的 药 理 机 制 及 临 床 应 用
肺 动 脉 高 压 是 以肺 血 管 阻 力 进 行 性 升 高 为 特
征 的恶 性 心 血 管 疾 病 ， 果 未 经 正 规 治 疗 ， 者 往 如 患 往发生右 心功 能衰竭甚 至死亡Ｌ 。２ ０世 纪 ９ ０年 代 ， 一个前 列 环素 类 似 物 依 前 列 醇 的 上 市 极 大地 第 改善 了肺 动 脉高 压 患 者 的生 活质 量 和 预 后 ， 开启 也 了肺 动 脉 高压 靶 向 治 疗 的 新 时 代 。２ ０ ０ ３年 第 二 个
伊 洛 前 列 素 药 理 机 制 及 在 肺 动 脉 高 压 治 疗 中 的 进 展
代 立 志 ， 文 汇 ， 志成 吴 荆
肺动脉高压的治疗新进展
１ ６例患有特发性 和继发性肺 动脉高压 的患者进 行治疗 ， 开始剂
量 为辛 伐 他 汀 ２ ｄ 随后 增 加 到 ４ ｇ ａ 记 录 每 一 个 患 者 ０ｍ ， ０ｍ ／ ，
张素转化 酶抑 制剂 、 内皮素转化酶抑制剂 、 内皮素受体 拮抗剂 、 磷酸二酯酶 ５抑制剂 、 前列腺 素等。但 是这些药 物的治疗都存 在着 不同的限制 因素 ， 如疗效 不理想 、 型不合 适 、 剂 价位偏 高 、 长期使用不 良反应大等 ， 并非在 临床治疗 中得 到广泛应用 。近 期 汀类药物 因其具有抗增殖 、 诱导凋亡 、 善内皮功能 、 改 抗炎和 抗凝 等作用在肺动脉高压 的治疗 中 日益受到重视
不 良反 应 等 因素 并 非在 ｔ 治 疗 中广 泛应 用 。近 期 他 汀类 药 物 由 于 其 抗 增 殖 、 导 凋 亡 、 临床 诱 改善 内皮 功 能 、 炎 、 抗 抗
凝等作用在肺动脉高压的治疗 中受到重视给 其治疗带来新 的希 望。
【 关键词 】 肺动脉 高压 ； 汀类药物 他
， 给肺动
１ 他 汀类药物治疗肺动脉高压的 实验研究 １１ 他汀类药物治疗肺 动脉高压 的动物研 究 ： ｉ ｉｕａ ． Ｎｓ ｍ ｒ 等 ｈ 对大 鼠进行左肺切除 ， 并于第 ７天皮下 注射 野百合碱制备 成严 重肺动脉高压模型 ， 后于第 ５天 开始予 以辛伐 他 汀治疗 ， 然 剂
能 损 害 、 肉 坏死 等 不 良反 应 。 肌 ２ 他 汀 类药 物治 疗肺 动脉 高压 的 机 制 肺 动 脉 平 均 压 ： 毛 细 血 管 嵌 压 ＋肺 血 管 阻 力 ×血 流 量 ， 肺 可 用 以下 公 式 表 示 ：Ａ Ｐ Ｐ：［ Ｖ ×Ｃ ＰＲ Ｏ］＋Ｐ ＷＰ 式 中 三 个 因 Ａ 。
肺动脉高压诊治进展：从指南到实践(2020完整版)
肺动脉高压诊治进展：从指南到实践（2020完整版）1995年治疗肺动脉高压第一个靶向药物上市以来，三大途径实际种药物陆续批准应用，肺动脉高压治疗从传统治疗时代进入了靶向药物的治疗时代。
PAH患者的生存率明显提高，患者的生活质量的到大大改善。
但总体预后依然需要进一步提高和改善。
下面我们一起从肺动脉高压定义、诊断、风险评估以及治疗几个方面，从指南到实践，回顾肺动脉高压诊治进展。
1.肺动脉高压定义的更新：肺动脉高压是一种以肺动脉压力升高为表现形式的血流动力学状态。
自1973年召开的第一届世界肺动脉高压大会以来，肺动脉高压血流动力学标准一直被定义为：在海平面，平卧静息状态下，经右心导管测量肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25mmHg。
然而，在正常成人静息状态下，mPAP正常值为14±3.3mmHg，即使考虑年龄、性别、种族等因素，mPAP正常也不超过20mmHg。
可见，在肺动脉高压定义诊断的标准和正常肺动脉压力中间有个一空间值GAP，相当于存在一个灰色地带。
近年来随着国内外专家对肺动脉高压的认识，这个GAP也得到了重视和研究，发现mPAP超过20mmHg即使不足25mmHg者同样是一种肺动脉压力增高的异常状态，当肺动脉20mmHg ≤mPAP≤25mmHg者与肺动脉压力正常者比较，疾病进展及死亡的风险显著增加。
因此认为，20mmHg≤mPAP≤25mmHg提示是肺血管病变的早期阶段，从而在2018年第六届肺动脉高压大会上，专家们提出是否需要将肺动脉高压血流动力学定义修订为mPAP > 20mmHg。
尽管如上所述，在不同的情况下，mPAP>20mmHg与增加死亡风险相关，但是mPAP从25mmHg降低至20mmHg是否就能改善生存率是尚未被证实。
何况肺动脉高压只是一种血流动力学状态，单纯以压力定义肺动脉高压不能反映疾病的本质。
此外，从血流动力学上，肺动脉高压可分为毛细血管前肺动脉高压与毛细血管后肺动脉高压，前者是指存在毛细血管前的肺动脉病变，并由此产生肺动脉高压，后者则主要是指左心疾病患者肺静脉压力增高引起肺动脉压力被动性地增高，这部分患者早期并不存在毛细血管前的肺动脉病变。
肺动脉高压治疗药物新靶点的研究进展
肺动脉高压治疗药物新靶点的研究进展
李昱辰;李欣玫;吴凡;李特
【期刊名称】《中南药学》
【年(卷),期】2024(22)1
【摘要】肺动脉高压是一种复杂的心肺血管疾病,由于极高的致死率、致残率,一度被称为心血管领域的“恶性肿瘤”。
目前,已上市肺动脉高压靶向药物在我国的广泛应用极大地提高了患者的生存率,然而,现有药物仍存一定的局限性,如疗效欠佳、不良反应严重等。
近年来,随着对肺动脉高压发病机制研究的不断深入,越来越多的新靶点和新通路的发现为治疗肺动脉高压提供了更多的可能。
TLR3激动剂
Poly(I∶C)、STAT3信号通路的Corosolic acid等都已经进入临床试验阶段,有望填补现有靶向药物治疗的不足。
与此同时,许多药物(如布洛芬、左西孟旦等)也有望成为肺动脉高压的靶点药物。
本文主要总结了肺动脉高压新靶点治疗药物的研究现况,以期为今后肺动脉高压的研究和靶向治疗提供理论依据。
【总页数】6页(P154-159)
【作者】李昱辰;李欣玫;吴凡;李特
【作者单位】大理大学药学院;云南省阜外心血管病医院药剂科
【正文语种】中文
【中图分类】R96
【相关文献】
1.神经病理性疼痛药物治疗新靶点研究进展
2.骨质疏松治疗药物研究进展--新靶点，新药物
3.卵巢癌靶向治疗的潜在新靶点药物研究进展
4.肺动脉高压药物治疗新靶
点及免疫调节治疗策略5.动脉粥样硬化及其相关心血管疾病药物治疗新靶点的研
究进展
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肺动脉高压药物联合治疗的进展
、
肺动脉高压治疗现状
随着对 Ｐ Ｈ发病 机制认识 的不 断深 入 ， Ａ 目前针 对 Ｐ Ｈ Ａ
已突破传统 的吸 氧 、 强心 、 尿 、 利 钙离 子拮 抗剂 和 抗凝 等 治 疗， 与美 国国立卫生研究院 （ Ｉ ８ Ｎ Ｈ）０年代 的注 册登记研究 相 比，Ａ Ｐ Ｈ患者的预后已明显 改善 ， 主要归功于 １ ０余年来 靶向
２ 内皮素受 体拮抗 剂 （ Ｔ 联合磷 酸二酯 酶． 制剂 ． Ｅ Ｒ） ５抑
（ Ｄ Ｉ） 波生坦和 Ｐ Ｅ ５抑制 剂都是 口服药 ， 用简单 Ｐ Ｅ一 Ｄ－ 应 而方便 。Ｅ Ｒ Ｙ试 验” Ａ Ｌ 观察波生坦 联合西地那非治疗轻度
症 状 性 Ｐ Ｈ（ Ｏ功 能 Ⅱ级 ） 者 ， 西 地 那 非 治 疗 的 基 础 Ａ ＷＨ 患 在
管 重塑作 用 ］ ａ ａａ等 “ 道 了 贝前 列环 素 联合 法 舒 ｌ 。Ｔ ｗ ｒ ｏ 报
地尔 干预野百合碱诱导 的肺动脉 高压大 鼠的疗效 ， 研究 同样 分 为 ５组 ， 果显示 ： 结 联合治疗组 的体循环压低 于对照组 ； 各 组 之间心率差 异无 统计 学意 义 ； Ａ Ｐ Ｈ模 型 组 右心 室 收缩 压 （ Ｖ Ｐ 明显 高于对 照组 ， ＲＳ） 法舒 地 尔 组 和 贝前 列 素组 Ｒ Ｓ ＶＰ
肺血管疾病研究所 呼吸科 通 信作 者： 刘双 ， — ｉ ｌ ｓｕｎ８２ ０ ＠ｙｈｏ ｃｍ Ｅｍａ ：ｕｈａ ｇ６０ ２ ａｏ．ｏ ｌｉ
大 。因此联合治疗优于单药 治疗 。 ２ 前列 环素 （ Ｇ： 类 似 物 联合 磷 酸 二 酯酶 － 制剂 ． Ｐ Ｉ） ５抑
肺动脉高压的靶向药物治疗进展
第一作者： 王 蕾（ 1972-） ，女，副主任医师，硕士，主要从事老年内科疾 病研究。
法。目前临床应用的前列环素制剂有： 静脉应用的依前列醇 （ epoprostenol） 、皮下注射制剂曲前列环素（ treprostinil） 、吸入制 剂伊洛 前 列 环 素 （ 有 效 成 分 为 iloprost） 、口 服 制 剂 贝 前 列 素 （ beraprost） 等。
肺动脉高压（ PAH） 是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和 重构为主要特征的一种疾病。血管收缩、血管壁重建及原位血 栓形成 3 种因素的综合作用使肺血管阻力进行性升高，最终引 起右心功能衰竭和死亡。WHO 定义 PAH 的诊断标准为： 静息 状态下肺动脉平均压大于 25 mmHg，运动状态下大于 30 mmHg。PAH 发现后平均生存期为 2. 8 年，治疗棘手，预后极差。 近年来，随着对 PAH 发病机制认识的不断深入，开发了一批针 对 PAH 不同发病机制的靶向治疗药物，使得 PAH 患者的生存 质量及寿命均明显提高。本文主要针对目前 PAH 的靶向药物 治疗进展做一阐述。在 PAH 的发生发展过程中，主要涉及三 种途径，包括前列环素途径、内皮素途径及一氧化氮（ NO） -鸟 苷酸环化酶（ sGC） -环磷酸鸟苷（ cGMP） 途径。针对这 3 种途径 所开发的药物包括前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和 磷酸二酯酶-5 抑制剂等。
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正在研究中的其它靶向治疗பைடு நூலகம்法
• 基因治疗 • 血管活性肠肽( VIP):最初是起神经递质作用的神
经肽，现在认为它是有效的体肺循环血管扩张剂。 • PDE-1c抑制剂:研究发现PDE-1c抑制剂可抑制肺
动脉血管平滑肌细胞增殖，从而为治疗肺动脉高 压提供了新的靶点 • 抗癌药物:在20-80％的肺血管疾病病人中可出现 由内皮细胞增殖构成的丛样病变，被特征化为 “微小肿瘤”，
• 近年来针对以上的肺动脉高压多种发病机 制及其不同环节已开发出或正在研制某些 针对性的靶向治疗药物，与原有的传统治 疗药物联合应用，极大丰富了肺动脉高压 药物治疗手段。其中有5种靶向治疗药物已 经得到美国食品药品监督管理局的批准， 并成功应用于肺动脉高压的治疗。
基线治疗靶点
• （1）改变生活方式:适当运动,消除紧张情 绪,提高机体免疫力,避免服用食欲抑制剂， 收缩鼻窦药
一氧化氮（NO）信号传导通路
• NO主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通 过复杂的途径，作用于血管平滑肌细胞的 cGMP使血管扩张。cGMP通过cGMP激酶 降解。 5型磷酸二酯酶抑制剂可抑制cGMP 激酶，从而增强NO扩张肺血管的作用。肺 动脉高压病人NO合成酶表达下降，促进血 管收缩和细胞增殖
靶向治疗
• 伊洛前列素每次吸入的剂量应因人而异， 每次吸入剂量至少在5-20 ug，每天吸入6次。 长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血 管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。 吸入伊洛前列素的常见不良反应有咳嗽、 头痛、充血，个别可引起发热。
（3）磷酸二酯酶抑制剂
• 西地那非（Sildenafil）是一强力、高选择 性的磷酸二酯酶-5 （Phosphodiesterase .PDE-5）抑制剂， 可改善肺动脉高压患者的运动耐量、功能 分级及血流动力学新型PDE-5抑制剂伐地那 非和他达那非临床试验中也表现出较好的 降低肺动脉压力的作用。
肺动脉高压的靶向治疗进展
肺动脉高压的发病机制
• 目前已明确三条信号传导通路参与 了肺动脉高压的发生发展过程，分别 为内皮素信号传导通路、NO信号传导 通路和前列环素信号传导通路。目前 的靶向治疗药物主要是针对这三条信 号发挥治疗作用的。
前列环素信号传导通路
• 前列环素（PGI2）是由血管内皮细胞中的 花生四烯酸在前列环素合酶的作用下合成。 前列环素通过增加细胞内CAMP含量诱导平 滑肌细胞松弛和增殖，而肺动脉高压患者 体内的前列环素合酶活性降低，前列环素 水平下降，导致血管舒张和抗增生作用相 对不足，而血管收缩物质如血栓素水平却 增加
内皮素-1（ET-1）信号传导通路
• 内皮素是一种21-氨基酸肽，由内皮细胞的内皮素 转换酶催化大内皮素而产生，具有强大的促血管 收缩和强力促有丝分裂作用。研究已经证实，肺 动脉高压患者肺组织内和血浆中内皮素水平明显 增加,肺血管清除ET-1能力下降。内皮素主要通过 血管平滑肌细胞的ETA受体和血管平滑肌细胞与 肺血管内皮细胞的ETB受体发挥作用。ETA和 ETB受体共同介导平滑肌细胞增生，ETA受体介 导血管收缩，ETB受体主要通过内皮素-1的清除 使血管扩张或收缩。血浆内皮素-1水平与肺动脉 高压的严重程度和预后相关
• 需要强调的是，急性肺血管扩张试验阴性 患者应用钙通道拮抗剂基本没有益处，还 有可能导致病情恶化。
靶向药物治疗
• （1）内皮素受体拮抗剂: 波生坦（Bosentan）是一种非选择性的内 皮素受体拮抗剂，可竞争性地抑制ET-1与 ET-A受体和ET-B受体的结合，从而阻断 ET-1的作用。适用于WHO功能分级Ⅱ-Ⅳ级 特发性肺动脉高压、先天性心脏病相关性 肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高 压患者的治疗。
• （2）传统治疗：利尿剂，吸氧，地高辛
• 钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂
• 急性肺血管扩张试验为阳性的患者可服用 钙通道阻滞剂。用药过程中须密切观察钙 通道阻滞剂的安全性和有效性，根据病情 调整剂量。用药原则为基础心率快的患者 考虑地尔硫卓类药物，基础心率慢 （<60bpm）的患者考虑二氢吡啶类药物。
应用钙通道阻滞剂的不良反应
• （1）通气/灌注失调加重，增加肺内分流， 动脉血氧分压下降；（2）矛盾性肺动脉压 升高；（3）诱发心力衰竭或肺水肿；（4） 猝死。因此，重症肺动脉高压患者使用钙 通道阻滞剂时应住院观察，通常从小剂量 开始，并需密切观察用药反应，特别是用 药早期和增加剂量时。如患者服用钙通道 阻滞剂后WHO功能分级不能改善，则不宜 长期应用，需调整使用其他新型血管扩张 药物。
• 各种PDE-5抑制剂治疗肺动脉高压的机制相 似，主要通过抑制cGMP激酶而抑制CGMP 的降解，从而发挥CGMP挥cGMP扩张血管、 拮抗血小板聚集、抑制血管平滑肌细胞增 殖、抑制白细胞黏附，抗炎等作用。成人 剂量一般为20或25mgtid，口服给药，儿童 患者根据病情可减量应用。西地那非的不 良反应有头痛、脸红、消化不良及鼻出血。
（2）前列环素及结构类似物
• 吸入伊洛前列素(商品名为“万他维” )（lloprost) 与内源性前列环素结构类似，化学性质稳定，半 衰期较短。多项临床试验包括著名的AIR研究证 实，伊洛前列素可以安全有效的治疗中重度肺动 脉高压。2004年被美国FDA批准用于治疗WHO 功能分级III-IV级的肺动脉高压患者。由于肺泡内 小动脉与终末细支气管和肺泡解剖关系毗邻，伊 洛前列素吸入后首先沉积在肺泡表面，使紧邻肺 泡的小肺动脉、微动脉平滑肌和毛细血管前括约 肌优先扩张，避免首过效应的影响而最大程度发 挥药物的治疗作用。